Variabilidad Genetica Mutaciones

Presentación del tema: "Variabilidad Genetica Mutaciones"— Transcripción de la presentación:

1 Variabilidad Genetica Mutaciones
Dra. Mary Dominguez

2 Mutaciones Cambio en la secuencia de DNA
Originan variabilidad genética Afecta: Células somáticas Células Germinales

3 Mutaciones cromosómicas
Número y estructura Detección microscópica Mutaciones génicas Exclusiva de un gen No detección microscópica

4 Mutaciones Genicas Sustituciones Deleciones e Inserciones
Duplicaciones Mutaciones en el sitio de ensamblaje Inserción de transposones Repeticiones expandidas

5 Sustituciones silenciosas Sentido erroneo Sin sentido

6

7 Deleciones e inserciones
Ganancia o perdida de uno a mas pares de bases Ganancia o perdida de un AA en una proteína Nocivas Mutación de cambio del marco de lectura Deleciones o inserciones no múltiplo de 3 Modificación de codones sucesivos

8 Duplicaciones Sensibilidad de Dosis Enfermadad de Charcot-Marie-Tooth
Enf. SNP  atrofia progresiva distal extremidades Duplicación 1.5 millones bases Cromosoma 17 Gen PMP-22 Desmielinización PMP-22 Deleción Parálisis por presión hereditaria Mutación puntual Sx. Dejerine-Sottas Sensibilidad de Dosis

9 Mutacion en el Promotor
Afinidad de ARN polimerasa Produccion de ARN Menor produccion de la proteina Codon determinacion Promotor UTR UTR Codon de iniciacion Region Codificadora

10 Mutaciones del Sitio de Ensamblaje
En uniones intron-exon Altera las senales de ensamblaje para la excision del intron En: GT del sitio dominante 5’ AG del sitio receptor 3’ “Sitios de ensamblaje ocultos” Codon de Terminacion Promotor exon UTR UTR exon Codon de iniciacion Region Codificadora

11 Inserción de transposones
Secuencia DNA pueden producir copias de si mismas Inserción de copias en otras localizaciones cromosómicas Elementos móviles Produce cambio del marco de lectura

12 Repeticiones expandidas
Repeticiones de codones consecutivas Incremento de repeticiones  enfermedades genéticas GCAGCAGCA… (normal 20-30) Enfermedad Secuencia repetida Localizacion de expansion Huntington CAG Exon Distrofia Miotonica CTG UTR 3’ Ataxia de Fridreich GAA Intron Sindrome del Cromosoma X fragil CGG UTR 5’

13 Mutación: Consecuencias moleculares
Ganancia de función de un producto proteico Proteína nueva Sobre expresión Expresión inadecuada Trastornos dominante Perdida de función de un producto proteico Trastornos recesivos Haplonsuficiencia Mutación perdida 50% de función 50% restante insuficiente para función normal Trastorno dominante Dominancia negativa Producto proteico funcional que inhibe proteína normal

14 Causas de mutación Mutaciones Espontaneas Durante replicación DNA
Inducidas Múgatenos Radiaciones ionizantes Radiaciones no ionizantes Bases analogas Sustancias quimicas

15 Enfermedad de Huntington (HD)
Desorden de poliglutamina Expansión inestable CAG (Ac. Glutámico) Repeticiones >40 (nl 26) Gen Huntingtina A > # de repeticiones, aparición clínica mas temprana Neuropatología: Degeneración corteza cerebral

16 Enfermedad de Huntington (HD)
Herencia dominante Dominancia intermedia Edad variable de aparición Anticipación Transmisión paterna Penetrancia dependiente edad (según repeticiones) Premutaciones 29-35 CAG

17 Enfermedad de Huntington

18 Enfermedad de Huntington (HD)
Fenotipo Anormalidades motoras Corea Distonía Cambios de personalidad Perdida gradual del conocimiento Muerte

19 Distrofia Miotónica (DM)
Expansión inestable CTG (3’ UTR) Repeticiones >50 (nl 5-30) Gen DMPK Gralm. transmisión materna Penetrancia incompleta Anticipación Permutación 38-54 CTG Herencia autosómica dominante

20 Distrofia Miotónica (DM)
Fenotipo: Atrofia musc. Faciales “Cara en cuchillo” Miotonia Distrofia muscular Hipogonadismo Diabetes Cataratas Cambios EEG

21 Ataxia de Friedreich Expansión inestable Herencia autosómica recesiva
AAG (intrón) Repeticiones >100 (nl 7-34) Gen FRDA Frataxina Proteína mitocondrial Metabolismo del hierro Herencia autosómica recesiva Gralm. transmisión materna

22 Ataxia de Friedreich Fenotipo Inicio infancia
Incoordinación mov. extremidades Dificultad habla Hipo o arreflexia Alteración vibración y posición Cardiomiopatía Escoliosis Deformidad pie

23 Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth
Duplicación del gen PMP22 Proteína integral de membrana Compactación de mielina? Dominancia negativa Sobreexpresión Polineuropatía periférica desmielinizante

24 Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth
Herencia autosómica dominante*** Heterogeinicidad genética Dependiente de dosis Penetrancia completa ***variable

25 Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth
Fenotipo Debilidad y atrofia distal Alteraciones sensoriales Alteración marcha Pie gota Deformidades pie Pérdida del equilibrio Hipo o arreflexia

26 Ya casi…..