“TOXICIDAD DE: ACIDO VALPROICO” Universidad de Concepción. Facultad de Farmacia. Curso de Toxicología - 2003 “TOXICIDAD DE: ACIDO VALPROICO” Integrantes : Sergio Acuña F. Pablo Garrido. Jessica Salas F: Docente : Dr. Carlos Barrios G.

INTRODUCCION Acido Valproico: Anticonvulsivante Químicamente es un Acido graso de cadena ramificada Relativamente seguro La intoxicación es de baja mortalidad

MECANISMOS DE ACCION Inhibe la activación de los canales de sodio voltaje dependientes Inhibe las enzimas aldehidosemisuccinico deshidrogenenasa (SSA-DH) y la transaminasa del ácido gamma amino butirico (GABA-T) Ac. Valproico GABA SSA Succinato SSA-DH GABA-T

FARMACO Y TOXICOCINETICA Volumen de distribución de 0.1 a 0.5 L/kg - Concentración máxima plámatica en 1 a 4 Hrs. Concentraciones terapèuticas entre 50-150 ug/mL Concentraciones toxicas > 120 ug/mL Unión a proteinas plasmaticas Variable según la concentración Plasmatica: Concentraciones terapeuticas : 80-95% Concentraciones mayores de 150ug/mL : 54-70% Concentraciones mayores de 300ug/mL : 35%

FARMACO Y TOXICOCINETICA Cinetica de eliminacion de primer orden Tiempo de vida media plasmatica: A Concentraciones terapeuticas : 8 a 21.5 hrs A Concentraciones supraterapeuticas : >30 hrs.

METABOLISMO -Oxidacion 5-OH-VPA 4-en-VPA PGA 1-Oxidacion 4-OH-VPA 4-Keto-VPA 3-en-VPA Ácido Valproico Citosol Mitocondria -Oxidacion 2-en-VPA 3-OH-VPA 3-Keto-VPA Glucoronidos

Metabolitos Neurotoxicos MANIFESTACIONES CLINICAS y MECANISMOS DE TOXICIDAD Toxicidad en el SNC: 2-en-VPA -Depresion respiratoria -Depresion SNC -Edema cerebral Hiperamonemia Metabolitos Neurotoxicos

Toxicidad a nivel gastrointestinal: MANIFESTACIONES CLINICAS y MECANISMOS DE TOXICIDAD Toxicidad a nivel gastrointestinal: 4-en-VPA Insuf. Hepatica Hiperamonemia Toxicidad hepatica Def carnitina

VPA Hiperamonemia: Valproil- carnitina L-carnitina NH4+ NH4+ MANIFESTACIONES CLINICAS y MECANISMOS DE TOXICIDAD VPA Hiperamonemia: Valproil- carnitina L-carnitina NH4+ NH4+ Valproilcarnitina Glutamato CPSI NAGA ValproilCoA AcetilCoA Carbamilfosfato -Oxidacion Ciclo de la urea

Toxicidad Cardiovacular: *Hipotensión *Taquicardia (refleja) OTRAS MANIFESTACIONES CLINICAS Toxicidad Cardiovacular: *Hipotensión *Taquicardia (refleja) Toxicidad Hematologica: *Trombocitopenia ,es la manifestación mas común. *Leucopenia ,en casos graves . Toxicidad Metabólica: *Acidosis metabólica . *Hipocalcemia. *Hipernatremia.

MANEJO DE LA INTOXICACION 1.- Mantención y corrección de funciones vitales (ABC) 2.- Prevención de la absorción: lavado gástrico no es muy efectivo 3.- Eliminación extracorporea : técnicas de hemodiálisis y hemoperfusión 4.- Tratamiento sintomático de: -convulsiones -edema cerebral -hipocalcemia -hipernatrenia -acidosis.

MANEJO DE LA INTOXICACION 5.- El uso de naloxona como antídoto a una dosis de 0.01mg/Kg E.V.

Bibliografía: 1.- Khoo S.H. & Leyland M.J. Cerebral edema following Acute Sodium Valproate. J.Toxicol. & Cin. Toxicol. 1992, 30: 209. 2.- Andersen R. Life Treatening Intoxication whith Sodium Valproate J.Toxicol. & Cin. Toxicol. 1995, 33: 279. 3.- Spiller H.A. et al. Multicenter Case Valproic Acid Ingestion. J.Toxicol.& Clin. Toxicol. 1999, 37: 637. 4.- Sztajnkrycer D.M. Valproic Acid Toxicity Management J.Toxicol.& Clin. Toxicol. 2002, 40: 793. F I N