Mecanismo de acción de los  lactámicos

Inhibidores de la síntesis proteica

Inhibidores de la síntesis proteica Ribosomas microbianos: 70 S Se subidividen en dos fracciones 30 S 50 S Las dos fracciones son sitios de acción de antimicrobianos que buscan alterar la síntesis proteica para función (enzimática) o reparación (estructural)

F-Met 50S A U G C G C G G A U C ARNm 30S

Síntesis de proteínas Transferencia Elongación: Reconocimiento Iniciación Elongación: Transferencia Reconocimiento Translocación Terminación

Fracción 30 S

Fracción 30 S Aminoglucósidos Tetraciclinas

Aminoglucósidos

Aminoglucósidos Actividad concentración dependiente Actividad contra Pseudomonas Algunos son útiles contra micobacterias o contra protozoarios Algunos pueden ser sinergísticos con  lactámicos (penicilinas o cefalosporinas) contra cocos aerobios positivos o bacilos positivos negativos Poca resistencia Toxicidad renal, ótica y de bloqueo neuromuscular Alergia es rara

Estructura Todos tienen un anillo aminociclitol, de 6 miembros con sustituciones amino Están unidos a azúcares que pueden o no tener amino ácidos Para todos, excepto para estreptomicina, el aminociclitol es el 2-desoxiestreptamina Para estreptomicina es desoxiestreptadina

Mecanismo de acción Se ligan con gran afinidad a una región de nucleótidos altamente conservada en la región decodificadora del ARNm de la subunidad 30S de los ribosomoas procarióticos La avidez depende del aminoglucósido Una variable es el número de grupos amino y su estado de protonización Unión reversible No es el único mecanismo para lesionar bacterias Son BACTERICIDAS

Propiedades químicas Altamente hidrosolubles Insolubles en solventes orgánicos Limitación para atravesar barreras lipídicas En pH fisiológico son altamente catiónicos, con altas cargas positivas Influye tanto en actividad como en toxicidad La actividad antimicrobiana: Aumenta en medio alcalino Se disminuye en medio ácido La coadministración conjunta con  lactámicos inactiva ambas drogas: Abre el núcleo  lactámico Acila el grupo amino del AG

Espectro Predominante contra BGN MSSA son susceptibles MRSA son resistentes Anaerobios son resistentes Pseudomonas Amikacina Micobacterias Estreptomicina Amebas Paramomicina Gonorrea Espectinomicina

Actividad antimicrobiana – Mecanismos Ligadura inicial Reversible Independiente de energía Al inicio, la ligadura es a la membrana Desplaza calcio y magnesio Hay ruptura, desordenamiento y fuga Alteración de las funciones normales de pared Captura por dos mecanismos dependientes de energía Ligadura a proteínas

Actividad antimicrobiana – Mecanismos Fases dependientes de energía I: lenta Inhibida por: Cationes divalentes Osmolalidad elevada Bajo pH Anaerobiosis II: acelerada Representa ligadura a ribosomas Acumulación intracelular: Ligadura a ribosomas Alteración en la traducción del ARNm, produciendo proteínas alteradas Disrrupción de la pared con eflujo Inhibición de la replicación de ADN

Resistencia Intrínseca Adquirida Enzimática No enzimática Metilación en el ARNm 16S No enzimática Anaerobiosis Adquirida Ingreso disminuido Eflujo Modificación enzimática Transmitidas por plásmidos o transposones

Propiedades farmacológicas Administración parenteral, i.m. o i.v. Baja ligadura a proteínas Pobre absorción oral, prácticamente nula Administración tópica Efecto post antibiótico de hasta 3 horas Otras vías: Intrapleural Intrapericárdica Intraperitoneal Intratecal Irrigación vesical Nebulización

Distribución Amplia porque hay mala ligadura a proteínas Varía con estados de edema Altas concentraciones urinarias

Metabolismo Inexistente

Excreción Renal dominante Resto por heces y saliva 99% Resto por heces y saliva Mayoría en las primeras 24 horas Evidencia de residuos hasta 20 días después de la administración

Farmacocinética FC de 3 fases: : distribución del intravascular al espacio celular : eliminación; excresión de la droga del plasma y del espacio extravascular T ½ de 1,5 a 3,5 horas : eliminación lenta de droga acumulada en riñón

Toxicidad Depende de los niveles residuales Daño en túbulos contorneados proximales Daño en cóclea Bloqueo neuromuscular Todos correlacionan con sus cargas positivas a pH fisiológico Infrecuentes: Alergia e hipersensibilidad Flebitis, dolor en sitio de inyección i.m. No hay irritación por instilación en serosas o LCR No es hepatotóxico ni mielotóxico No producen fotosensibilidad ni alteraciones en coagulación

Daño renal Depende del calcio La respiración mitocondrial se altera Las células tubulares liberan enzimas de las células en borde de cepillo al contenido tubular Fallan los transportadores de membrana Se disminuye la absorción de magnesio y calcio a partir del filtrado glomerular Se activa la apotosis Inicia como oliguria para progresar a falla renal Recupera con el paso de los días a pesar de continuar con el estímulo

Cálculo del aclaramiento de creatinina ACC = [140 – Edad (años)] X Peso (kg) Cr X 72 Mujer: ACC X 0,85

Daño ótico En ocasiones coclear y en otras vestibular Rara vez ambos Depende de exposición repetida Efecto sumativo Daño irreversible Mecanismo preciso no conocido Se propone que hay toxicidad de las células ciliadas

Bloqueo neuromuscular Raro; serio potencialmente Debilidad respiratoria Parálisis flácida Midriasis Potenciado por drogas que afectan transmisión de la placa neuromuscular Atribuible a bloqueo Inhibición de la liberación de ACh presináptica También a bloqueo de los receptores de ACh postsináptica Internalización de calcio presináptico Tratable con calcio parenteral

Regímenes de dosificación Una dosis diaria Mayor pico Mayor letalidad Menor toxicidad Varias dosis diarias Menor pico Letalidad disminuida Mayor toxicidad por niveles residuales mayores

Tetraciclinas

Tetraciclinas Antibióticos de amplio espectro Bajo costo Pocos efectos Gram positivos Gram negativos Intracelulares Clamidias Rickettsias Micoplasmas Protozoarios: amebas y plasmodios Bajo costo Pocos efectos Excepto niños y embarazadas

Clasificación Primera generación Segunda generación Corta vida media Segunda generación Vida media más larga Tercera generación (?) Glicilciclinas

Estructura Núcleo de hidronaftaceno que contiene cuatro anillos a los que se adhieren las sustituciones

Mecanismo de acción Inhiben síntesis proteica al unirse a la fracción 30S del ribosoma bacteriano, pero lo hacen en forma reversible BACTERIOSTATICO Esta unión bloquea la asociación del ARNt al sitio aceptor en el complejo ribosomal del ARNm Impide la agregación o adición de nuevos amino ácidos a la cadena peptídica en elongación Ingresan a la membrana externa de los GN por difusión pasiva a través de proinas, probablemente como moléculas cargadas positivamente asociadas con Mg Luego, en el espacio periplásmico, el complejo se disocia y las TC ingresan a la membrana interna por difusión

Espectro Muy amplio No incluyen Cocos positivos Cocos negativos N. gonorrhoeae Bacilos negativos Vibrios Bacilos positivos Espiroquetas Clamidas Micoplasmas Micobacterias Plasmodios Amebas Algunos anaerobios No incluyen Pseudomonas Proteus

Mecanismos de resistencia Genes adquiridos por elementos móviles de transferencia Dos mecanismos básicos Eflujo Proteinas de protección ribosomal (RPP) Dan cambios conformacionales que impiden la asociación de la TC sin que se altere la síntesis proteica Resistencia a I y II G En ocasiones están presentes ambos

Farmacología Absorbidos en el intestino delgado Presentaciones i.v. producen tromboflebitis Presentaciones i.m. producen intenso dolor local Las de II G tienen muy buena biodisponibilidad Las de I G se afectan en absorción al ingerirse con alimentos Reducción en la absorción con cationes (Mg, Ca, Fe) Quelación, impedimento en absorción I G no se debe dar con leche; II G en investigación Podrían clasificarse en 3 grupos con base en la duración de su T ½, poco útil en la clínica

Distribución Pequeñas cantidades en diversos líquidos Depende de la liposolubilidad Altas concentraciones en líquido sinovial y SPN Minociclina es lipofílica Eliminación de meningococo en estados de portación crónica Atraviesan placenta y leche materna Se depositan en huesos y dientes – CONTRAINDICADOS Se eliminan en leche, pero en forma de complejos inactivos

Eliminación Variable Insuficiencia renal Depende de cada droga Incluye tanto renal como biliar y fecal Insuficiencia renal No se deberían usar Excepciones: Doxiciclina y Tigeciclina

Toxicidad Hematológica – eosinofilia SNC Gastrointestinal Sobreinfección – diarrea inducida por AB Riñón – IR, nefritis intersticial (algunas) Hígado – rara Esquelético – Pigmentación de dientes Depositación en huesos de neonatos prematuros Piel - fotosensibilidad Endocrino – antianabólico Hipersensibilidad Reacción de Jerish – Herxheimer

Glicilciclinas

Glicilciclinas Tigeciclina Derivado modificado de la minociclina Administración parenteral Espectro muy amplio Activa contra Gram positivos, Gram negativos, anaerobios y atípicos, incluyendo microorganismos resistentes a múltiples antimicrobianos

Estructura

Mecanismo de acción Bacteriostático Se une a la subunidad 30S, y bloquea el ingreso del aminoacil RNAt dentro del sitio A del ribosoma, con lo cual inhibe la síntesis de proteínas bacterianas

Mecanismos de resistencia Similares a las tetraciclinas Eflujo Proteínas de protección ribosomal Modificaciones químicas (menos importante)

Farmacología Amplio volumen de distribución Bajo aclaramiento total Larga vida media Baja disponibilidad oral Ligadura a proteinas de 71 a 89% Penetra poco SNC Metabolismo es limitado Eliminación principalmente fecal, inalterada Efecto post antibiótico variable

Efectos adversos Principalmente gastrointestinales Descritos, pero menos frecuentes Cefalea Hipertensión Trombocitopenia

Fracción 50 S

Fracción 50 S Anfenicoles Macrólidos Azálidos Ketólidos Anhidrólidos Lincosaminas Oxazolidinonas Estreptograminas

Anfenicoles

Anfenicoles Cloramfenicol Tiamfenicol

Cloramfenicol Muy amplio espectro Gram positivos Gram negativos Anaerobios Espiroquetas Rickettsias Clamidias Micoplasmas En desuso por aparente toxicidad medular

Estructura Tiamfenicol: sustituye el grupo p-amino por un grupo p-metilsuflonil

Mecanismo de acción Ingresa a la célula por un mecanismo energía dependiente Inhibe reversiblemente la síntesis proteica al ligarse a la fracción 50S en un locus que previene la ligadura del ARNm en el extremo que contiene amino ácido a su región de unión Sin esta unión, la asociación del substrato de amino ácido con la peptidiltransferasa no ocurre y por tanto se previene la formación de uniones peptídicas Este bloqueo produce un efecto de tipo estático

Mecanismos de resistencia Permeabilidad reducida Mutación ribosomal Producción de cloramfenicol acil transferasa

Farmacología Muy buena absorción oral Metabolismo hepático Mejores niveles que cuando se da i.v. Metabolismo hepático Se conjuga con ácido glucurónico Hace ciclo enterohepático de forma inactiva La mayoría de la eliminación es renal

Toxicidad Hematológica: Síndrome de niño gris Neuritis óptica Anemia aplásica; resultado de la inhibición de síntesis de proteínas mitocondriales Reversible, dosis dependiente Irreversible: idiopática Síndrome de niño gris Neonatos Distensión abdominal, vómitos, flacidez, cianosis, colapso circulatorio y muerte Resultado de una habilidad disminuida para conjugar el AB en hígado y excretar la forma activa por vía renal Neuritis óptica

Macrólidos, azálidos y ketólidos

Macrólidos y azálidos Bacteriostáticos Estructuras de 14 y 16 átomos Eritromicina Claritromicina Azálidos tienen estructuras de 15 átomos Azitromicina

Estructura

Mecanismo de acción Inhiben la síntesis de proteínas ARN dependiente en el paso de elongación de la cadena Como consecuencia, el ARNt se disocia del ribosoma

Mecanismos de resistencia Impermeabilidad Eflujo Alteraciones del sitio objetivo Inactivación enzimática Fosfotransferasas

Espectro Amplio Gram positivos Gram negativos Actinomicetes Estreptococos Gram negativos No son útiles para enterobacterias Actinomicetes Micobacterias Treponemas Micoplasmas Clamidias Rickettsias Gran utilidad en IVRI

Farmacología Eritromicina Amplia distribución Pobre absorción oral Destrucción por ácidos gástricos Estolato Correlación con litiasis vesiculares Amplia distribución Concentración intracelular en macrófagos Ligadura a proteínas variable 40 a 90% Penetra LCR y atraviesa placenta Propiedades no antimicrobianos Propiedades procinéticas Propiedades antiinflamatorias

Farmacología Claritromicina y azitromicina Bien absorbidos Evitar con antiácidos con Mg o Al Metabolismo hepático Metabolito activo, sinergístico: 14-OH claritromicina Ligadura a proteínas 65 – 70% para claritromicina 7 – 50% para azitromicina T ½ Claritromicina 5 a horas Azitromicina 68 horas Ajuste de dosis en IR terminal por acúmulo de droga Amplia distribución, buena penetración a tejidos

Reacciones adversas Irritativas intestinales Alérgicas cutáneas Colestasis – rara (estolato) Trastornos del ritmo Torsades des pointes Prolongación del QT Sobreinfección Colitis pseudomembranosa

Ketólidos Semisintéticos Bacteriostáticos Mayor estabilidad frente a los ácidos No inducen resistencia de tipo MLSB Tienen grupo ceto en posición 3

Estructura

Mecanismo de acción Similar al de los macrólidos La diferencia está en la naturaleza de su interacción con el ribosoma: Mayor afinidad Mecanismos que se sobreponen a la metilación de los sitios de unión Adicionalmente, inhibe la formación de la subunidad 50S y aún más, en altas concentraciones (a diferencia de los macrólidos) puede inhibir la formación de la subunidad ribosomal 30S

Mecanismos de resistencia Raros No inducen genes que codifiquen para MLSB

Espectro Similar al de los macrólidos Muy útiles contra estreptococos resistentes Útiles contra Enterococcus faecalis pero no contra E. faecium

Farmacología Se absorben bien con o sin comidas Biodisponibilidad de aprox. 60% Buena distribución en todos los compartimentos Incluidos macrófagos Se metaboliza el 70% en hígado

Reacciones adversas Similares Hepatitis fulminante Baja frecuencia Afectación a personas con Miastenia Gravis

Lincosaminas

Lincosaminas Clindamicina Lincomicina

Estructura

Mecanismo de acción Es el mismo mecanismo que para macrólidos y cloramfenicol Hay competencia por el substrato La síntesis proteica se inhibe primariamente en la elongación temprana de la cadena por interferencia con la reacción de transpeptidación También pueden estimular la disociación del ARNt de los ribosomas

Mecanismos de resistencia Alteración en el ARNm de la subunidad 23S del ribosoma 50S (metilación de la adenina) Mutaciones en el ARNr bacteriano Alteración en las proteínas de receptor de la subunidad 50S Inactivación enzimática (rara, escasa) Impermeabilidad (enterobacterias)

Espectro Cocos positivos Anaerobios Algunos bacilos negativos anaerobios

Farmacología Absorción de 90% Retrasada pero no impedida por alimentos (clindamicina; lincosamina si es bloqueada) Administración i.m., i.v., tópico, vaginal Buena penetración, excepto SNC incluso en meningitis Metabolismo hepático T ½ 2,4 horas Sin modificación por función renal

Reacciones adversas Dermatológicas Diarrea Exantemas, eritema multiforme, anafilaxia Diarrea Colitis inducida por antibióticos Colitis pseudomembranosa Leve alteración de PFH ocasionalmente Raro: neutropenia, leucopenia, trombocitopenia

Oxazolidinonas

Oxazolidinonas Clase completamente sintética Empezó como un grupo con actividad antibiótica vegetal Sólo hay un elemento de uso clínico aprobado

Estructura

Mecanismo de acción Inhiben síntesis proteica Son bacteriostáticos Mecanismo único: inhibición de etapas tempranas de síntesis proteica, al ligarse al ribosoma 50S en su interfase con la fracción 30S, lo que previene la formación del complejo de iniciación del ribosoma bacteriano 70S La ligadura es inhibida competitivamente por cloramfenicol y lincomicina, lo que propone que el sitio se sobrepone o se comparte, aunque no hay resistencia cruzada entre estas drogas Las oxazolidinonas no inhiben la formación del iniciador del ARNt

Espectro La mayoría de los cocos positivos Incluidos sensibles y resistentes Alguna actividad contra Neisseriae Sin actividad contra Gram negativos Sin actividad contra intracelulares Actividad contra Nocardia y Mycobacteria en estudio

Espectro

Farmacología Buena absorción oral, rápida Metabolizado por oxidación Casi 100% Metabolizado por oxidación Eliminación renal del 85% 30 – 40% sin metabolizar Ligadura a proteínas 31% Distribución a líquidos adecuada, incluso SNC

Resistencia Mutación en 23S Metiltransferasa de ARNt Afecta múltiples clases

Toxicidad Digestivos Raros: Hematológicos Inhibición de la MAO Diarrea Raros: Cefalea Hipertensión Hematológicos Mielosupresión transitoria, reversible Inhibición de la MAO Síndromes serotoninérgicos en pacientes usando drogas serotoninérgicas Ocasional neurotoxicidad periférica

Estreptograminas

Estreptograminas Diferentes compuestos, que incluyen: Mikamicina Virginiamicina Pristinamicina Quinupristin – dalfopristin Cada uno posee dos anillos macrocíclicos de lactona peptólido, que son referidos como estreptogramina A (poliinsaturado) y estreptogramina B (hexadepsipéptidos cíclicos)

Mecanismo de acción Inhibe la síntesis en el ribosoma en la fracción 50S en la segunda fase, de elongación Estreptogramina A (dalfopristin) bloquea la adición de nuevos amino ácidos a la molécula en crecimiento Estreptogramina B (quinupristin), parecido a los macrólidos, actúa en una fase tardía previniendo la elongación y causando la liberación de cadenas peptídicas incompletas La unión de dalfopristin ejerce una alteración conformacional que favorece la unión de quinupristin Complejo irreversible Actividad bactericida

Espectro Contra Gram positivos Algunos Gram negativos

Mecanismos de resistencia Diferentes para cada componente 3 tipos generales de resistencia: Cambios conformacionales Inactivación enzimática Eflujo por transporte activo

Farmacología Tiene efecto post antibiótico variable, según la especie T ½ corta Administración i.v. Amplio volumen de distribución Eliminación fecal No atraviesa SNC ni placenta

Efectos adversos Flebitis Mialgias Artralgias Digestivos Cutáneos Inhibición significativa del P450 3A4

Síntesis de proteínas COMPLEJO DE INICIACIÓN: Aminoglicósidos 50S 30S F-Met ARNm A U G C G C G G A U C U A C AMINOGLICOSIDO 50S 30S

Síntesis de proteínas LECTURA ERRÓNEA: Aminoglicósidos

Síntesis de proteínas ELONGACIÓN: RECONOCIMIENTO Tetraciclinas Arg F-Met ARNm A U G C G C G G A U C U A C Tetraciclinas Arg

Cloranfenicol y Macrólidos Síntesis de proteínas ELONGACIÓN: Transferencia Cloranfenicol y Macrólidos ARNm A U G C G C G G A U C U A C G C G F-Met Arg A U G C G C G G A ANTIBIÓTICO

Síntesis de proteínas ELONGACIÓN: Macrólidos F-Met Arg F-Met Arg ARNm G C G G C G A U G C G C G G A A U G C G C G G A ARNm ARNm