Complicaciones Neurológicas de la infección por HIV Hospital Carlos G. Durand Servicio de Neurología Facultad de Medicina-UBA

Organización Introducción Epidemiología Complicaciones primarias Complicaciones secundarias Con efecto de masa Sin efecto de masa Enfermedad relacionada al tratamiento. Algoritmo diagnostico

Introducción Existen 40 millones de infectados por HIV/SIDA en el mundo. La incidencia de 5 millones al año, causando mas de 3 millones de muertes anuales. Principal causa de muerte de origen infeccioso. Entre un 40 y 60% tiene complicaciones neurológicas sintomáticas (autopsias >90%). El conteo de CD4 y la carga viral es de gran importancia Los HAART no son totalmente permeables a la BHE, resultando en niveles subterapeuiticos de algunas drogas Existen 3 tipos de complicaciones: Primarias (infección per se) Secundarias (infección oportunista o tumor) Relacionado al tratamiento

Epidemiología En las fases iniciales se produce una viremia. Neuroinvasivo (ingresa), neurotropico (vive) y neurovirulento (enfermedad). El factor mas importante para el diagnostico diferencial es el conteo de CD4. CD4 >500 primoinfeccion (asintomatica o sintomatica). CD4 entre 500 y 200 desordenes cognitivos y motores (complicación Primaria) CD4 <200 infecciones oportunistas y SIDA asociado a CA (complicacion secundaria), aumenta el riesgo de las complicaciones primarias.

Primoinfección Durante esta fase el 40 al 90% se presentan como un Sme mononucleósico. Una minoría se puede presentar como meningitis aséptica, parálisis de Bell o neuropatía inflamatoria. El Sme neurológico mas frecuente es la meningitis aséptica (viral) aguda o meningoencefalítis. En esta etapa se puede detectar por Ag p24 o ELISA. En el LCR: pleocitosis linfocítica, normal o leve aumento de proteínas, glucorraquia normal. La HAART puede suprimir los síntomas

Complicaciones Primarias

Desordenes neurocognitivos asociados al HIV Es la manifestación mas frecuente del SNC. Criterios Diagnósticos de la demencia asociada al HIV Afectación de dos de las siguientes funciones cognitivas durante mas de un mes y que perjudiquen las actividades de la vida diaria Atención y concentración Procesamiento de la información Abstracción y razonamiento Capacidad visuespacial Memoria de aprendizaje Lenguaje Al menos uno de los siguientes Trastorno motor adquirido Perdida de motivación o del control emocional o cambios en la conducta social No debe haber alteraciones de la conciencia Exclusión de otras patologías

Desordenes neurocognitivos asociados al HIV Actualmente llamado HIV asociado a desordenes neurocognitivos (HAND). Se clasifica: Afección neurocognitiva asintomática: daño cognitivo subclínico Desorden neurocognitivo menor: trastorno cognitivo leve de todos los días que afecta la actividad de la vida diaria. HIV asociado a demencia: disminución significativa en la cognición seguida de un daño funcional significativo que afecta la actividad de rutina diaria.

Desordenes neurocognitivos asociados al HIV El sustrato se debe probablemente a un daño neuronal indirecto por infección de microglia y de la liberación de sustancias neurotóxicas. Se manifiesta de forma subaguda y es de predominio subcortical con la tríada clásica: deterioro de la memoria, lentitud psicomotora y síntomas depresivos. En etapas avanzadas hay signos piramidales, extrapiramidales, síntomas maniacos e incluso psicosis. El diagnostico se realiza con: HIV+ asociado a deterioro cognitivo luego de descartar IO SNC, neurolues, abuso de sustancias, delirium, desordenes toxico-metabólicos, enfermedad psiquiátrica y demencias asociada a la edad.

Desordenes neurocognitivos asociados al HIV La PL puede dar datos como B2 microglobulina en LCR > 3.8mg/dl (>E, <S). La neuroimagen es de gran valor porque descarta IO SNC y por otro lado identifica lesiones típicas (atrofia + cambios de señal periventricular). El tratamiento se basa en HAART. La combinación mas común consiste 2 agentes NRTIs + 1 NNRTI o PI que se asocia a mejoría neuropsicológica. Se pueden indicar drogas neuroprotectoras como memantine, nimodipina y selegilina aunque ningún estudio fue efectivo.

Características de las imágenes BILATERALES EN SB SIMETRICAS POCO DELIMITADAS NO EDEMA NO REALZAN ATROFIA SUBCORTICAL

Mielopatía Vacuolar Es la causa mas común de enfermedad espinal. Afección anatomopatológica en 50% de las autopsias, aunque sintomática en un 5 a 10%. Generalmente acompaña a la demencia asociada a HIV. Clínicamente: paraparesia espástica lentamente progresiva en MMII que puede comenzar asimétrica, alteración columna dorsal (vibración y posición), hiperreflexia, babinsky, vejiga neurogénica. Cuestionarse el diagnostico cuando es aguda, en MMSS, nivel sensitivo, dolor en columna. Los diagnósticos diferenciales: HTLV I o II, HSV I o II, VZV, CMV, sífilis, TBC, déficit B12 y tumores.

Mielopatía Vacuolar Pedir: laboratorio, RMN (hiperintensidad T2 en col dorsal que afecta col posterior sin realce), PL. AKM, TO, blaclofeno, tizanidina, dantroleno, toxina botulínica y anticolinérgicos para la vejiga. El tratamiento con HAART no modifica el curso de la enfermedad.

Neuropatía periférica asociada al HIV Los síndromes neuropáticos son frecuentes en el HIV. Los tres mas frecuentes son: Polineuropatía sensitiva distal simétrica. Neuropatía toxica asociada a nucleósidos. Neuropatía desmielinizante inflamatoria. Polineuropatía sensitiva distal simétrica es la complicación neurológica mas frecuente en el SIDA, con un incidencia de 19 a 66%. Los factores de riesgo son edad avanzada abuso de alcohol, HIV avanzado, HAART neurotóxicos y DBT. El síntoma principal son la parestesias, además sensación de frío-calor, quemazón, entumecimiento y paroxismos.

Neuropatía periférica asociada al HIV La mayoría no presenta debilidad motora, los ROT están disminuidos, hipopalestesia e hiperestesia distal en MMII. EMG: degeneración axonal. Tratamiento del dolor: gabapentin, lamotrigina. Neuropatía toxica asociada a nucleósidos se da principalmente con 3 NRTI didanosina (ddl), zalcitabina (ddC), stavudine (d4T). Comienza dentro de los 6 meses con un pico a los 3 meses. Similar a la PNSD. El tratamiento será interrumpir la droga; si no es posible disminuir la dosis. La mejoría comienza a las 3 sem. con un pico a las 6 sem, aunque puede extenderse hasta los 6 meses

Neuropatía periférica asociada al HIV La polineuropatia desmielinizante inflamatoria es poco frecuente y puede ser aguda o crónica. La aguda es similar al GBS y comienza en la primoinfección o en su cercanía. Debilidad ascendente, arreflexia, síntomas autonómicos (vejiga e intestino respetado), en menor medida síntomas sensitivos. PL y EMG. El tratamiento con: inmunoglobulinas, PE y la posibilidad de HAART. La crónica es similar a la CIDP y frecuentemente aparece con CD4 < 50. Progresa lentamente y tiene RE-RE. El tratamiento es igual al no HIV.

Complicaciones Secundarias

Encefalitis por Toxoplasma Representa reactivación de una primoinfección. Se puede presentar con fiebre, cefalea, alteración del status mental, ataxia, foco neurológico y convulsiones. El diagnostico se realiza con TC (< sensible) o RMN y la presencia de anticuerpos IgG o IgM en sangre. Generalmente con conteos de CD4 < 100 cel/ml, aunque se comienza a observar con < 200 cel/ml Mejora radiológica y clínica luego de 10-14 días de tratamiento con pirimetamina 200mg/día mas sulfametoxazol 4-6gr/d (4 tomas) y leucovorina 10-25 mg (reduce toxicidad por pirimetamina). Terapia aguda por 6 sem. Profilaxis secundaria: hasta resolver imágenes, síntomas, inicio de HAART con CD4 > 200 o disminución de la carga viral

Características de las imágenes MULTIPLES (70%) REALZA CON CONTRASTE EDEMA PERILESIONAL EFECTO DE MASA NO ASOC. ABSCESOS LOB. FRONTAL, PARIETAL TALAMO, GB o UNION CORTICO-MEDULARES

Linfoma primario del SNC Generalidades: Es un Linfoma No Hodgkin confinado solo al SNC. 2do mas frecuente LOE en SIDA. Asociado a EBV. Puede presentarse con letárgia, confusión , perdida de memoria, cefalea, hemiparesia, afasia y/o convulsiones. Se asocia a Síndrome de impregnación en el 80%. El diagnostico se basa en imágenes y PCR para virus de Epstien-Barr en LCR (> S y E). Generalmente con conteos de CD4 < 100 cel/ml El tratamiento se realiza con irradiación craneal 4000 a 5000 cGy mas HAART. Puede utilizarse QT (MTX).

Características de las imágenes UNICAS O MULTIPLES (1:1) EDEMA EFECTO DE MASA REALZAN CON CONTRASTE IRREGULARES O PARCHEADAS SOLITARIA > 4 CM PERIVENTRICULARES

Leucoencefalopatía multifocal progresiva Es una enfermedad desmielinizante causada por el virus JC que se adquiere en la niñez en el 90% de la población. Se presenta con déficit neurológico focal, el cual progresa rápidamente, contemplando hemiparesia, cefalea, déficit visual, afasia, ataxia y alteración cognitiva. Usualmente NO HIC. El diagnostico se realiza con imágenes y PCR para virus JC en LCR (> S y E). Se observa en pacientes con CD4 < 100 cel/ml. No existe tratamiento especifico en la actualidad.

Características de las imágenes BILATERALES ASIMETRICAS NO EDEMA NO REALZA (SRI) PERIVENTRICULARES – PARIETOOCCIPITALES EN SUSTANCIA BLANCA SUB CORTICAL TALAMO, GB (20%)

Criptococosis Afecta a un 10% de los pacientes con HIV. Infección fúngica mas frecuente. Meningitis mas frecuente en HIV. Aparece con CD4 < 100 cel/mm3. Comúnmente se presenta con malestar general, fiebre, cefalea HIC (N y V, disminución de la agudeza visual, diplopía, coma). Se pueden ver abscesos distribuidos por la corteza (criptococomas), 50 a 75 %puede aparecer hidrocefalia y y edema cerebral, aunque la las neuroimagenes pueden ser normales. RMN: dilatación espacios Virchow-Robins. El LCR : pleocitosis linfocitaria y aumento en presión de apertura. Antígeno de criptococo por aglutinación de latex. Anfotericina B 0.7-1 mg/d con flucitocina 100 mg/kg (x4) por 2 sem. Luego con PL normal y mejoría clínica comenzar con fluconazol 400 mg/d por 8 sem. Con Profilaxis 2ria no esta indicada.

Citomegalovirus Infección viral mas frecuente en HIV. Aparece con CD4 < 50 cel/mm3. Se puede presentar como encefalitis, ventriculitis, mielitis y polirradiculoneuritis. La encefalitis y ventriculitis se presentan con fiebre, letargia, confusión o coma, crisis, parálisis de pares craneales, ataxia y hemiparesia. Algunos pacientes con deterioro cognitivo. La polirradiculoneuritis progresiva con paraparesia fláccida, parestesias, arreflexia y disfunción de esfínteres (Sme Elsberg). Las pruebas de neuroimagen no son especificas. El LCR: PCR para CMV es el gold standard. El Ag pp65 puede ser útil porque denota infección activa. El tratamiento es de inmediato con ganciclovir 5 mg/kg cada 12 hs EV. Continuar tratamiento hasta CD4 > 100.

LESIONES FOCALES DEL SNC EN PACIENTES HIV+ ETIOLOGIA CD4+ IMÁGENES DIAGNOSTICO TOXO-PLASMOSIS <200 Generalmente múltiples con refuer-zo en anillo. Ganglios basales, unión sust. blanca-gris hemisférica IgG+ en suero. Mejoría clínica-radiológ. en 10-14 dias con tto. LINFOMA PRIMARIO <100 Solitarias o múltiples con refuerzo en anillo u homogéneo. Típico pero poco frec: diseminación subepend., cruzan línea media. PCR para EBV SPECT con talio + Espectroscopia. Biopsia L.M.P. Lesiones solitarias o múltiples sin refuerzo ni efecto de masa, en sust. blanca subcortical a pred parietooc. PCR para JC CRITOCO-COSIS Normal o refuerzo meníngeo y/o lesiones perivasculares en g. basales sin refuerzo, lesiones intraparenquimatosas con refuerzo Ag Cr en sangre y LCR, tinta china , cultivo. TUBERCU-LOSIS <> Normal o refuerzo meníngeo a pred basal o lesiones que en general refuerzan en anillo ADA. Z-N seriados. PCR CHAGAS Lesiones con refuerzo, únicas o multiples Anticuerpos, parasitemia LCR. Biopsia HSV Lesiones frontotemporales con edema y hemorragia PCR CMV <50 Refuerzo periventricular o meníngeo, raro lesión focal

Enfoque diagnostico Pacientes con HIV y síntomas neurológicos deben realizarse una TC/RMN en paralelo con determinación de CD4. La PL se debe realizar mientras no existan contraindicaciones como sucede en las lesiones con efecto de masa, aunque su utilidad es limitada. En pacientes con ET, LMP, LPSNC se puede encontrar pleositosis leve con hiperproteinorraquia. La citología puede ser de ayuda en el linfoma, si bien es positivo solo en el 15% de los casos. En los abscesos cerebrales se encuentra patrón parameningeo con >500 leucocitos ( pred. Linfocitico), glucosa normal y leve hiperproteinorraquia

Enfoque diagnostico La PCR es de gran ayuda para acercarnos en el diagnostico diferencial. Identifica DNA del virus JC, CMV, EBV y toxoplasma Gondii. La detección del virus JC en la LMP tiene una S 74-93% en la era pre HAART, luego disminuyo a 58%. Pacientes con imágenes compatibles, conteo de CD4 < 100 es considerado “Posible LMP” si la PCR dio negativa. El uso de PCR para EBV es poco claro. Puede dar positivo en LPSNC, aunque no excluye otras causas de lesión en SNC. En la detección de toxoplasma en LCR, la PRC tiene S 56% y E 96-100%. En la encefalitis por CMV la S es >80% y E 90% (diagnostico diferencial con E-HIV)

Enfoque diagnostico La terapia empírica para toxoplasmosis por 10-14 días estaría considerada como una alternativa a la biopsia cerebral en pacientes con imágenes que refuerzan con contraste y presentan efecto de masa, si no existe riesgo inminente de herniación. Los signos y síntomas, neuroimagenes, conteo de CD4, serologías, resultado de PCR generaran preguntas en el medico tratante.

Enfoque diagnostico El paciente tiene inmunosupresión severa? La ET, LPSNC y LMP deberían ser consideradas, si esto no es así, MTS o glioblastoma estarían dentro de los diagnósticos diferenciales. Tiene múltiples lesiones compatibles con ET o LPSNC? Si los estudios serológicos son positivos para Toxoplasmosis, esta entidad seria el diagnostico mas probable. Sin embargo, la probabilidad de tener ET en seropositivos que recibieron profilaxis para pneumocystis es baja.

Enfoque diagnostico Presenta una lesión única > de 4 cm? Esto seria sugestivo de LPSNC. Si se objetiva efecto de masa se deberá comenzar con tratamiento para Toxoplasma por riesgo de herniación. Un estudio de imagen se realizara luego de una semana con plan de biopsia temprana si no mejora. Tiene lesiones asimétricas, sin efecto de masa que involucra sustancia blanca? El diagnostico probable es LMP y el LRC positivo daría el diagnostico definitivo. La terapia empírica no estaría indicada.

Algoritmo diagnostico

MUCHAS GRACIAS!!!! Bibliografia: Elyse J. Singer, et al. Neurologic Presentations of AIDS. Neurol Clin. 2010; 253-275. McArturJC, et al. Neurological complications of HIV infection. Lancet Neurol 2005;4:543-55. Ammassari, A. Et al. Approach to HIV-infected patients with central nervous system lesions. UpToDate 2008. Micheli, F, et al. Tratado de Neurología Clínica. Editorial Medica Panamericana. 2002 J.C. Garcia-Monco, et al. Complicaciones neurológicas de la infección por HIV. Neurología 2007;22:312-19.