Dr. Félix Miguel Puchulu SECRETAGOGOS Dr. Félix Miguel Puchulu

DROGAS ANTIHIPERGLUCEMIANTES DROGAS HIPOGLUCEMIANTES Sulfonilureas Meglitinidas DROGAS ANTIHIPERGLUCEMIANTES Biguanidas Tiazolidiodionas Inhibidores de las alfa-glucosidasas

DROGAS HIPOGLUCEMIANTES SULFONILUREAS MEGLITINIDAS

Fisiopatología de DM 2 Insulinorresistencia  número de receptores de insulina  actividad kinasa del receptor de insulina Alteraciones post-receptor.  translocación de GLUT4 por alteración de la señal. Deterioro de la secreción de insulina Pérdida del 1° pico de secreción de insulina  secreción de proinsulina Defecto de la secreción pulsátil de insulina Depósito de polipéptido amiloide del islote

ESTÍMULO DE GLUCOSA ENDOVENOSA SANO FASE TEMPRANA FASE TARDÍA SECRECIÓN DE INSULINA DIABÉTICO -10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 TIEMPO EN MINUTOS

Secreción Basal de Insulina Marcapasos De Cél ß Na+ GLUT2 K+ Señal KIR K+ Na+ K+ Vm K+ Ca2+ Ca2+ Célula ß Ca2+ Ca2+ Canales de Ca2+ voltaje dependiente Ca2+ Gránulos de insulina

Secreción de insulina estimulada por la glucosa La célula ß integra el estímulo de metabolitos, hormonas y neurotransmisores Na+ Na+ GLUT2 K+ Na+ KIR K+ K+ Glucokinasa Km= 7-9 mM K+ K+ - Vm K+ ATP Ca2+ Célula ß Ca2+ Ca2+ Canales de Ca2+ voltaje dependiente IP3 AMPc Ca2+ Gránulos de insulina

Isoformas de SUR Los canales de KATP se vinculan a distintos procesos celulares SUR 1 Célula B del páncreas Secreción de insulina SUR 2a* Cardiomiocito Respuesta a la isquemia cardíaca SUR 2b* MLV Regulación del tono * Variantes del mismo gen

RECEPTORES DE HO CÉLULA BETA HO Ca++ Despolarización K+ Ca++ (+) (-) Glucosa Proinsulina ATP ADP Aminoácidos Glut - 2 Insulina

} Tratamiento de DM2 Dieta y ejercicio 80 % de DM2 son obesos.  aporte calórico  ejercicio físico. El ejercicio físico de 30 minutos por día reduce el riesgo de DM2 en forma más eficaz que la medicación. }  insulino sensibilidad

Tratamiento de la DM2 Monoterapia con agentes orales Combinación de agentes orales Insulina + agentes orales Se requiere insulina en 20-40% de DM2 Con la duración de la DM se requieren tratamientos más intensivos para mantener el control glucémico.

} Terapia oral de la DM2 Sulfonilureas Repaglinida Nateglinida Biguanidas Tiazolidinoedionas Acarbosa } Insulino secretores Insulino sensibilizadores Inhibidores de la absorción de H de C. Inhibidores DPP-IV Insulino secretores

Sulfonilureas de segunda generación

SULFONILUREAS Efectos pancreáticos: actúan sobre la membrana plasmática de la célula  cerrando los canales de K, determinando despolarización de la membrana, apertura de los canales de calcio, ingreso y aumento del calcio citosólico y aumento de la secreción de insulina.

Sulfonilureas: Mecanismo de acción - Sulfonilureas Na+ GLUT2 K+ KIR K+ Na+ K+ Vm K+ + Ca2+ Ca2+ Célula ß Ca2+ Ca2+ Canales de Ca2+ voltaje dependiente Ca2+ Gránulos de insulina

Sulfonilureas: Mecanismo de acción La potencia correlaciona con la afinidad a la unión a los canales ATP-sensibles K+ Familia de canales rectificadores internos de canales de potasio: KIR Receptores de SU: SUR1, SUR2A, SUR2B ATP binding cassette (ABC) Complejo canal-receptor propuesto:

SULFONILUREAS Efectos extrapancreáticos: se ejercen sobre hígado, tejido adiposo y músculo, produciendo: Aumento del número y afinidad de los receptores de insulina. Disminución de la producción hepática de glucosa, secundario al aumento de la producción de insulina, y al descenso del glucagon en la circulación portal. Disminución de la agregación plaquetaria, de la coagulación y de la fibrinólisis.

Sulfonilureas: Mecanismo de acción Mejora la sensibilildad a la insulina al mejorar el control glucémico. Tratamiento crónico con sulfonilureas Þ mejora la GPA y GPP No modifica o disminuye la insulina basal No modifica o disminuye la insulina estimulada La normalización de la glucemia resulta en aumento de la sensibilidad a la insulina La mejoría del control glucémico resulta en aumento de la respuesta de la célula ß

Sulfonilureas de 2da generación Glibenclamida Oxidada a metabolitos poco activos. Vida media - 6 horas Duración de la acción 24 horas Dosis (1.25 to 20 mg/d)

Sulfonilureas de 2da generación Glipizida Oxidada a metabolitos inactivos. Vida media - 2 a 4 horas Dosis (2.5 to 20 mg/d)

Sulfonilureas de 2da generación Glimepirida Metabolizada en hígado a metabolitos inactivos. Vida media - 5 horas Dosis (1 to 8 mg/d) Aumenta la sensibilidad muscular a la insulina. Aprobada para administrar una vez al día.

Sulfonilureas: Metabolismo y excreción Metabolizadas en el hígado La disfunción hepática alterará su farmacocinética. Excreción Segunda generación: importante excreción fecal. Glibenclamida -50% Glimepirida - 40%

Acción Insulinotrópica SULFONILUREAS MEGLITINIDAS - Célula  cierran los canales iónicos de potasio ATP-sensibles - Unión a R específicos - Estimulan la secreción de insulina preformada - Célula  cierran los canales iónicos de potasio ATP-sensibles Sitios de unión diferentes de los de las Su - Estimulan la secreción de insulina preformada - Su acción es mucho más efectiva en la respuesta posprandial que en las glucemias de ayuno Acción Insulinotrópica

Metabolismo - Eliminación SULFONILUREAS Metabolismo - Eliminación Vida Metabolitos Eliminación Duración del media (h) (% de la dosis) efecto (h) Clorpropamida 24 - 48 Activos Renal 6 - 60 24 - 72 Glibenclamida 5 - 10 Inactivos Renal 50 20 - 24 Activos Biliar 50 Gliclazida 6 - 15 Inactivos Renal 65 10 - 15 Biliar 35 Glimepirida 9,2 Activos Renal 50 16 - 24 Inactivos Biliar 50 Glipizida 1 - 5 Inactivos Renal 65 - 90 12 - 14

SULFONILUREAS Presentación Dosis diaria Dosis diaria (mg) habitual máxima Clorpropamida 250 250 500 Glibenclamida 5 5 - 15 20 Glicazida 80 80 - 240 320 Glimepirida 2 y 4 2 - 6 8 Glipizida 5 5 - 15 20

SULFONILUREAS Los efectos adversos - Hipoglucemia - Otros: alteraciones hepáticas y hematológicas, náuseas, vómitos y reacciones cutáneas. Efecto antabús (clorpropamida). Las contraindicaciones - los estados que predisponen a la hipoglucemia la insuficiencia hepática y renal en fase terminal - el embarazo y la lactancia las complicaciones agudas, el adelgazamiento la hipersensibilidad

SULFONILUREAS Hipoglucemias Disociación entre los niveles circulantes de glucosa y la insulinosecreción producida por el fármaco Su incidencia depende de: - La capacidad insulinosecretora de la célula beta - De la modalidad de estimulación de insulinosecreción (temprana - retardada) - De la duración del efecto insulinosecretor

Clearence de creatinina Incidencia de hipoglucemia severa INCIDENCIA DE HIPOGLUCEMIA EN PACIENTES CON IRC MEDICADOS CON SULFONILUREAS Clearence de creatinina Incidencia de hipoglucemia severa paciente/año/%  60 ml/min 0.8 50-60 ml/min 2.1 40-50 ml/min 2.4 30-40 ml/min 4.5 < 30 ml/min 8.6 Diabetes Metabolism 2000;26:73-85

Uso clínico de la SU Agentes hipoglucemiantes que se usan para el tratamiento de la DM2. Actúan aumentando la secreción de insulina endógena, por lo que no tienen indicación en DM1. Presentan mayor eficacia cuando la célula beta no se encuentra severamente comprometida. El aumento de la secreción de insulina favorece la lipogénesis. Más apropiadas en no obesos o discretamente obesos.

Elección de la SU Considerar: Duración de acción, potencia, metabolismo, efectos adversos. En presencia de deterioro de la función renal: SU con doble mecanismo de eliminación Glibenclamida o glimepirida Metabolitos inactivos Glipizida Las SU de 2da generación se unen en forma no iónica a la albúmina plasmática, y tienen menor interacción que las SU anteriores que se unen en forma iónica a la albúmina plasmática, compitiendo con otras drogas por los sitios de unión.

Efectos adversos de las sulfonilureas Hipoglucemia severa Sobredosis con célula beta funcionante. Estadios tempranos de la enfermedad. Más frecuente con glibenclamida y clorpropamida. Aumento de peso. Eritema, reacciones cutáneas. Discrasias sanguíneas. Disfunción hepáticas y otras alteraciones gastrointestinales.

Contraindicaciones de las SU Embarazo. Cirugía. Infecciones severas. Stress severo o trauma. Insuficiencia hepática o renal El tratamiento con insulina se instaurará en los pacientes que presenten estas situaciones.

MEGLITINIDAS Estimulan la secreción de insulina al interactuar con los canales de K de la cél. ß. El perfil de la secreción de insulina se asemeja al 1er pico de secreción de insulina (rápido y corto).

MEGLITINIDAS

MEGLITINIDAS INDICACIONES DE MONOTERAPIA Glucemia en ayunas < 130 mg/dl o postprandial < 180 mg/dl. Individuos de edad avanzada. Deterioro de la función renal (repaglinida).

MEGLITINIDAS INDICACIONES DE TERAPIA ASOCIADA A metformina o tiazolidinodionas. A insulina por glucemias postprandiales superiores a 180 mg/dl.

Repaglinida Familia de las Meglitinidas La estructura es similar a la mitad no sulfonilurea de la glibenclamida. Derivado del ácido carbamoilmetil benzoico.

Nateglinida Derivado de la D-fenilalanina

Repaglinida y Nateglinida Mecanismo de acción: Cierra los canales de potasio determinando despolarización de membrana y apertura de los canales de calcio. Alta afinidad por los sitios de unión identificados en la célula beta de ratón para la repaglinida. La actividad es glucosa dependiente Alta potencia. La secreción de insulina es rápida y corta. Se indica antes de las comidas para controlar la glucemia postprandial. Reduce el riesgo de la hipoglucemia prolongada.

Meglitinidas Fundamentos Terapéuticos La hiperglucemia posprandial es un factor de riesgo CV independiente

Meglitinidas Mecanismo de Acción Nateglinida Derivado de la fenilalanina Acción insulinotrópica Acción rápida de corta duración Unión al receptor por dos segundos Repaglinida Derivado del ácido benzoico Acción insulinotrópica Acción rápida de corta duración Unión al receptor por tres minutos

Meglitinidas Farmacocinética Nateglinida Repaglinida Absorción 90% 100% Vida media 1 h. 1 h. Biodisponibilidad 72 % 56% Unión a proteínas 98 % ? Metabolismo Citocromo P450 Citocromo P450 Metabolitos Activos Activos Eliminación urinaria 83 % (20% activa) 8% bilis 17 % 90%

MEGLITINIDAS Nateglinida 120 120 240 Presentación Dosis diaria Dosis diaria (mg) habitual máxima Repaglinida 0.5 – 1 y 2 4 – 8 16 Nateglinida 120 120 240

MEGLITINIDAS Los efectos adversos - Hipoglucemia Otros: alteraciones hepáticas, diarrea, náuseas, mareos, cefaleas Las contraindicaciones - los estados que predisponen a la hipoglucemia la insuficiencia hepática y renal en fase terminal - el embarazo y la lactancia las complicaciones agudas, el adelgazamiento la hipersensibilidad

INSULINOSECRETAGOGOS EFICACIA Relacionada con la capacidad insulinosecretora de la célula  El efecto sobre la GA o la GPP depende del tiempo de inicio de la acción del fármaco y de la duración de su efecto

INCRETINAS 1980 descubrimiento de GLP-1 1990 se describen los primeros efectos en DM2. 1995 se describe la utilidad del uso de inhibidores de DPP IV en DM2.

Terapia con GLP-1 Imitando la fisiología Fuente: Kieffer & Habener (1999): Endocrine Reviews 20: 876-913

Secreción de insulina estimulada por glucosa + GLP-1 GLUT2 GLP-1 R KIR K+ K+ Glucokinasa Km= 7-9 mM - Vm K+ ATP Ca2+ Célula ß Ca2+ Ca2+ Canales de Ca2+ voltaje dependiente IP3 cAMP Ca2+ Gránulos de insulina

Efectos del GLP-1 en las células beta • Agudo: Aumenta la secreción de insulina estimulada por la glucosa • Sub-agudo *: Estimula transcripción de pro-insulina y biosíntesis de insulina • • A largo plazo*: Estimula la proliferación y neoformación de células b. Aumenta la expresión de Glut 2 y glucoquinasa * Reportado in vitro o en roedores Drucker D.J. Mol Endocrinol 2003; 17:161-171

Inervación pancreática Simpática Galanina Neuropétido Y (NPY) Parasimpática. Adenilato ciclasa activadora polipeptídica (PACAP) Pépido liberador de gastrina (GRP) Polipéptido intestinal vasoactivo (VIP) Nervios sensitivos Polipéptido relacionado genéticamente con calcitonina (CGRP)

GLP-1 es rápidamente degradada por DPPIV His Ala Glu Gly Thr Phe Ser Asp Lys Gln Leu Tyr Ile Trp Val Arg Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser DPPIV Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly GLP-1 (7-37) ACTIVA GLP-1 (9-37) INACTIVA

GLP-1 es rápidamente degradada por DPPIV Inhibidores DPPIV His Ala Glu Gly Thr Phe Ser Asp Lys Gln Leu Tyr Ile Trp Val Arg Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser DPPIV Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly GLP-1 (7-37) ACTIVA GLP-1 (9-37) INACTIVA

GLP-1 es rápidamente degradada por DPPIV Liraglutida (NN2211) His Ala Glu Gly Thr Phe Ser Asp Lys Gln Leu Tyr Ile Trp Val Arg palmitoyl His Ala Glu Gly Thr Phe Ser Asp Lys Gln Leu Tyr Ile Trp Val Arg Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser DPPIV Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly GLP-1 (7-37) ACTIVA GLP-1 (9-37) INACTIVA La acilación de GLP-1 permite Resistencia a DPPIV Reducir la eliminación renal Dosis de una vez por día.

Sustratos de DPP IV GLP-1 y GIP PACAP, VIP y GRP. La función de estos neuropéptidos es la de estimular la secreción de insulina de una forma glucosa dependiente. PACAP y GRP inhiben apoptosis y estimulan la proliferación celular.

INHIBIDORES DE DPP IV La acción antidiabética de los inhibidores de la DPP IV sería dual, a través de la acción de las incretinas per se y de la potenciación de la actividad de la inervación parasimpática sobre el páncreas. La inhibición de la degradación de estos sustratos determina el estímulo de la secreción de insulina y el de regeneración y menor destrucción de las células de los islotes.

Semejanzas de análogos de GLP-1 y los inhibidores de DPP IV Dependencia de la glucosa: la estimulación de la secreción de insulina y la inhibición de la secreción de glucagon ocurren en niveles de hiperglucemia, pero no en normoglucemia, por lo que el riesgo de producir hipoglucemia es mínimo. Ambos fármacos preservan la célula b potenciando la proliferación de nuevas células b e inhibiendo su apoptosis.

INSULIN-SENSITIVE NIDDM INSULIN-RESISTANT NIDDM Primary beta- cell defect ? increase Primary insulin resistance Decrease insulin secretion Obesity Increase insulin secretion Hyperglycemia microvascular disease Secondary insulin resistance Normoglycemia  CV risk factors  Beta-cell function Preserved beta-cell function Hyperglycemia  macrovascular disease microvascular Normoglycemia  macrovascular disease

ALGORITMO DE TRATAMIENTO DE LA DIABETES TIPO 2 Se inicia con: Educación Plan de Alimentación Actividad física No logra metas de control * Metformina No obeso Obeso Sulfonilureas Metiglinidas Tiazolidinedionas Metformina + Sulfonilureas + Tiazolidinedionas (Control periódico 6 veces/año) * Esta secuencia se controla cada 3 semanas Insulina (convencional o tto. combinado) Soc. Arg. de Diabetes 2001

Biomedical targets for diabetes control Blood glucose Good Borderline Poor Fasting (mg/dl) 80-110 111-140 > 140 Postprandial (mg/dl) 100-145 146-180 > 180 HbA1c (%) < 6.5 6.5-7.5 > 7.5 HbA1 (%) < 8.0 8.0-9.5 > 9.5 Total serum cholesterol (mg/dl) < 200 200-250 > 250 Fasting serum triglycerides (mg/dl) < 150 150-200 > 200

ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS EN DIABETES TIPO 2 Tratar la obesidad Tratar la dislipidemia Prevenir las complicaciones Mejorar la calidad de vida Tratar la hiperglucemia Tratar la HTA

associated conditions Insulin resistance: associated conditions Type 2 diabetes Insulin resistance Hypertension Impaired glucose tolerance Obesity (central) Polycystic ovary disease Hyperuricemia Atherosclerosis Dyslipidemia Decreased fibrinolytic activity Acanthosis nigricans Adapted from Consensus Development Conference of the American Diabetes Association, Diabetes Care, 1997

TRATAMIENTO DE LA DIABETES Educación diabetológica Plan de alimentación Actividad física Medicamentos

ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS EN DIABETES TIPO 2 sulfonilureas metiglinidas Drogas insulino secretoras Drogas insulino sensibilizadoras biguandas tiazolidinedionas inhibidores de glucosidadas Otras drogas

Blood glucose and plasma insulin profiles Blood glucose (mmol/L) Time (min) Plasma insulin (mmol/L) 60 120 180 240 300 360 420 480 540 15 14 13 12 11 10 9 8 7 90 80 70 50 40 30 20 Placebo Repaglinida 0.5 mg 20. Blood glucose and plasma insulin profiles A single oral dose of 0.5 mg NovoNorm®, taken with a standard breakfast meal, produces a rapid increase in plasma insulin and a fall in postbreakfast blood glucose. An increase in insulin secretion, and a parallel downward shift in blood glucose levels, is also observed after the lunch meal. However, the relative increase in insulin secretion in connection with the lunch meal is of the same magnitude as the placebo response, which indicates that the insulin secretion is independent of the NovoNorm® administered with breakfast.

BIGUANIDAS - Características Droga Dosis (mg/día) Vida media Duración de acción Metformina 250-2000 mg/día 3 hs. 6 hs.

Loss of early-phase insulin secretion

La activación de los PPARg modifica la expresión de genes específicos

Tratamientos en Desarrollo Inhibidores de DPP-IV: Justificación Ref 1, p 87, ¶1, L1-9,11-13 Ref 2, p 370, C1, ¶1, L6-9 Alimento mixto Liberación intestinal de GLP-1 GLP-1 (7-36) activo Tanto GLP-1 como el péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP) son incretinas; es decir, péptidos intestinales que son liberados del tracto GI en respuesta a un alimento para potenciar la liberación de insulina dependiente de la glucosa.1 El papel fisiológico de las hormonas incretinas para mantener el control glucémico sugiere que el eje de incretina es un objetivo potencial de intervención terapéutica en diabetes tipo 2.1 Después de su liberación en la circulación, tanto GLP como GIP son degradadas por la enzima dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV).2 La prevención de la degradación de GLP-1 y GIP a sus metabolitos respectivos por medio de la inhibición de DPP-IV por consiguiente puede representar un enfoque racional del tratamiento de diabetes tipo 2.1 Ref 1, p 87, ¶1, L1-4 ¶1, L7-9 Ref 2, p 370, C1, ¶1, L6-9 p 94, C1, 21, L1-8 DPP-IV GLP-1 (9-36) inactivo Inhibidor de DPP-IV DPP-IV= dipeptidil peptidasa IV Adaptado de Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87–100; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372. Referencias Drucker DJ. Therapeutic potential of dipeptidyl peptidase IV inhibitors for the treatment of type 2 diabetes. Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87–100. Ahrén B. Gut peptides and type 2 diabetes mellitus treatment. Curr Diab Rep 2003;3:365–372.

Tratamientos en Desarrollo Inhibidores de DPP-IV: Descripción General Ref 1, p 370, C1, ¶1, L6-9 p 365, C2, ¶1, L1-3 Ref 2, p 179, C1, ¶2, L1-2, p 185, C1, ¶1, L1-6 Ref 3, p 2722, C2, ¶1, L1-2 Ref 4, p 2476, C2, ¶3, L15-18 Ref 5, p 88,C2, ¶2, L11-14 Ref 6, p R1542, C2, ¶2, L1-4 Ref 5, Table 2 Ref 9, p 1667, C2, ¶1, L3-6, 11-23 Mecanismo de acción Inhibe la degradación de las incretinas (por ejemplo, GLP-1) produciendo Aumento de liberación de insulina Disminución de secreción de glucagón Retraso del vaciado gástrico Reducción de la ingesta de alimentos Mejora potencial de la función de las células beta Oral Conservación o restauración de la función de las células beta Control duradero de la glucosa Ref 1, p 370, C1, ¶1, L6-9 Ref 1, p 365, C2, ¶1, L1-3 Ref 2, p 179, C1, ¶2, L1-2; p 185,C1, ¶1, L1-6 Ref 3, p 2722, C2, ¶1, L1-2 Ref 4, p 2476, C2, ¶3, L15-18 Ref 5, p 88, C2, ¶2, L11-14 Ref 6, p R1542, C2, ¶2, L1-4 Ref 7, p 869, Title, p 870, C1, ¶1, L9-10, ¶2, L1-8, C2, ¶1, L1-3; p 871, C1, ¶1, L7-13, C2, ¶1, L1-8, C3, ¶1, L4-8, L1-7; p 872,C1, L1-4 Ref 8, p 2078, C2, ¶1, L1-8; p 2080, C1, ¶1, L21-26; p 2083, C1, ¶1, L1-3 Ref 7, p 870, C1, ¶2, L1-8 C2, ¶2, L2-3 Ref 7, p 872, C2, ¶1, L1-2; p 873, C2, ¶1, L8-13 Ref 8, p 2080, C2, ¶2, L1-2, ¶3, L10-11 Ref 7, p 874, Table 2 Ref 8, p 2078,C2, ¶2, L2-3 Ref 9, p 1667, C2, ¶2, L1-5 C2, ¶2, L5-7,12-13 Vía de administración Los inhibidores de DPP-IV son tratamientos en desarrollo. Se presupone que los inhibidores de DPP-IV ayudarían a prevenir la degradación de incretinas como GLP-1 y por consiguiente conservan sus efectos benéficos en pacientes con diabetes tipo 2;1 Estimulación de la liberación de insulina pospandrial1 Retraso del vaciado gástrico2 Disminución de la secreción de glucagón3 Mejora potencial de la función de las células beta4,5 Reducción de la ingesta de alimentos.6   En dos estudios clínicos de 93 y 37 pacientes, respectivamente, se demostró que la administración oral de inhibidores DPP-IV durante cuatro semanas mejora el control metabólico reduciendo significativamente la glucosa plasmática en ayunas, excursiones de glucosa pospandrial, concentraciones de glucosa plasmática de 24 horas y HbA1c (todos p<0.001), así como niveles de glucagón prandial (p=0.001) en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.7,8 En estos estudios se administraron inhibidores DPP-IV orales administrados una, dos y tres veces al día.7,8 No se observaron efectos en el peso corporal en estos estudios, y no se presentaron episodios de hipoglucemia relacionados con el fármaco.7,8 Los efectos adversos que se observaron con más frecuencia fueron prurito, diarrea y nasofariangitis.7,8 Los beneficios potenciales de los inhibidores DPP-IV incluyen la conservación de la función de las células beta y el control duradero de la glucosa.9 Beneficios potenciales Adaptado de Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Schirra J y cols J Endocrinol 1998;156(1):177–186; Meier JJ y cols Clin Endocrinol Metab 2003;88(6):2719–2725; Holz GG, Chepurny OG Curr Med Chem 2003;10(22):2471–2483; Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1): 87–100; Gutzwiller JP y cols Am J Physiol 1999;76(5 pt 2):R1541–1544; Drucker DJ Endocrinology 2001;142(2):521–527; Holst JJ, Deacon CF Diabetes 1998;47(11):1663–1670. Referencias Ahrén B. Gut peptides and type 2 diabetes mellitus treatment. Curr Diab Rep 2003;3:365–372. Schirra J, Leicht P, Hildebrand P y cols. Mechanisms of the antidiabetic action of subcutaneous glucagon-like peptide-1 (7-36) amide in non-insulin dependent diabetes mellitus. J Endocrinol 1998;156(1):177–186. Meier JJ, Gallwitz B, Salmen S y cols. Normalization of glucose concentrations and deceleration of gastric emptying after solid meals during intravenous glucagon-like peptide 1 in patients with type 2 diabetes. Clin Endocrinol Metab 2003;88(6): 2719–2725. Holz GG, Chepurny OG. Glucagon-like peptide-1 synthetic analogs: New therapeutic agents for use in the treatment of diabetes mellitus. Curr Med Chem 2003;10(22):2471–2483. Drucker DJ. Therapeutic potential of dipeptidyl peptidase IV inhibitors for the treatment of type 2 diabetes. Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87–100. Gutzwiller JP, Drewe J, Goke B y cols. Glucagon-like peptide-1 promotes satiety and reduces food intake in patients with diabetes mellitus type 2. Am J Physiol 1999;76(5 pt 2):R1541–1544. Ahrén B, Simonsson E, Larsson H y cols. Inhibition of dipeptidyl peptidase IV improves metabolic control over a 4-week study period in type 2 diabetes. Diabetes Care 2002;25(5):869–875. Ahrén B, Landin-Olsson M, Jansson PA y cols. Inhibition of dipeptidyl peptidase-4 reduces glycemia, sustains insulin levels, and reduces glucagon levels in type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2004;89(5):2078–2084. Holst JJ, Deacon CF. Inhibition of the activity of dipeptidyl-peptidase IV as a treatment for type 2 diabetes. Diabetes 1998; 47(11):1663–1670.

TRATAMIENTO ACTUAL DE LA DIABETES TIPO 2 Plan de alimentación Actividad física Metformina Sulfunilurea Glitazona Metiglinidas Exenatide Gliptinas

TRATAMIENTO DE LA DIABETES TIPO 2 Hipertensión arterial Dislipidemia Obesidad

Diferencias de análogos de GLP-1 y los inhibidores de DPP IV Administración SC Presenta efectos primarios en sí misma. Los niveles plasmáticos dependen de la dosis administrada. Vía oral. Sus efectos son 2rios a la inhibición de una enzima. Los niveles de GLP-1 no serán superiores a la capacidad de producción de las cél L intestinales.

Diferencias de análogos de GLP-1 y los inhibidores de DPP IV Su eficacia se relaciona al aumento directo de GLP-1 Su eficacia se relaciona al aumento de sus mediadores (GLP-1, GIP, y de los neurotransmisores). En ausencia de los mismos no actúa.

Eficacia de la monoterapia con agentes orales There are a number of antihyperglycemic agents available for patients with type 2 diabetes. With the exception of the alpha-glucosidase inhibitors, most of the drug classes share a similar level of efficacy. Drug therapy decisions must take into consideration patient conditions which may contraindicate the use of the drug, any adverse effects as well as any beneficial effects such as weight loss, and patient and physician preferences. In addition to taking antihyperglycemic agents, all patients with type 2 diabetes should be encouraged to maintain a healthy lifestyle by exercising and following an appropriate diet. Additional medications may also be required to treat conditions such as hypertension or dyslipidemia. DeFronzo Annals of Internal Medicine 1999;131:281-303 Nathan N Engl J Med 2002; 347:1342-1349

Terapia combinada en DM2 Sulfonilureas Alpha-glucosidasa Inhibidores Biguanidas Meglitinidas Tiazolidinedionas As type 2 diabetes progresses it becomes more difficult to control with a single drug. When monotherapy fails to manage blood glucose levels, the logical next step is combination therapy. The goal of combination therapy is to combine the effects of two or more drugs to reach the desired A1C level. Ideally, one would combine two drugs with two different mechanisms of action, such as a drug that stimulates insulin secretion and a drug that improves insulin sensitivity. This slide illustrates approved combination therapies. Some of the most popular combinations are: 1. sulfonylurea with biguanide (metformin) 2. metformin and thiazolidinedione 3. sulfonylurea and thiazolidinedione If glycemic control is not accomplished with oral medications alone, adding insulin to the drug regimen or using insulin alone can be an effective next step. Insulina