CASO CLÍNICO Dr. Raúl Gutiérrez Rodríguez Instituto de Medicina Tropical “Alexander von Humboldt” Universidad Peruana Cayetano Heredia

Historia Historia: Paciente varón de 47 años, VIH+ desde Junio del 2000, acude a control ambulatorio refiriendo aumento progresivo de volumen de abdomen y cambios en la apariencia facial además de acentuación del trayecto venoso de miembros superiores e inferiores. Antecedentes: Padre fallecido de infarto agudo al miocardio a los 50 años de edad. No contactos TB. Diagnóstico de VIH en Junio del 2000 TARGA: Combivir® + Crixivan® desde Agosto 2000 con cambio a Epivir®/Estavudina® + Kaletra®, desde hace 18 meses por desarrollo de falla virológica, nefrolitiasis, hiperglicemia y anemia

Historia CD4: 295 cels/mL; CV: <400 copias/mL (Marzo 2005) Examen físico: Región nasogeniana adelgazada con pérdida de bola de Bichat, bilateral, aumento de silueta de trayecto venoso superficial en ambos brazos, antebrazos y piernas. Escaso tejido celular subcutáneo en ambas regiones glúteas. Peso 78 Kgs, IMC: 28.7 Respiratorio: Pulmones claros Cardiovascular: Dentro de lo normal Abdomen: Aspecto globuloso, no circulación colateral, no ascitis. RHA (+) Neurológico: no signos meníngeos ni de focalización

Exámenes de Laboratorio Hematológicos: Hemoglobina: 12.3 gr/dL Leucocitos: 8,400; Plaquetas: 220,000 Bioquímica: Glicemia: 145 mg/dL (en ayunas) Creatinina: 0.7 mg/dL; Urea: 18 mg/dL; AST(GOT): 80 U/l; ALT(GPT): 75 U/l; Colesterol total: 230 mg/dL; LDL: 135 mg/dL;HDL: 20 mg/dL; TGL: 195 mg/dL Rx Tórax: Normal TAC abdomen: aumento de la grasa visceral abdominal con signos de esteatosis hepática Otros: HBsAg: Negativo; Anti-HCV: Negativo; VDRL: Negativo

Diagnóstico Infección por VIH – B2 en TARGA Cambios corporales secundarios d/c Lipodistrofia Asociada a TARGA (IDV? LPV/r? d4T?) Disturbios Metabólicos Dislipidemia (Colest.Total, TGL, LDL, HDL) Hiperglicemia (DM-2?) Hepatotoxicidad (asociada a uso prolongado de IPs?)

Problemas ¿A que se debe el desarrollo de cambios corporales y metabólicos en este paciente? ¿Cuál es la conducta a seguir en el manejo? ¿Existe relación entre la clínica, los hallazgos de laboratorio y TARGA? ¿Cuáles? ¿Debe considerarse el cambio total de esquema TARGA?

Objetivo de la Discusión Fijar conceptos básicos sobre el desarrollo de cambios corporales (lipodistrofia) en pacientes VIH+ en tratamiento anti-retroviral Precisar las estrategias de manejo basadas en evidencias recientes

Lipodistrofia Asociada a VIH Hiperlipidemia Insulinoresistencia Acúmulo de grasa Lipoatrofia Many researchers investigating HIV-related metabolic disorders agree that this syndrome most likely has a multifactorial etiology Four distinct sets of issues have been noted: dyslipidemias, glucose dysregulation, fat depletion, and fat accumulation

Definición Entidad clínica nueva y polimórfica con desarrollo de cambios corporales cuyo diagnóstico y prevalencia no están determinados e incluye los siguientes disturbios: - Lipoatrofia y acúmulo de grasa en diferentes sitios - Alteraciones metabólicas: hiperlipidemia - Resistencia a la Insulina y Acidosis láctica Existen varios factores implicados y no existe una hipótesis etiológica única que explique el amplio rango de manifestaciones clínicas debido a las diferentes entidades que podrían estar adyacentes al problema Rol crucial: Uso de TARGA con IPs y NRTIs

Cambios Corporales Acúmulo Central de Grasa: Intra-abdominal Aumento de mamas Dorso-cervical (“buffalo hump” o “jiba de búfalo”) Lipoatrofia Periférica: Pérdida de grasa subcutánea, traducida en adelgazamiento de: cara (bola de Bichat), glúteos y extremidades con prominencia de trayectos venosos

Lipodistrofia Asociada a VIH

The New Engl J of Med 1998 Carr A. Clin Infect Dis 2000;30:S135-42

Carr A. Clin Infect Dis 2000;30:S135-42

Patogenia DESCONOCIDA ¿Asociación entre disturbios metabólicos y alteraciones corporales? ¿Fármacos Anti-retrovirales? Hipótesis IPs: proteínas, metabolismo lipídico Nucléosidos: toxicidad mitocondrial Infección VIH: duración de infección, carga viral

Carr A. AIDS Review 2001;3:98-105

Patogenia No todo paciente tratado con una determinada combinación anti-retroviral durante un determinado período de tiempo desarrolla lipodistrofia No todo paciente con lipodistrofia desarrolla los mismos cambios corporales Mecanismos todavía complicados con aparición constante de nuevas variables Kotler D. 3rd Intl Workshop Lipodystrophy. Medscape HIV/AIDS 2001; 7(6)

Cambios Metabólicos Hipertrigliceridemia Hipercolesterolemia Resistencia a Insulina (niveles elevados de Insulina y Péptido C) Intolerancia a la Glucosa (DM-2) Acidosis Láctica Necrosis avascular de cabeza de fémur Otras: Hipercortisolismo, panhipopituitarismo, insuficiencia adrenal, disfunción gonadal, deficiencia de hormona de crecimiento (GH) asociada a VIH

Acidosis Láctica Traduce disfunción hepática opuesta a lipodistrofia Síntomas inespecíficos que pueden ser fatales Reversible luego de cese de tto con NRTI (d4T) Son frecuentes las elevaciones moderadas de AL a) Cuestionable utilidad de prueba basal de “screening” b) 5 mmol/L asociado a síntomas ó 10 mmol/L no asociado a síntomas, NO es significativo Se requiere de especial cuidado en la toma de muestra y no se recomienda monitoreo de rutina Patients receiving NRTIs (n = 11) were compared to controls (n = 4)

Recomendaciones de Tratamiento Cambios coporales: Acúmulo de grasa Ejercicios físicos, liposucción, uso de hormona de crecimiento recombinante (rHGH) Lipoatrofia Implantes de: grasa, colágeno, ácido proliláctico Alteraciones Metabólicas: Hiperlipidemia: Dieta, ejercicio físico, uso de estatinas (Pravastatina), fibratos (Gemfibrozil) Hiperglicemia: Dieta, agentes hipoglicemiantes sensibilizadores de insulina (Metformin, Troglitazona)

Recomendaciones de Tratamiento Acidemia láctica y Acidosis: Retiro de agentes NRTIs, tratamiento de la acidosis metabólica, uso de ofactores enzimáticos (tiamina, riboflavina, L- carnitina), uso de antioxidantes (Vitaminas E, C, Coenzima Q10) Prevención de riesgo cardiovascular: Tratamiento de factores de riesgo modificables (hábito de fumar, obesidad, sedentarismo, hipertensión Estrategia de TARGA: Cambio de agentes IPs a NNRTIs u otros NRTIs (Abacavir, ddI, Tenofovir) Tratamiento interrumpido (efectividad a considerar con mucho cuidado en casos individualizados)

Recomendaciones de Tratamiento Las guías disponibles para el tratamiento de las dislipidemias se concentran en los niveles de LDL, cuya estimación no es confiable en pacientes con hipertrigliceridemia (TGL >400 mg/dL) La hipertrigliceridemia constituye un factor de riesgo independiente para enfermedad cardiovascular No está definido el valor absoluto de hipertrigliceridemia para el cual se debe ofrecer tratamiento, pero en ausencia de factores de riesgo para enfermedad cardiovascular o de hipercolesterolemia, valores de TGL>1,000 mg/dL se asocia a riesgo de desarrollo de pancreatitis Se recomienda intervención terapéutica y dietética en pacientes con TGL >400 mg/dL, colesterol total >240 mg/dL o, HDL<35 mg/dL)

Tratamiento Recomendado por el NCEP Estado del paciente¶ Intervención Dietética Considerar Nivel Inicial Tratamiento Meta-LDL Sin enfermedad CV < 2 factores de riesgo >160 >190 <160 > 2 factores de riesgo >130 >160 <130 Con enfermedad CV >100 >130 <100 NCEP: Programa de Educación Nacional sobre Colesterol Valores mostrados expresados en mg/dL ¶ Factores de riesgo incluyen: edad (hombres >45 años; mujeres >55 años o quienes experimentan menopausia prematura sin terapia de reemplazo estrogénico), historia familiar de enfermedad CV (familiar masculino de primer grado con enfermedad CV antes de los 55 años o, femenino antes de los 65 años), fumadores, hipertensión, DM, nivel bajo LDL (<35 mg/dL). En presencia de valores de HDL >60 mg/dL sustraer un factor de riesgo. Nivel Meta: Objetivo por alcanzar con el tratamiento Clin Infect Dis 2000;31:1216-1224

Lipodistrofia Intervenciones Tipo de Intervención Intervención Comentario Estilo de vida Ejercicio Logran  obesidad central Dieta Aconsejable por especialista Agentes hipolipemiantes Fibratos Gemfibrozil  CT y TGL Estatinas Exitos en varios estudios, (Pravastatina) necesario definir interaccs.-IP Agentes hipoglicemiantes Tiazolidine- Troglitazona mostró hepatotox. dionas en DM asoc.-IP. Rosiglitazona se encuentra en evaluación Metformina  glucosa e insulina con de grasa corp total y visceral. Se asocia a acidosis láctica Agentes para acúmulo Esteroides Estudios a considerarse de grasa anabólicos hipotéticos rHGH Mostró efectos benéficos en estudios no controlados. En evaluación dosis y tiempo tto. Cirugía Lipectomía, No estudiada sistemáticamente, liposucción, resultados temporales, buena implantes faciales evaluación inicial de implantes

Evolución y Discusión En la lipodistrofia es característico el acúmulo de grasa intra-abdominal visceral que puede ser reversible según el tratamiento instaurado La presencia de esteatosis hepática y aumento leve de niveles de transaminasas sugieren hepatopatía en posible relación a uso prolongado de agentes IPs (IDV al inicio y luego LPV/r) Los niveles elevados de colesterol total, triglicéridos y LDL sugirieron la instauración de tratamiento con Pravastatín (el único agente de las estatinas que interacciona muy poco con los IPs), lográndose corrección de los niveles al 2do mes de iniciado De la misma forma, recibió Metformina, controlando su glicemia y pasando a tto. dietético vigilado El paciente continuó con esquema TARGA instaurado ya que mostraba respuestas virológica e inmunológica adecuadas

Evolución y Discusión En situaciones como las mostradas, no es una medida ideal el cambio total del esquema TARGA dado que si los efectos adversos (metabólicos) pueden ser controlados, el beneficio es mayor si además se está logrando una adecuada respuesta terapéutica de la enfermedad por VIH Una estrategia recomendable sería observar una respuesta al cambio de agentes IP (LPV/r) por un agente NNRTI (Efavirenz) El uso de hormona recombinante humana de crecimiento está autorizada en los EE.UU. No se encuentra disponible en el Perú para efectos de tratamiento de cambios corporales y metabólicos asociados a TARGA