Comparación de INNTR vs INNTR  ENCORE  EFV vs RPV –ECHO-THRIVE –STAR  EFV vs ETR –SENSE

Molina JM. Lancet 2011;378:238:46 ECHO  Diseño  Objetivo –Demostrar no inferioridad de RPV vs EFV a S48: % CV < 50 c/mL por intención de tratar, análisis TLOVR (margen inferior de IC95% de dos colas para la diferencia= 12%, poder= 95%) RPV 25 mg QD + TDF/FTC QD EFV placebo EFV 600 mg QD + TDF/FTC QD RPV placebo Randomización* 1 : 1 Doble ciego > 18 años Naïve de ARV CV > 5,000 c/mL Cualquier recuento de CD4 FG > 50 mL/min No Resistencia a TDF o FTC Sin mutaciones de resistencia a INNTR Infección por HIV-2 * La randomización fue estratificada por CV ( 100,000 c/mL, c/mL) al screening Estudio ECHO: RPV + TDF/FTC QD vs EFV + TDF/FTC QD N = 348 N = 346 S48S96 RPV tomado con las comidas, EFV tomado con el estómago vacío por la noche

RPV + TDF/FTC N = 346 EFV + TDF/FTC N = 344 Edad, años36 Mujeres23%20% CV (log 10 c/mL), mediana55 CV 100,000 a < 500,000 c/mL38%39% CV > 500,000 c/mL10%14% CD4 (/mm 3 ), mediana Subtipo B71% Coinfección hepatitis B / hepatitis C3% / 2%6% / 3% Discontinuación en S4850 (14.4%)56 (16.3%) Por falta de eficaciaN = 23N = 6 Por eventos adversosN = 8N = 28 Por violación de protocoloN = 11N = 14 Falta de adherenciaN = 1N = 2 Características basales y disposición de los pacientes ECHO Estudio ECHO: RPV + TDF/FTC QD vs EFV + TDF/FTC QD Molina JM. Lancet 2011;378:238:46

Media de incremento de CD4 a S48: – (RPV + TDF/FTC) vs – (EFV + TDF/FTC), p = 0.13 Respuesta al tratamiento a S48 ITT-TLOVR censados por fallo no virológico, CV < 50 c/mL : – RPV + TDF/FTC = 86% – EFV + TDF/FTC = 94% (diferencia : -7.9% [IC95%: ; -3.3]) Estudio ECHO: RPV + TDF/FTC QD vs EFV + TDF/FTC QD Molina JM. Lancet 2011;378:238:46 CV < 50 c/mL % Diferencia ajustada por regresión logística (IC95%)= - 0.4% (- 5.9 ; 5.2) Análisis primario Diferencia ajustada (IC95%)= 0.8 % (- 4.8 ; 6.5) ITT, TLOVRPer protocol, TLOVR ECHO RPV + TDF/FTC EFV + TDF/FTC 0

CV < 50 c/mL (ITT, TLOVR) de acuerdo a la CV basal Respuesta virologica al tratamiento a S48 por subgrupos CV < 50 c/mL (ITT, TLOVR) de acuerdo a la tasa de adherencia ECHO Estudio ECHO: RPV + TDF/FTC QD vs EFV + TDF/FTC QD Molina JM. Lancet 2011;378:238: % EFV + TDF/FTC % < 100,000 c/mL100, ,000 c/mL> 500,000 c/mL Adherencia > 95% Adherencia < 95% RPV + TDF/FTC

 Definición de fallo virológico –Nunca suprimido : nunca alcanzó dos CV consecutivas 0.5 log 10 c/mL sobre el nadir –Rebote : alcanzó 2 CV consecutivas 50 c/mL  Criterios para test de resistencia –Todos los fallos virológicos RPV + TDF/FTC, N = 346EFV + TDF/FTC, N = 344 Fallo virológico45 (13%)19 (6%) Datos de resistencia al momento del fallo4013 Mutaciones emergentes a NNRTI268 Mutaciones más frecuentes E138K K101E Y181C K103N Mutaciones emegentes a NRTI284 Mutaciones más frecuentes M184V/I K65R Datos de resistencia a S48 ECHO Estudio ECHO: RPV + TDF/FTC QD vs EFV + TDF/FTC QD Molina JM. Lancet 2011;378:238:46

RPV + TDF/FTCEFV + TDF/FTCp Eventos adversos relacionados al tratamiento grado > 2 55 (16%)108 (31%)< EA que llevaron a la discontinuación permanente 8 (2%)27 (8%)- EA serios23 (7%)31 (9%) EA relacionados al tratamiento grado > 2 en > 2% en cualquier grupo Mareos423- Sueños anormales o pesadillas518- Insomnio510- Nauseas38- Rash  Eventos adversos relacionados al tratamiento ECHO Molina JM. Lancet 2011;378:238:46 Estudio ECHO: RPV + TDF/FTC QD vs EFV + TDF/FTC QD

 Eventos adversos de cualquier grado RPV + TDF/FTCEFV + TDF/FTCp Eventos neurológicos55 (16%)126 (37%)< Mareos2285< Cefalea2215- Somnolencia1221- Alteraciones en la atención210- Eventos psiquiátricos50 (15%)86 (25%) Sueños anormales y pesadillas Insomnio1423 Depresión69 Ansiedad28 Trastornos del sueño211 Rash12 (4%)50 (15%)< Grado 312 Discontinuación por rash13 Cambio QTcF, ms (IC95%), mediana10.9 ( )12.0 ( ) ECHO Estudio ECHO: RPV + TDF/FTC QD vs EFV + TDF/FTC QD Molina JM. Lancet 2011;378:238:46

RPV + TDF/FTCEFV + TDF/FTCp Colesterol total (mmol/L)0.03 ( ; 0.11)0.63 (0.53 ; 0.73)< HDL colesterol (mmol/L)0.07 (0.04 ; 0.10)0.24 (0.21 ; 0.27)< Relación colesterol total/HDL colesterol (-0.33 ; 0.05) ( ; )0.25 LDL colesterol (mmol/L) ( ; 0.03)0.31 (0.23 ; 0.39)< Triglicéridos (mmol/L) ( ; )0.16 ( ; 0.38)0.01  Media (IC95%) cambio en los lípidos desde el basal a S48 RPV + TDF/FTCEFV + TDF/FTC Cualquier alteración > 2% en todos los grupos34 (10%)55 (16%) Amilasa1116 AST812 Hipofosfatemia64 ALT412 LDL colesterol38 Triglicéridos15 Colesterol total16  Alteraciones de laboratorio grado 3-4 ECHO Estudio ECHO: RPV + TDF/FTC QD vs EFV + TDF/FTC QD Molina JM. Lancet 2011;378:238:46

ECHO  Resultados a S48: resumen –RPV QD es virológicamente no inferior a EFV, cuando se indica en combinación con TDF/FTC –La tasa de respuesta fue menor en el grupo de RPV para pacientes con mayor CV basal –La discontinuación por fallo virológico fue mayor para RPV y la discontinuación por eventos adversos fue mayor para EFV –Proporción de fallo virológico > 1 de emergencia de mutaciones de resistencia para NNRTI: similar en ambos grupos La mayoría de las mutaciones frecuentes en RPV llevaron a resistencia cruzada con NNRTI Fallo con EFV, la mutación K103 N fue la mas frecuente con conservación de la sensibilidad a etravirina > 1 de emergencia de mutaciones de resistencia para NRTI: mayor en el grupo RPV –Perfil de seguridad mas favorable con RPV que con EFV, menor tasa de: EA grado 2-4 posiblemente relacionados al tratamiento rash EA neurológicos y psiquiátricos Incremento en los parámetros lipídicos proaterogénico Estudio ECHO: RPV + TDF/FTC QD vs EFV + TDF/FTC QD

Cohen CJ. Lancet 2011;378: THRIVE  Diseño  Objetivo –No inferioridad de RPV vs EFV a S48: % CV < 50 c/mL por intención de tratar, análisis TLOVR (margen inferior de IC95% de dos colas para la diferencia= 12%, poder= 95%) RPV 25 mg QD + 2 NRTI* EFV placebo EFV 600 mg QD + 2 NRTI* RPV placebo Randomización 1 : 1 Doble ciego > 18 años Naïve de ARV CV > 5,000 c/mL Cualquier recuento de CD4 Filtrado glomerular > 50 mL/min Sin resistencia previa a INTR No mutaciones de resistencia a NNRTI No infección HIV-2 La randomización fue estratificada por CV ( 100,000 c/mL, c/mL ) al screening Estudio THRIVE: RPV + 2 NRTI vs EFV + 2 NRTI N = 340 S48S96 * Combinación de NRTI seleccionado por el investigador: ZDV+3TC BID o ABC+3TC QD o TDF+FTC QD

RPV + 2 NRTI N = 340 EFV + 2 NRTI N = 338 Edad, años36 Mujeres26%28% CV (log 10 c/mL), mediana55 CV > 100,000 a < 500,000 c/mL35%40% CV > 500,000 c/mL10% Recuento CD4 (/mm 3 ), mediana263 Subtipo B70%65% Coinfección hepatitis B / hepatitis C4% / 5%4% / 6% Combinación de NRTI seleccionadaN = 23N = 6 TDF + FTC60% ZDV + 3TC30% ABC + 3TC (HLAB57*01 negativa)10% Discontinuación en S4844 (12.9%)56 (16.6%) Por falta de eficaciaN = 13N = 8 Por eventos adversosN = 158N = 25 Características basales y disposición de los pacientes THRIVE Estudio THRIVE: RPV + 2 NRTI vs EFV + 2 NRTI Cohen CJ. Lancet 2011;378:229-37

Respuesta al tratamiento a semana 48 THRIVE Estudio THRIVE: RPV + 2 NRTI vs EFV + 2 NRTI Cohen CJ. Lancet 2011;378: RPV + 2 NRTI EFV + 2 NRTI CV < 50 c/mL % Diferencia ajustada por regresión logística (IC95%)= 3.5% (- 1.7 ; 8.8) Diferencia ajustada (IC95%)= 3.7 % (- 1.9 ; 9.3) ITT, TLOVRPor protocolo, TLOVR Analisis primario ITT-TLOVR censado por fallo no virológico, % CV < 50 c/mL : – RPV + 2 NRTI = 91% – EFV + 2 NRTI = 94% (diferencia : -2.0% [IC95%: ; 2.2]) Media de incremento de CD4 a S48: – (RPV + 2 NRTI) vs – (EFV + 2 NRTI), p =

Respuesta virológica al tratamiento en semana 48 por subgrupos THRIVE Estudio THRIVE: RPV + 2 NRTI vs EFV + 2 NRTI Cohen CJ. Lancet 2011;378: % % CV < 50 c/mL (ITT, TLOVR) según CV basal RPV + 2 NRTIEFV + 2 NRTI CV < 50 c/mL (ITT, TLOVR) según la tasa de adherencia < 100,000 c/mL100, ,000 c/mL> 500,000 c/mLAdherencia > 95%Adherencia < 95% 0 0

 Definición de fallo virológico –Nunca suprimido: nunca alcanzó 2 CV consecutivas 0.5 log 10 c/mL sobre el nadir –Rebote : alcanzó 2 CV consecutivas 50 c/mL  Criterio para test de resistencia –Todos los fallos virológicos RPV + 2 NRTI, N = 340EFV + 2 NRTI, N = 338 Fallo virológico27 (8%)20 (6%) Datos de resistencia al momento del fallo2215 Emergencia de mutaciones a NNRTI137 Mutaciones más frecuentes E138K K101E K103N Emergencia de mutaciones a NRTI145 Mutaciones más frecuentes M184V/I K65R THRIVE Estudio THRIVE: RPV + 2 NRTI vs EFV + 2 NRTI Datos de resistencia a S48 Cohen CJ. Lancet 2011;378:229-37

RPV + 2 NRTIEFV + 2 NRTIp EA relacionados al tratamiento grado > 254 (16%)104 (31%)< EA que llevaron a discontinuación permanente del tratamiento 15 (4%)25 (7%)- EA serios22 (7%)24 (7%) EA relacionados al tratamiento grado > 2 en > 2% en todos los grupos Insomnio76- Cefalea59- Nauseas29- Mareos020- Rash130<  Eventos adversos relacionados al tratamiento THRIVE Estudio THRIVE: RPV + 2 NRTI vs EFV + 2 NRTI Cohen CJ. Lancet 2011;378:229-37

 Eventos adversos de cualquier grado, n (% de pacientes) Estudio THRIVE: RPV + 2 NRTI vs EFV + 2 NRTI RPV + 2 NRTIEFV + 2 NRTIp Eventos neurológicos62 (18%)132 (39%)< Mareos10%28%< Cefalea6%8%< Somnolencia4%8%- Trastornos en la atención1%2%- Eventos psiquiátricos52 (15%)69 (20%)0.09 Sueños anormales y pesadillas7%11%0.06 Insomnio6%5% Trastornos del sueño2%3% Rash9 (3%)43 (13%)< Grado 301 Discontinuación por rash05 Cambio en QTcF, ms (IC95%), mediana12 ( )14.1 ( ) THRIVE Cohen CJ. Lancet 2011;378:229-37

RPV + 2NRTIEFV + 2 NRTIp Colesterol total (mmol/L)0.08 ( ; 0.16)0.79 (0.69 ; 0.90)< HDL colesterol (mmol/L)0.11 (0.08 ; 0.13)0.27 (0.24 ; 0.30)< Relación colesterol total/HDL colesterol (-0.48 ; 0.25) ( ; )0.25 LDL colesterol (mmol/L) ( ; 0.05)0.44 (0.34 ; 0.53)< Triglicéridos (mmol/L) ( ; 0.04)0.14 (0.01 ; 0.26)<  Mediana (IC95%) de cambio en los lípidos desde el basal a S48 RPV + 2 NRTIEFV + 2 NRTI Cualquier alteración en > 2% en cualquier grupo41 (12%)63 (19%) Amilasa3% ALT2%3% AST2% LDL colesterol1%6% Triglicéridos< 1%3% Colesterol total03% THRIVE Estudio THRIVE: RPV + 2 NRTI vs EFV + 2 NRTI  Anormalidades de laboratorio grado 3-4 Cohen CJ. Lancet 2011;378:229-37

 Resumen de resultados a 48 semanas –RPV QD es virológicamente no inferior a EFV cuando se indica en combinación con 2 NRTI –Las tasas de respuesta parecen mayores en el grupo de RPV para pacientes con menor CV basal –El régimen de soporte de INTR no tuvo efecto significativo en la respuesta (limitación : no randomizado, no estratificado por NRTI) –La discontinuación por eventos adversos u otras razones fue menor para RPV –Proporción de fallo virológico con > 1 mutaciones asociadas con emergencia de resistencia: similar en ambos grupos, > 1 mutaciones asociadas con emergencia de resistencia: mayor en el grupo de RPV –Perfil de seguridad mas favorable con RPV que con EFV. Menor tasa de: EA grado 2-4 relacionados al tratamiento grade 2-4 Rash Mareos Aumento en los lípidos proaterogenicos THRIVE Estudio THRIVE: RPV + 2 NRTI vs EFV + 2 NRTI Cohen CJ. Lancet 2011;378:229-37

Respuesta al tratamiento a S96 Cohen CJ. AIDS 2013;27: ECHO-THRIVE Estudio ECHO & THRIVE: resultados a S96 * TDF/FTC = 80%, ZDV/3TC = 15%, ABC/3TC = 5% ITT-TLOVR censado para fallo no virológico, CV < 50 c/mL : – RPV + 2 NRTI = 85% – EFV + 2 NRTI = 91% (diferencia: - 6.2% [IC95% : ; - 2.5]) Discontinuación a S96 (RPV vs EFV) – Por punto final virológico : 8% vs 3% – Por eventos adversos: 4% vs 9% RPV + 2 NRTI* EFV + 2 NRTI* CV < 50 c/mL % Diferencia ajustada por regresión logística (IC95%)= - 0.4% (- 4.6 ; 3.8) Diferenia ajustada (IC95%)= 0.4 % (- 4.0 ; 4.9) ITT, TLOVRPer protocol, TLOVR Análisis primario 0

Respuesta virológica al tratamiento a semana 96 por subgrupos ECHO-THRIVE Estudio ECHO & THRIVE: resultados a S96 CV < 50 c/mL (ITT, TLOVR) de acuerdo a la CV basal CV < 50 c/mL (ITT, TLOVR) de acuerdo a la tasa de adherencia Cohen CJ. AIDS 2013;27: % % < 100,000 c/mL100, ,000 c/mL> 500,000 c/mLAdherencia > 95%Adherencia < 95% RPV + 2 NRTI EFV + 2 NRTI 0 0

RPV + 2 NRTI, N = 340EFV + 2 NRTI, N = 682 Fallo virologico96 (14%)52 (8%) Rebote5234 Nunca suprimido4418 Datos de resistencia al momento del fallo8642 Mutaciones emergentes a NNRTI46 (53%)20 (48%) Mutaciones más frecuentes E138K K103N Mutaciones emergentes a NRTI48 (56%)11 (26%) Mutaciones más frecuentes M184I M184V Datos de resistencia a S96  La mayoría de los fallos virológicos ocurrieron en las primeras 48S (76% en el grupo RPV y 69% en el grupo EFV) Cohen CJ. AIDS 2013;27: ; Rimsky L. JAIDS 2012;59:39-46 ; Rimsky L. AntivirTher 2013;18: ECHO-THRIVE Estudio ECHO & THRIVE: resultados a S96  Los fallos virológicos y la emergencia de mutaciones a RT fueron similares con CV basales bajas pero mas frecuentes con CV basales mas altas en el grupo de RPV que en el grupo de EFV

RPV + 2 NRTIEFV +p EA relacionados al tratamiento grado > 2116 (17%)226 (33%)< EA que llevaron a discontinuación permanente28 (4%)58 (9%)- EA serios65 (9%)71 (10%)- EA relacionados al tratamiento grado > 2 en > 10% en cualquier grupo Cualquier EA neurológico119 (17%)259 (38%)< Mareos55 (8%)182 (27%)< Cualquier EA psiquiátrico107 (16%)166 (24%)< Sueños anormales o pesadillas57 (8%)90 (13%)0.003 Rash29 (4%)103 (15%)< Cualquier grado de anormalidad de laboratorio317 (46%)395 (58%) LDL-colesterol7%18% Total colesterol7%22% AST / ALT6% / 6%10% / 11%  Eventos adversos relacionados al tratamiento y anormalidades de laboratorio grado 2-4 Cohen CJ. AIDS 2013;27: ECHO-THRIVE Estudio ECHO & THRIVE: resultados a S96