Mauricio Lema Medina MD Cáncer de pulmón Mauricio Lema Medina MD 1

Lung Cancer: Incidence and Mortality New cases in 2013: 228,190 40% with stage IV disease at presentation (~ 90,000) ~ 160,000 deaths in 2012, comparable to prostate, pancreas, breast, and colon cancer combined 5-yr relative survival rate: 3.7% for patients with distant-stage disease Estimated Cancer Deaths by Site, 2012 180,000 160,000 Prostate 140,000 120,000 Pancreas 100,000 Lung cancer 80,000 Breast 60,000 NCI. Non-small-cell lung cancer treatment (PDQ®). http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/non-small-cell-lung/healthprofessional/page1. Accessed March 15, 2013. ACS. Cancer facts & figures: 2012. CDC. Lung cancer rates by race and ethnicity. Available at http://www.cancer.org/acs/groups/content/@epidemiologysurveilance/documents/document/acspc-031941.pdf. Accessed March 15, 2013. Howlader N, et al. SEER cancer statistics review. Available at: http://seer.cancer.gov/csr/1975_2009_pops09. Accessed March 15, 2013. 40,000 Colon 20,000 Other Cancers Lung Cancer NCI. Non-small-cell lung cancer treatment (PDQ®). ACS. Cancer facts & figures: 2012. CDC. Lung cancer rates by race and ethnicity. Howlader N, et al. SEER cancer statistics review.

Incidencia de cáncer en Colombia – Sexo Femenino http://rpcc.univalle.edu.co/ Registro Poblacional de Cáncer - Cali

Mortalidad por cáncer en Colombia – Sexo Femenino http://rpcc.univalle.edu.co/ Registro Poblacional de Cáncer - Cali

Incidencia de cáncer en Colombia – Sexo Masculino http://rpcc.univalle.edu.co/ Registro Poblacional de Cáncer - Cali

Mortalidad por cáncer en Colombia – Sexo Masculino http://rpcc.univalle.edu.co/ Registro Poblacional de Cáncer - Cali

Incidencia de cáncer en Colombia http://rpcc.univalle.edu.co/ Registro Poblacional de Cáncer - Cali

Mortalidad de cáncer en Colombia http://rpcc.univalle.edu.co/ Registro Poblacional de Cáncer - Cali

Risk Factors for Lung Cancer Smoking Lung cancer deaths due to smoking ~ 91% males and 80% females[1] Environmental factors[2] Second-hand smoke 3% to 5% Radon 3% to 5% Industrial pollution 0% to 5% Radiation exposure Rare Asbestos, radon, radiation, silicosis, and berylliosis Arsenic exposure, talc, obesity, genetic factors 1. CDC. Lung Cancer. 2011. 2. American Cancer Society. Lung Cancer. 2011. 3

87% asociados a tabaquismo. NSCLC Factores de riesgo (Riesgo relativo RR) 87% asociados a tabaquismo. 1 paquete por día incrementa el RR a 20. El riesgo alto asociado al tabaquismo persiste aún después de cesar el hábito, aunque disminuye dramáticamente después de 5 años de abstinencia. 10% de los fumadores desarrollan carcinoma broncogénico Otros factores de riesgo incluyen: Exposición a asbesto, radón y materiales radiactivos

Tabaquismo y cáncer del pulmón Tasa de mortalidad en fumadores 0.96/1000/año Tasa de mortalidad en no fumadores 0.07/1000/año Prevalencia de fumadores 56% Tasa de mortalidad 0.56/1000/año Riesgo atribuible 0.89/1000/año Riesgo relativo 13.7 Riesgo atribuible poblacional 0.5/1000/año Fracción atribuible poblacional 0.89 Riesgo absoluto: Incidencia en un grupo inicialmente sin la enfermedad Riesgo atribuible: Incidencia atribuible a la exposición Riesgo relativo: Cuántas veces más riesgo tienen los expuestos sobre los no expuestos Riesgo atribuible poblacional: Incidencia en una población, asociado a la prevalencia de un riesgo Fracción atribuible poblacional: Doll R, Hill AB. Mortality in relation to smoking; ten year’s observation of British doctors. Br Med J 1964;1:1399-1410 & 1460-1467 Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2011

Incidencia de cáncer broncogénico vs tiempo de abstención tabáquica

Alquitrán Oncogenes TSG FHIT ras RB myc p53 telomerasa p16 her2/neu EGFR Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

3p- FHIT p16 p53 ras telomerasa RB her2/neu myc Hiperplasia FHIT p16 Ca in-situ p53 ras Carcinoma Invasor telomerasa RB her2/neu myc

55-74 yo, 30 ppy, current or former smokers (up to 15 years) Reduced Lung-Cancer Mortality with Low-Dose Computed Tomographic Screening LDCT qy x3 55-74 yo, 30 ppy, current or former smokers (up to 15 years) n=26.722 Enrollment: 8/2002-4/2004 Lung cancer deaths until: 12/2009 R CXR qy x3 n=53.454 n=26.732 LDCT: Low-Dose CT every year x3 CXR: Chest X Rays PA and Lateral every year x3 Variable LDCT CXR Rate ratio + Screening 24.2% 6.9% False positive 96.4% 94.5% LC detection* 645 (n=1060) 572 (n=941) 1.13 (1.03-1.23, ) LC Mortality* 247 309 LC: Lung cancer; * per 100.000 person/years LDCT decreases lung cancer mortality by 20% (95%CI: 6.8-26.7, p=0.004) in High-Risk patients NLST. N Engl J Med 2011; 365:395-409

NSCLC Tamizaje La ACS recomienda tamizaje para sujetos de alto riesgo con Tomografía Computada de Baja Dosis (LDCT)

Tomado de www.nice.org.uk – traducido por Mauricio Lema Medina – 2006 Cáncer del pulmón NOTES FOR PRESENTERS SLIDE FOR CLINICIANS Ask participants to refer to Pg 9 in QRG NICE ADDITIONS TO DH 2000 GUIDELINE Asbestos exposure is included as a risk factor Refer to full guideline Table 1: In 2003 cancer of the trachea, bronchus and lung accounted for the highest number of deaths from cancer (17,141) Separately identified was mesothelioma which accounted for 1,373. For an explanation of ‘risk factors’ refer to full guideline 2.8.3 Tomado de www.nice.org.uk – traducido por Mauricio Lema Medina – 2006

Nódulo pulmonar solitario Nódulo detectado por CT Si Patrón benigno de calcificaciones en CT Estabilidad por 2 años en imágenes previas STOP No La probabilidad de cáncer indica más investigación? Cirugía, si factible VATS, evaluación de ganglios mediastinales Estudio por congelación Lobectomía si tumor Bajo riesgo de cáncer Lesiones de menos de 1 cm Riesgo moderado de cáncer (10-60%) CT de alta resolución a 3, 6, 12 y 24 meses Test adicionales PET si nódulo mayor de 1 cm CT contrastado BACAF transtorácico Broncoscopia

Signos y síntomas de presentación de cáncer de pulmón Tos (8-75%) Pérdida de peso (0-68%) Disnea (3-60%) Dolor de pecho (20-49%) Hemoptisis (6-35%) Dolor óseo (6-25%) Clubbing (0-20%) Fiebre (0-20%) Debilidad (0-10%) SVCO (0-4%) Disfagia (0-2%) Sibilancias o estridor (0-2%)

Signos y síntomas sugestivos de enfermedad metastásica Pérdida de más de 5 kilogramos Dolor esquelético focal Cefalea, síncope, convulsiones, debilidad de extremidades, alteraciones del sensorio Linfadenopatía Ronquera SVCO Hepatomegalia Signos neurológicos focales, papiledema Masa de tejidos blandos Hematocrito menor de 40%/35% Elevación de las fosfatasas alcalinas, AST, ALT y Ca

Presentación Cáncer del Pulmón Tumor Tos Disnea Hemoptisis Pneumonía postobstructiva Dolor torácico – compromiso pleura parietal Compromiso del ápex Dolor en hombro Plexopatía braquial Sindrome de Horner Compromiso mediastinal Ronquera Sindrome de vena cava superior Elevación del hemidiafragma Disfagia Tamponamiento cardíaco Metástasis a distancia Cerebro Pleura Hueso Hígado Adrenales Pulmón contralateral Presentación Cáncer del Pulmón

Presentación Cáncer del Pulmón Sindromes paraneoplásicos Osteoartropatía pulmonar hipertrófica Hipercalcemia (Escamocelular) Sindrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética Sindrome de Cushing Sistema nervioso Presentation with symptoms related to a paraneoplastic Encefalomielitis Neuropatía sensoria subaguda Opsoclonus Mioclonus Neuropatía sensorial Encefalopatía límbica Sindrome de Eaton-Lambert Sistémicos Anorexia Pérdida de peso Debilidad Fatiga Hipercoagulabilidad Dermatomiositis Presentación Cáncer del Pulmón

Cáncer del pulmón de células no pequeñas (NSCLC) 23

Squamous cell carcinoma Lung Cancer Subtypes The WHO classification for primary lung cancer recognizes 4 major histology types[1] Other* 24.0% *Including adenosquamous carcinoma; carcinomas with pleomorphic, sarcomatoid or sarcomatous elements; carcinoid tumor; carcinomas of salivary gland type; and unclassified carcinoma Adenocarcinoma 38.3% Large-cell carcinoma 5.0% WHO, World Health Organization Small-cell carcinoma 13.0% 19.7% Squamous cell carcinoma Percent distribution by histology among histologically confirmed lung cancer cases, 2001-2004[2] 1. Brambilla E, et al. Eur Respir J. 2001;18:1059-1068.2. SEER Database. Lung and Bronchus Cancer (Invasive), 1975-2004.

NSCLC Diagnóstico Patología Patrones de diseminación Biopsia transbronquial, Biopsia guiada por tomografía, Biopsia obtenida por mediastinoscopia, Toracotomía Patología Adenocarcinoma (40%), Carcinoma escamocelular (30%), Carcinoma de célula grande (10-15%), Célula grande neuroendocrino Carcinoide Patrones de diseminación Hueso, Hígado, Cerebro, Pulmón, Adrenales.

LPA (formerly BAC) (~ 5% to 10%) Complexities of Lung Cancer Pathogenesis Result in Diverse Histologic Subtypes SCLC (~ 15%) SCC (~ 25%) BAC, bronchioloalveolar carcinoma; LPA, lepidic predominant adenocarcinoma; NOS; not otherwise specified; SCC, squamous cell carcinoma; SCLC, small cell lung cancer; Adenocarcinoma(~ 45%) LPA (formerly BAC) (~ 5% to 10%) Reprinted by permission from Macmillan Publishers Ltd: Sun S, et al. Nat Rev Cancer. 2007; 7:778-790. Travis WD, et al. J Clin Oncol. 2013;[Epub ahead of print]. Large Cell (~ 5% to 10%) NOS (~ 10% to 30%) 26 26

NSCLC – Escamoso / Queratina

NSCLC – Adenocarcinoma

NSCLC – Adenocarcinoma (mucina, azul)

NSCLC – Carcinoma de células grandes

Inmunohistoquímica cáncer del pulmón Escamocelular Cocktail de citoqueratinas + Ck 5/6+ Ck 7 raro Adenocarcinoma Ck7+ TTF1+ Marcadores neuroendocrinos – Célula grande Citokeratina+ TTF1 raro Célula grande neuroendocrino Cocktail de citokeratinas+ TTF1+ CD56+ Cromogranina+ Sinaptofisina+ Carcinoma de células pequeñas Cocktail de citokeratinas + en parches

Lung Cancer Molecular Consortium Analysis in Lung Adenocarcinomas No Mutation Detected Selumetinib KRAS 22% AKT1 EGFR 17% NRAS MEK1 EML4-AKL 7% MET AMP HER2 PIK3CA 2% BRAF 2% Erlotinib Gefitinib Crizotinib Double Mutants 3% Kris MG, et al. ASCO 2011. CRA7506. Johnson BE, et al. IASLC WCLC 2011. Abstract O16.01

NSCLC Evaluación de la extensión Examen físico, Desempeño CT/RM scan (tórax y abdomen superior) Broncoscopia o Biopia guiada por CT Glcosa, electrolitos, AST, ALT, Ca, Cr Espirometraía curvas flujo volumen RM craneana si indicado PET-CT scan – si operable Sospecha de compromiso mediastinal Aspiración transbronscoscopica con aguja Mediastinoscopia Toracoscopia asistida por video “Mediastino Normal” Enfermedad Central Tumor Periférico y toracotomía (Mediastinoscopia?) & Toracotomía 22. Non-Small Cell Lung Cancer: Evaluation of Disease Extent Once the diagnosis of non-small cell lung cancer has been made, the clinical stage of the disease must be determined in order to choose appropriate treatment for the patient. It is especially important to detect disseminated disease so that surgery is not performed unnecessarily in patients who are likely to relapse from distant metastases. Patients who are possible candidates for curative surgery must be evaluated by CT scanning to detect mediastinal lymph node enlargement and pulmonary, liver, and adrenal metastases. Because unresectable local disease also leads to treatment failure, patients are often evaluated by mediastinoscopy to detect mediastinal nodal involvement. Adapted from Ginsberg RJ, et al. Cancer: Principles and Practices of Oncology. 6th ed. 2001;925-983. Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Maniobras de estadificación NSCLC Maniobras de estadificación Rayos X de tórax, Tomografía computarizada o RM contrastada de tórax (con extensión al hígado y adrenales). Gammagrafía ósea si hay dolor óseo RM contrastada de cráneo, si indicada. PET-CT para enfermedad potencialmente resecable Si se encuentran lesiones sugestivas en las adrenales, se debe proceder a biopsia. Se recomienda mediastinoscopia en pacientes potencialmente quirúrgicos que tienen: Lesiones N1, N2 por imágenes, Tumores ubicados centralmente, Tumores pobremente diferenciados, Tumores T3, Candidatos marginales para cirugía

TNM: Lung cancer AJCC TNM Staging System, 7th Ed. (2010)

TNM: Lung cancer AJCC TNM Staging System, 7th Ed. (2010)

TNM: Lung cancer AJCC TNM Staging System, 7th Ed. (2010)

TNM: Lung cancer AJCC TNM Staging System, 7th Ed. (2010)

TNM: Lung cancer AJCC TNM Staging System, 7th Ed. (2010)

TNM: Lung cancer AJCC TNM Staging System, 7th Ed. (2010)

TNM: Lung cancer AJCC TNM Staging System, 7th Ed. (2010)

T-Descriptors – Size of Primary Tumor From: Rami-Porta R, Ball D, Crowley J et al. The IASLC lung cancer staging project: proposals for the revision of the T descriptors in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol 2007; 2: 593-602

N-Descriptors (Surgically Managed Patients) From: Rusch VW, Crowley J, Giroux DJ et al. The IASLC lung cancer project: proposals for the revision of the N descriptors in the forthcoming seventh edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol 2007; 2: 603-612

TNM Stage Category (Ver 7) pTNM 7th Edition From: Goldstraw P, Crowley J, Chansky K et al. The IASLC lung cancer project: proposals for the revision of the TNM stage groupings in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification of malignant tumours. J Thorac Oncol 2007; 2: 706-714

Tratamiento NSCLC: Enfermedad no metastásica

NSCLC no metastásico: Tratamiento Se recomienda cirugía para T resecables (T1-T3), sin compromiso mediastinal (N0-N1) Se recomienda quimioterapia adyuvante a estadíos II y III No se recomienda cirugía para pacientes con T4, N2 o N3 Si no hay metástasis, proceder con quimiorradioterapia (Cisplatino + Etopósido)

NSCLC Indicaciones de Cirugía Tipo de Procedimiento Ausencia de compromiso mediastinal o metastásico por imágenes mediastinoscopia que identifica enfermedad de una sola estación con compromiso microscópico Tipo de Procedimiento Pneumonectomía o Lobectomía Disección ganglios linfáticos mediastinales

Contraindicación de Cirugía (Curativa) en NSCLC Metástasis extratorácicas Sindrome de vena cava superior Parálisis de la cuerda vocal y nervio frénico Derrame pleural maligno Taponamiento cardíaco Tumor < de 2 cm de la carina Metástasis a tumor contralateral Tumor endobronquial bilateral Metástasis en ganglios supraclaviculares Metástasis en ganglios mediastinales contralaterales Compromiso de la arteria pulmonar principal Ok 2011 / CES 2011 mauriciolema.com

Contraindicaciones fisiológicas a la cirugía Paciente que no pueda tolerar una pneumonectomía Paciente no ambulatorio Infarto agudo al miocardio < 12 semanas Arritmias mayores no controladas Hipercapnia Hipertensión pulmonar Capacidad vital < 40% de lo predicho FEV1 < 1 L Ok 2011 / CES 2011 mauriciolema.com

NSCLC: Prognostic Factors Factors correlated with adverse prognosis in resected patients Presence of pulmonary symptoms Large tumor size (>3 cm) Nonsquamous histology Metastases to multiple lymph nodes within a TNM-defined nodal station Vascular invasion For patients with inoperable disease, prognosis is adversely affected by poor performance status, weight loss of more than 10%, male gender Advanced age alone has not been shown to influence response or survival with therapy NCI. Non-small-cell lung cancer treatment (PDQ®).

Estadíos I, II, IIIA no quirúrgicos Radioterapia en NSCLC Estadíos I, II, IIIA no quirúrgicos Como parte de terapia multimodal en estadío IIIB Control de síntomas presentes o potenciales en estadío IV Intratorácico Cerebral y Sistema Nervioso Central Hueso Ok 2011 / CES 2011 mauriciolema.com

Tratamiento NSCLC (no definido por genotipificación): Enfermedad metastásica 55

Tratamiento de NSCLC metastásico o recurrente La quimioterapia PALIATIVA incrementa la supervivencia mediana y calidad de vida en pacientes con cáncer del pulmón metastásico con buen desempeño y menos de 5% de pérdida de peso al compararla con la mejor terapia de soporte. En general, la OS es de aprox. 1 año con tratamiento (comparado con una OS 4 meses sin tratamiento) Se recomiendan 3-5 meses de dupletas basadas en platino, con o sin Bevacizumab (con o sin mantenimiento) Los agentes recomendados son: Carcinoma escamocelular Gemcitabina + Platino No escamocelular Carboplatino + Paclitaxel + Bevacizumab de inducción, seguido por Bevacizumab Cisplatino + Pemetrexed de inducción, seguido por Pemetrexed

E4599: Efficacy RR: 15% for Paclitaxel/Carboplatin vs 35% for Paclitaxel/Carboplatin + Bevacizumab 100 PCB group (305 events in 417 patients) 100 PCB group (374 events in 417 patients) 80 80 PC group (344 events in 433 patients) PC group (405 events in 433 patients) 60 60 HR: 0.66 (P < .001) OS (%) PFS (%) HR: 0.79 (P = .003) 40 40 20 20 6 12 18 24 30 36 42 6 12 18 24 30 Mos Mos Sandler A, et al. N Engl J Med. 2006;355:2542-2550. .

NSCLC Estadío I, II, IIIA Cirugía Quimioterapia Quimioterapia Cirugía Estadío IIIA Quimioterapia Radioterapia Pancoast Radioterapia Cirugía Estadío IIIB Quimioradiación Desempeño > 70% Estadío IV Quimioterapia

NSCLC metastásico: Terapia Molecular dirigida 59

Lung Cancer Molecular Consortium Analysis in Lung Adenocarcinomas No Mutation Detected KRAS 22% AKT1 EGFR 17% NRAS MEK1 EML4-AKL 7% MET AMP HER2 PIK3CA 2% BRAF 2% Double Mutants 3% Kris MG, et al. ASCO 2011. CRA7506. Johnson BE, et al. IASLC WCLC 2011. Abstract O16.01

Mutación del EGFR

EGF Pathway EGFR: transmembrane protein Extracellular Domain Transmembrane Domain Intracellular Domain Tyrosine Kinase Domain Adapted from: Ciardiello F, et al. N Engl J Med. 2008;358:1160-1174. www.clinicaloptions.com

HER/erbB family Ligands: EGF TGF-α Amphiregulin Betacellulin HB-EGF Epiregulin NRG2 NRG3 Heregulins Betacellulin Heregulins Cysteine- rich domains HER2 erbB2 neu HER3 erbB3 HER1 EGFR erbB1 HER4 erbB4 Tyrosine- kinase domains Salomon DS, et al. Crit Rev Oncol Hematol 1995;19:183–232 Woodburn JR. Pharmacol Ther 1999;82:241–50

EGF Pathway Metastasis Angiogenesis TGFα Interleukin-8 bFGF VEGF Shc PI3K Raf MEKK-1 MEK MKK-7 JNK ERK Ras mTOR Grb2 AKT Sos-1 TGFα Interleukin-8 bFGF VEGF Proliferation Apoptosis Resistance Transcription www.clinicaloptions.com

EGFR in NSCLC: two distinct pathways EGFR wild-type Adaptor Survival PIP2 PI3K PIP3 PTEN AKT Apoptosis regulators Proliferation Adaptor Transcription factors MAPK MEK RAF GTP-RAS GDP-RAS Greater signalling through the MAPK pathway producing excessive cell proliferation Higher affinity for ATP than mutant receptor, so greater competition with EGFR TKIs for binding sites; higher concentrations needed to inhibit Successful inhibition of wild-type EGFR reduces proliferation and halts tumour growth Higher incidence of stable disease ATP ATP Nucleus Sordella, et al. Science 2004

EGFR in NSCLC: two distinct pathways EGFR mutation +ve Adaptor Survival PIP2 PI3K PIP3 PTEN AKT Apoptosis regulators Proliferation Adaptor Transcription factors MAPK MEK RAF GTP-RAS GDP-RAS Preferential signalling through the PI3K-mediated anti-apoptotic pathway – ‘oncogene addiction’ Reduced affinity for ATP means EGFR TKIs have less competition for binding sites; lower concentrations sufficient to inhibit Successful inhibition of mutated EGFR produces ‘apoptotic shock’ Higher incidence of complete or partial response ATP ATP Nucleus Sordella, et al. Science 2004

EGFR mutation +ve NSCLC: different epidemiology Chromosome 7 EGFR transcript EGF protein Exons 1–16 Extracellular domain EGFR Exon 17 Transmembrane domain Exons 18–24 TK domain Exons 25–28 Regulatory domain 50 40 30 20 10 n=3,303 Majority of mutations are exon 19 deletions or L858R point mutations in exon 21 Incidence (%) Exon 18 Exon 19 Exon 20 Exon 21 Shigematsu, et al. JNCI 2005; Murray, et al. JTO 2008

SCA-14 SABCS V6 02-13-07.pptSCA-10 breast cancer slides_8-21-06.ppt 4/13/2017 EURTAC: First-line Erlotinib vs Chemo in European Patients With EGFR Mutations 174 patients Trial run in Europe (lead by Spanish group) Outcome CT Erlotinib HR P Value Response rate, % 15 58 - NR Median PFS, mos 5.2 9.7 0.37 < .0001 Median OS, mos 0.80 .42 Most common toxicities, % ALT elevation: 72 Anemia: 46 Neutropenia: 36 ALT elevation: 80 Rash: 80 Diarrhea: 57 ALT, alanine transaminase Rosell R, et al. ASCO 2011. Abstract 7503.

EURTAC: PFS in ITT Population 1.0 Erlotinib (n = 86) Chemotherapy (n = 87) 0.8 HR: 0.37 (95% CI: 0.25-0.54; log-rank P < .0001) 0.6 5.2 9.7 PFS Probability 0.4 0.2 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 Mos Patients at Risk, n Erlotinib 86 87 63 49 54 20 32 8 21 5 17 4 9 3 7 1 4 2 2 Chemo Rosell R, et al. ASCO 2011. Abstract 7503.

alk

EML4-ALK Translocations in NSCLC 1 HELP 496 981 NSCLC, non-small-cell lung cancer.   This is quite a success story. As you can see from this slide, this abnormality was first described in 2007. We now know that this is not exclusive to only non-small-cell lung cancer, but it is found in some other tumor types. The overall frequency in non-small-cell lung cancer is uncommon, at about 4%. If patients are enriched, if it is adenocarcinoma; if it is a younger group of patients, or if it is never-smokers, then in my experience, the frequency goes up to over 20%. So, it is clearly worth looking for. Basic WD EML4-ALK frequency: ~ 4% (64/1709) Primarily in adenocarcinoma More common in younger patients More common in never-smokers (~ 20%) EML4-ALK variant 1 1 496 1059 1 1058 1620 ALK Kinase TM Soda M, et al. Nature. 2007;448:561-566.

ALK-Positive NSCLC and Impact of ALK Inhibition ALK Rearrangement in NSCLC Rarely overlaps with EGFR and KRAS mutations Clinical testing Break-apart FISH assay (FDA-approved test) IHC RT-PCR Activity of ALK Inhibitor Crizotinib in Patients With Advanced ALK-FISH–Positive NSCLC (N = 82) FDA, US Food and Drug Administration; FISH, fluorescence in situ hybridization; IHC, immunohistochemistry; NSCLC, non-small-cell lung cancer.   The reason it is worth looking for is demonstrated on this slide. This abnormality is identified by the break-up FISH assay, which is the FDA-approved test, or other tests, which would be still not be considered standard of care at this point, but likely to be effective. You can see on the waterfall plot on the right that crizotinib is extraordinarily effective in these patients, with an approximately 65%–70% resist response rate, and almost all patients having tumor shrinkage. So, there is a cytotoxic effect in these patients. Shaw AT, et al. ASCO 2011. Abstract 7507.

ROS1

ROS1 Rearrangements in NSCLC: Clinical Implications Similar phenotype to other mutations: scant or never smokers, adenocarcinoma histology, etc Responsive to crizotinib 1.0 ROS negative ROS positive 0.8 0.6 OS (Proportion) TKI, tyrosine kinase inhibitor; VEGFR, vascular endothelial growth factor receptor 0.4 0.2 1000 2000 3000 4000 Response of an ROS1-positive patient with advanced NSCLC to crizotinib. CT scans of the chest were obtained (A and C) at baseline and (B and D) after 12 wks of crizotinib. Shown are (A and B) coronal reconstructions and (C and D) axial slices Days Pts at Risk, n ROS positive ROS negative 8 294 5 105 1 34 0 8 Bergethon K, et al. J Clin Oncol. 2012;30:863-870.

Cáncer de pulmón de células pequeñas - SCLC 75

SCLC

Inmunohistoquímica cáncer del pulmón Escamocelular Cocktail de citoqueratinas + Ck 5/6+ Ck 7 raro Adenocarcinoma Ck7+ TTF1+ Marcadores neuroendocrinos – Célula grande Citokeratina+ TTF1 raro Célula grande neuroendocrino Cocktail de citokeratinas+ TTF1+ CD56+ Cromogranina+ Sinaptofisina+ Carcinoma de células pequeñas Cocktail de citokeratinas + en parches

Carcinoma broncogénico de células pequeñas (SCLC) Patología – Carcinoma de células pequeñas (SCLC) Célula pequeña, redonda y azul. Tiñe positivo para cromogranina y sinaptofisina (marcadores neuroendocrinos) Patrones de diseminación Masa central con extenso compromiso hiliar y mediastinal. Metástasis al: Hueso, Hígado, Cerebro, Pulmón, Adrenales.

Carcinoma broncogénico de células pequeñas (SCLC) Generalidades Menos común que el NSCLC (1/6, aprox.) Mayor asociación con tabaquismo Diseminación a distancia mucho más precoz en la historia natural El espectro más agresivo de neoplasias neuroendocrinas

SCLC Estadificación ESTADÍO LIMITADO: ESTADÍO EXTENDIDO: T1-4 (excluyendo derrame pleural) N0-3M0: Usualmente se puede cubrir en un campo de radioterapia. ESTADÍO EXTENDIDO: Estadío IV: M1, y estadío III con derrame pleural. Supervivencia a 5 años Estadío I: Supervivencia a largo plazo del 70% (luego de cirugía y quimioterapia). Estadío Limitado: Supervivencia mediana 4 meses sin tratamiento, Supervivencia mediana 17 meses Curación en el 5-10%. Estadío Extendido: Supervivencia mediana 2-4 meses sin tratamiento. Se incrementa a 8-10 meses con terapia actual Aproximadamente 3% se curan

2013: First-line Treatment of Advanced/ Metastatic NSCLC 75% 25% Non-SCCa Other mutations 5% to 10% Mutational analysis EGFR mutation SCCa +15% KRAS or no other “actionable” mutation: 80% EGFR-TKI 10% 90% Platinum + paclitaxel, docetaxel gemcitabine or vinorelbine nab-paclitaxel (? cetuximab) EML4/ALK ROS1 RET Any hemoptysis No hemoptysis ? Vandetanib Crizotinib Platinum + pemetrexed Carboplatin + paclitaxel + bevacizumab or platinum + pemetrexed SCCa: Squamous Cell Carcinoma 81

Mauricio Lema Medina MD SCLC: Tratamiento Mauricio Lema Medina MD 82

Tratamiento SCLC Limitado Quimiorradioterapia Extendido Quimioterapia Cisplatino + Etopósido Extendido Quimioterapia No progresión RT Craneal

SCLC Estadío I (raro, hallazgo incidental): Estadío Limitado: Cirugía seguida por quimioterapia con EP ciclos Estadío Limitado: Quimioradioterapia concomitante. Los estudios han demostrado que la terapia combinada con quimioterapia y radioterapia aumenta la sobrevida con estadío limitado. La quimioterapia recomendada es EP (Cisplatino + Etopósido). Radioterapia craneal profiláctica. Estadío Extendido: Se recomienda quimioterapia con EP seguido por RT craneal