CURSO SOBRE PREVENCIÓN DE DEFICIENCIAS Alcañiz. Enero, 2009 PREVENCIÓN DE ERRORES CONGÉNITOS DEL METABOLISMO Dr. Antonio Baldellou Unidad de Enfermedades Metabólicas Hospital Infantil Miguel Servet. Zaragoza
MPS I patients visit a variety of specialists (paediatricians most frequently) before a final diagnosis is made
Long interval between first symptoms and diagnosis in Fabry disease
PREVENCIÓN DE ERRORES CONGÉNITOS DEL METABOLISMO Introducción Concepto y clasificación de ECM Carga sanitaria de los ECM Estrategias de prevención de las ECM Conclusiones
I. Introducción
Pitágoras de Samos Siglo VI A.C. Prohíbe la ingesta de habas
Sir Archibald E. Garrod Año 1908 Royal College of Physicians of London Concepto de error congénito del metabolismo
Bickel H Influence of phenylalanine intake on phenylketonuria Lancet, 1953; II: 812-813
Robert Guthrie A simple phenylalanine method for detection phenylketonuria in large populations of newborn infants Pediatrics 1963; 32: 338-343
“…Every patient who has on of the so-called “single-gene” diseases described in this book has one “orphan” disease: furthemore, because of biological identity, each patient has his or her own private (orphan) form of unhealth. In other words, this book is an ultimate guidebook for individualized medicine…” Charles R. Scriver, MMBID-8, 2001. Preface
II. Concepto y clasificación de ECM
CONCEPTO DE ERROR CONGÉNITO DEL METABOLISMO Los errores congénitos del metabolismo son trastornos bioquímicos determinados genéticamente, de la función o estructura de una proteína.
MUTACIÓN GÉNICA ALTERACIÓN ESTRUCTURA O FUNCIÓN DE UNA PROTEÍNA FACTORES GÉNICOS FACTORES EPIGENÉTICOS ALTERACIÓN HOMEOSTASIS ALTERACIÓN ORGÁNICA SÍNTOMAS CLÍNICOS ENFERMEDAD METABÓLICA
E.C.M. CLASIFICACIÓN I. Alteraciones del metabolismo intermediario II. Alteraciones del metabolismo de las moléculas complejas III. Otros…
Alteraciones del metabolismo intermediario
ALTERACIONES DEL METABOLISMO INTERMEDIO Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Alteraciones de la -oxidación de los ácidos grasos y de la cetogénesis Trastornos del transporte y metabolismo de los carbohidratos Alteraciones mitocondriales Alteraciones congénitas del metabolismo de las vitaminas Alteraciones del transporte de aminoácidos Trastornos del metabolismo de los péptidos Alteraciones del metabolismo de los minerales
ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS MOLÉCULAS COMPLEJAS
ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE MOLÉCULAS COMPLEJAS Alteraciones lisosomales Alteraciones peroxisomales Trastornos del metabolismo de esteroles Trastornos del metabolismo de los ácidos biliares y del heme Anomalías congénitas de la glicosilación Trastornos del metabolismo de las lipoproteínas
III. Carga sanitaria de los ECM
FRECUENCIA DE LAS ENFERMEDADES METABÓLICAS Uno de cada 800 – 1.000 recién nacidos nace afecto de un error congénito del metabolismo Casi dos tercios de ellos dan lugar a un conjunto de signos y síntomas que configuran una “enfermedad metabólica congénita” El 80 % de estas enfermedades debuta durante la infancia El 50 % lo hace durante la época del recién nacido
ENFERMEDADES METABÓLICAS ÓRGANOS Y SISTEMAS AFECTOS ÓRGANO / SISTEMA % AFECTACIÓN SNC 43 Sangre 18 Hígado-Páncreas 17 Esqueleto 16 Ojos 16 Piel 15 Genitourinario 15 Endocrino 14 Circulatorio 14 Muscular 13 Inmunológico 12 ORL 5 Jimenez-Sánchez G, MMBID-8
COSTE SANITARIO DE UN PACIENTE AFECTO DE UN ECM Gasto medio: 600.000 – 1.000.000 € /vida
IV. Estrategia de prevención de las ECM
PREVENCIÓN DE LAS E.C.M. Primaria Asesoramiento familiar Diagnóstico preimplantacion Secundaria Diagnóstico prenatal Examen sistemático del recién nacido Diagnóstico precoz ► clínico ► bioquímico ► molecular Terciaria Tratamiento
PREVENCIÓN PRIMARIA DE LAS E.C.M. ASESORAMIENTO FAMILIAR 60 % de las EM tienen herencia AR 20 % de las EM tienen herencia AD 20 % de las EM tienen herencia X-L o Mitocondrial DIAGNÓSTICO PREIMPLANTACION
PREVENCIÓN PRIMARIA DE LAS E.C.M. VENTAJAS Evita la aparición de la enfermedad INCONVENIENTES Habitualmente se inicia tras la aparición de un afecto DP técnicamente complejo Asesoramiento familiar probabilístico
PREVENCIÓN SECUNDARIA DE LAS E.C.M. 1. DIAGNÓSTICO PRENATAL Selección de sexo Diagnóstico durante el embarazo ► molecular ► bioquímico / enzimático ► morfológico
DIAGNÓSTICO PRENATAL Ventajas Fiabilidad técnica creciente Inconvenientes Caso índice debe estar perfectamente definido Procedimientos diagnósticos limitados en el tiempo Procedimientos diagnósticos complejos Muestras delicadas y de transporte comprometido Problemas éticos no siempre fáciles de resolver
PREVENCIÓN SECUNDARIA DE LAS E.C.M 2. DIAGNÓSTICO SISTEMÁTICO NEONATAL POBLACIÓN NO SELECCIONADA POBLACION SELECCIONADA a. etnia: mediterráneos, raza negra, gitanos, canadienses askenazis, irlandeses, etc. b. antecedentes familiares
E.C.M. DIAGNÓSTICO NEONATAL SCREENING INTERVENCIÓN DEL PEDIATRA CLÁSICO Hiperfenilalaninemias Todos los demás Hipotiroidismos Hiperplasia cong. suprarrenal F.Q.P. “AMPLIADO” MS/MS Alteraciones metabolismo aminoácidos Alteraciones ciclo de la urea Defectos de la b-oxidación Enfermedades lisosomales Micro “chips” Enfermedades con mutaciones identificadas
I. UTILIDAD DEL MÉTODO DE SECREENING MS/MS COSTES Por proceso 8-10 € Por paciente diagnosticado 30.750 € Coste anual por paciente no identificado por screening 30.000 - 40.000 € *Antes de la implantación del cribado neonatal ampliado se diagnosticaba (en Galicia) una enfermedad metabólica por cada 5.445 recién nacidos, y tras su introducción de ha diagnosticado un caso por cada 1.725 recién nacidos.
POBLACIONES SELECCIONADAS POBLACIÓN ENFERMEDAD DE RIESGO Askenazis Tay-Sachs Norrborttian Gaucher III Canadienses Tirosinemia I Mediterráneos Def. glucosa-6-fosfato deshidrogenasa -talasemia Gitanos MCAD Raza negra Hemoglobinopatías Menonitas MSUD Irlandeses Homisctinuria (CBS) Daneses
DIAGNÓSTICO SISTEMÁTICO NEONATAL Ventajas Nuevas tecnologías ►ampliación de las posibilidades diagnósticas Se trata del método diagnóstico “ideal” sencillo sensible y específico precoz no “debería” estar sometido a fallos humanos Puede poner en evidencia alteraciones maternas desapercibidas Inconvenientes Sigue teniendo un alcance limitado Su progresiva expansión plantea problemas diagnósticos difíciles Los falsos negativos pueden tener consecuencias muy lamentables Los falsos positivos pueden originar una gran carga emocional familiar Su progresiva ampliación genera carga económica creciente
PREVENCIÓN SECUNDARIA DE LAS E.C.M 3.1 . DIAGNOSTICO CLÍNICO A. Antecedentes familiares Consanguinidad Fallecimientos inexplicados en la familia Antecedentes familiares conocidos 60 % de las EM tienen herencia AR 20 % de las EM tienen herencia AD 20 % de las EM tienen herencia X-L o Mitocondrial
ENFERMEDADES METABÓLICAS DIAGNOSTICO CLINICO B. SINTOMATOLOGÍA I. 1. PATOLOGÍA DEL METABOLISMO INTERMEDIO INTOXICACIONES ENTIDADES CARACTERÍSTICAS GENERALES Alt. Aminoácidos Intérvalo libre Ac. Orgánicas Síntomas “tóxicos”agudos o crónicos Def. ciclo urea Trastornos metabólicos recurrentes Intolerancia azúcares La clínica puede ser tardía o intermitente B. DÉFICITS ENERGÉTICOS Glucogenosis Variabilidad en el inicio de los síntomas Def. gluconeogénesis Síntomas de insuficiencia hepática, Acidosis lácticas muscular, cardiaca, del SNC, etc. Def. oxidación de las grasas Muerte súbita infantil OXPHOS Malformaciones congénitas frecuentes
HIPERGLICINEMIA NO CETÓSICA
ENFERMEDADES METABÓLICAS DIAGNOSTICO CLINICO B. SÍNTOMATOGÍA I. 2. PATOLOGÍA DE LAS MOLÉCULAS COMPLEJAS ENTIDADES CARACTERÍSTICAS GENERALES Lisosomales Síntomas permanentes Peroxisomales Síntomas progresivos de afectación orgánica Deficiencia de A1AT Fenotipos malformativos y dismórficos Alteración síntesis de colesterol característicos Al. de síntesis de ácidos biliares CDG I. 3. OTRAS ENFERMEDADES Alt. Purinas y pirimidinas Síntomas muy variados Porfirias Frecuente afectación neurológica Alt. Metabolismo creatina Alt. Metabolismo Cu, Zn, Fe Alteraciones del transporte Etc.
MPS I MANIFESTACIONES CLÍNICAS Evolución crónica y progresiva Afectación multisistémica Organomeglia Disóstosis múltiple Hernia umbilical/inguinal Facies “tosca” Artropatía severa Afectación de la audición Afectación de la visión Afectación respiratoria Afectación cardiovascular
DIAGNÓSTICO CLINICO Ventajas El sistema sanitario español facilita la sospecha diagnóstica acceso universal y gratuito programas de salud infantil control del niño por el Pediatra Inconvenientes Depende de la calidad del acto médico conocimientos suficientes ► aplicados a la asistencia sanitaria
DIAGNÓSTICO ENFERMEDADES METABÓLICAS 3.2. DIAGNÓSTICO BIOQUÍMICO Identificación de alteraciones bioquímicas Identificación de alteraciones enzimáticas
DIAGNÓSTICO ENFERMEDADES METABÓLICAS DIAGNÓSTICO BIOQUÍMICO Ventajas Los avances metodológicos agigantan las posibilidades diagnósticas El transporte de las muestra biológicas no suele ser difícil Inconvenientes Técnicas complejas en muchas ocasiones Precisan orientación clínica previa Es necesario saber interpretar adecuadamente los resultados
COMPROBACIÓN FENOTIPO BIOQUÍMICO COMPATIBLE MUESTRA PRACTICAR CONSERVAR Sangre Glucosa Dry Spot Gases. Anión GAP 10 c.c. Sangre EDTA (- 20º) Ac. Úrico 3 ml plasma Amonio Láctico / Pirúvico 3OHButírico / Acetoacético Ácidos grasos libres Aminoácidos Pruebas coagulación Hemograma Orina C. Cetónicos Muestras antes y después C. Reductores de cualquier tratamiento. Test Sulfitos y Brand pH, Ionograma Ac. Úrico Otras 2 ml LCR (- 20º) Cultivo fibroblastos
DIAGNÓSTICO ENFERMEDADES METABÓLICAS 3.3. DIAGNÓSTICO MOLECULAR ADN NUCLEAR Frecuencia de anomalías: 1 / 800 – 1.000 recién nacidos 2. ADN MITOCONDRIAL Frecuencia de anomalías : 1 / 10.000 recién nacidos
DIAGNÓSTICO ENFERMEDADES METABÓLICAS DIAGNÓSTICO MOLECULAR ADN NUCLEAR Ventajas Puede utilizarse cualquier célula nucleada Diagnóstico preciso Ayuda a “definir” al paciente en bastantes ocasiones Permite información génica familiar adecuada Simplifica el diagnóstico prenatal Inconvenientes Técnicas complejas y largas en muchas ocasiones No siempre se identifican las mutaciones patógenas ADN MITOCONDRIAL Su tamaño reducido facilita su estudio Todos los tejidos no son iguales para su estudio Es muy difícil interpretar los resultados No es fácil una correlación genotipo/fenotipo Su uso en el diagnóstico prenatal es todavía muy limitado
PREVENCION TERCIARIA DE LAS ECM POSIBILIDADES TERAPÉUTICAS TRATAMIENTO DEL FENOTIPO CLÍNICO TRATAMIENTO DEL PERFIL BIOQUÍMICO TRATAMIENTO DE LA ESTRUCTURA O FUNCIÓN DE UNA PROTEÍNA TRATAMIENTO GÉNICO
TRATAMIENTO EN LAS ENFERMEDADES METABÓLICAS TRATAMIENTO DEL FENOTIPO CLÍNICO Cirugía malformaciones Ortopedia alteraciones esqueléticas Tratamiento farmacológico anticonvulsivantes bifosfonatos Etc. Trasplante de órganos sustitución de órganos dañados riñón (cistinosis, oxaluria ) hígado (Wilson, α-1-AT, Niemann-Pick, etc..) corazón (FQP, defectos -oxidación, etc )
TRATAMIENTO EN LAS ENFERMEDADES METABÓLICAS 2. TRATAMIENTO DEL FENOTIPO BIOQUÍMICO Restricción ingesta sustrato alteraciones metabolismo aminoácidos, ciclo urea Bloqueo de la absorción intestinal del sustrato uso de inhibidores de la absorción de colesterol Inhibición de la síntesis de sustratos “iminoazúcares” para inhibir acúmulo de glicoesfingolípidos dicloroacetato en los defectos de PDH alopurinol en la hiperuricemia NTBC en la tirosinemia I Eliminación-quelación del sustrato benzoato sódico / fenilbutirato en el ciclo urea Bloqueo de los receptores celulares dextrometorfan en la hiperglicinemia no cetósica Puesta en marcha de vías metabólicas alternativas cisteamina en la cistinosis Administración del producto deficiente colesterol en el S-L-O
TRATAMIENTO EN LAS ENFERMEDADES METABÓLICAS 3. TRATAMIENTO DE LA ESTRUCTURA / FUNCIÓN DE UNA PROTEÍNA Uso de vitaminas como coenzimas Vitaminas C, fólico, B1, B2, niacina, B6, B12, K1 Administración de cofactores Deficiencias de síntesis o regeneración de BH4 Estabilización enzimática Uso de chaperonas Estimulación enzimática “Carbaglu” en defectos del ciclo de la urea Administración de la proteína deficiente (T.E.S.) Gaucher, MPS I, Fabry MPS II, VI, Pompe MPS IV, VII, Niemann Pick B Trasplante de órgano como fuente de células productoras de enzima Hígado: Ciclo urea, MSUD, etc. Trasplante de células Hepatocitos Trasplante de médula ósea o HSCT como fuente de células “madre” X-ALD, MLD, Gaucher III, Osteopetrosis, MPS I, etc..
TRATAMIENTO EN LAS ENFERMEDADES METABÓLICAS 4. TRATAMIENTO GÉNICO Trasplante de órganos o de células no modificadas trasplante de órganos trasplante auxiliar de órganos trasplante de células Implante de células modificadas “ex vivo” células del paciente líneas celulares alogénicas Administración de genes mediante vector vector plasmídico vector viral vector no viral Manipulación de la expresión génica Inhibición de la síntesis del ADN anormal
V. CONCLUSIONES
EL ADECUADO CONTROL DE LAS ENFERMEDADES METABÓLICAS, REQUIERE: Red sanitaria adecuada personal sanitario recursos técnicos Coordinación estatal Apoyo a las Asociaciones de familiares