Farmacoterapéutica en Tuberculosis a bacilo de Koch (TBK) Dr. Ariel G. Perelsztein IIda Cátedra de Farmacología, U.B.A. FELLOW Infectología HIBA Farmacología HIBA Fermacología IUCS Fundación Barceló

…”Ha tosido de nuevo. El hermanito que a veces en la pieza se distrae jugando, sin hablarla, se ha quedado de pronto serio como si pensase… Después se ha levantado, y bruscamente se ha ido murmurando al alejarse, con algo de pesar y mucho asco: que la puerca, otra vez escupe sangre”… Evaristo Carriego (1883 – 1912) “Residuo de Fábrica”

Friedsen TR, et al. “Tuberculosis” Lancet 2003; 362: 887 - 99

Epidemiología 2da causa infecciosa de muerte (2.000.000) 9.000.000 millones de casos nuevos en 2000 50% con esputos positivos ¾ entre 15 y 49 años Africa subsahariana 290/100000 India, China, Indonesia, Bangladesh, Pakistan más de la mitad de la carga mundial de pacientes 7% de casos mundiales en America del Sur (50% Brasil y Perú)

Epidemiología II La cantidad de casos tiene distinta proyección para los próximos años (2010): Estable o disminuyendo en: America del Norte y del Sur, Europa central y del Oeste, cercano oriente Aumentando en África subsahariana y en los países de la Ex- Unión Soviética que bordean el báltico (Estonia, Lituania y Letonia)

Epidemiología III Argentina Total: 40 / 100.000 Jujuy: 100 / 100.000 Resistencia Primaria: 12,5% Resistencia Adquirida: 41,3% 16% Correlación con HIV 13.000 casos nuevos 1000 muertes por año 90% podría curarse con terapia actual 11767 casos en el año 2000 (45.2% PBA) 353 muertes en PBA (114 tenían HIV)

TBK y pobreza

……pero……

HIV - TBK La epidemia HIV contribuye a que crezcan los casos de TBK. Y que estos sean más graves Deficiencia T1: ↑ posibilidad de infección primaria, recaida o reinfección exógena Micobacteriemia y TBK extrapulmonar más fc Tratamientos más prolongados, para evitar recaidas (9 a 12 meses) DOT Rifabutina

Etiología

Bacilo de Koch 1 a 4 micrones Susceptible a luz solar, calor, desecación Por las características físicas es resistente a la mayoría de quimioterápicos: Pared 2 veces más gruesa y fuerte que la de BGN Alcohol – ácido resistencia Parásito estricto transmisión directa No toxinas Aerobio Multiplicación lenta Virulencia variable Daño depende de la respuesta del huesped

Clínica F.O.D. “Consunción”, starvation Tos con o sin expectoración, crónica Hemoptisis Derrames Insuficiencia renal (piuria ácida)

MACROFAGOS Curación sin infección BACILO TUBERCULOSO MACROFAGOS Curación sin infección Progresión local. diseminaciones Desarrollo de I celular e HS IV 10 a 20% (50% HIV) MAYORÍA Control de infección Progresión a enfermedad. Precoz / tardía

Diagnóstico PPD BACTERIOLOGÍA RADIOLOGÍA

Tratamiento

Principios del tratamiento Historia en cuatro etapas del tratamiento: Descubrimiento de las primeras drogas antiTBK Descubrimiento de mecanismos de resistencia Tratamientos asociados, prolongados y supervisados Simplificaciones de la quimioterapia Tratamientos ambulatorios Quimioterapia en dos fases Tratamientos intermitentes Simplificaciones de la segunda fase Quimioterapias abreviadas

FARMACOS DE ACCIÓN ANTITUBERCULOSA

Drogas antiTBK

Resistencia Bacteriana Resistencia Natural: Bacilos mutantes con R genéticos. 1/1000000 para H. Rarísimo que existan bacilos R naturales a más de 1 droga Resistencia adquirida o secundaria: mala indicación de quimioterapia anti-TBK. Resistencia primaria: Enfermos contagiados con bacilos resistentes. RESISTENCIA NATURAL + RESISTENCIA PRIMARIA = RESISTENCIA INICIAL

Isoniacida Nicotibina ® 300mg comp x 30 = $5,50 Fármaco principal Gold Standard d/tratamiento Droga que data de 1945 Hidrazina del ácido isonicotínico Bacteriostática de bacilos “en reposo” Bactericida si están en fase de división rápida Selectividad para micobacterias Fácil penetración en las células

Isoniacida II Mecanismo de acción Inhibición de la síntesis de ácidos micólicos Quelante de metales escenciales (Cu, Fe) Interferencia con la producción de DNA análogo de la nicotinamida

Isoniacida III Cinética A: Se absorbe fácilmente. Aluminio dificulta. D: Líquidos y células. Va bien a líquido pleural y ascitis. Penetra en caseum. En menor concentración pero por más tiempo. M: Hepático. Acetilación e hidrólisis. Poco con reacciones de fase II. Existe heterogenicidad genética para la acetilación. E: 75 a 95% en orina en 24hs. La eliminación renal no depende demasiado de la función renal. Precaución en acetiladores lentos. Limitante Cr > 12mg%!!!!!!

Isoniacida IV Metabolsimo 50% 50% Japoneses y esquimales Escandinavos, judíos, raza blanca Norafrica

Isoniacida V Metabolismo II La concentración de H en acetiladores rápidos es entre un 30 y 50% menor que en los lentos T1/2 en acetiladores rápidos: 70 minutos T1/2 en acetiladores lentos: de 2 a 5 horas

Isoniacida VI Efectos adversos Rash 2%, Fiebre 1,2%, Ictericia 0,6%, y Neuritis periférica 0,2% Hipersensibilidad Lupus - like Trastornos hematológicos, Vasculitis, convulsiones, trastornos psíquicos, SNC. Neuritis: se evita con Piridoxina (vit. B6). Más frecuente en DBT y acetiladores lentos Hepatotoxicidad: a veces grave (mort: 7%) Necrosis en puente. Riesgo: Edad, acetilador rápidos. 12% siempre eleva GOT/GPT. Hepatitis (0,5%) 4 a 8W de tto.

Isoniacida VII Aspectos terapéuticos Mayor actividad bactericida temprana (útil en el tratamiento de bacilíferos) 5mg/kg/d (Meningitis TBK 10mg/kg/d) Apto para terapias intermitentes (cuidado acetiladores rápidos) donde se administran 15mg/kg dos veces a la semana.

Isoniacida VIII Resistencia Mutación con sentido equivocado Tratamiento como monodroga hace surgir resistencia 1/1000000 tiene resistencia genética

Rifampicina Rifadin ® 300mg caps x 8 = $15 Es un antibacteriano de mayor espectro Bactericida Gram positivos, Legionella, SA Algunos Gram negativos: E.Coli, Pseudomonas, Proteus, Klebsiella, meningococo, Hib Mycobacterium Tuberculosis, M. Kansaii Comienza a matar bacterias a los pocos minutos de administrada. Esterilizadora

Rifampicina II Mecanismo de acción Inhibe la RNA polimerasa DNA dependiente Es bactericida en organismos tanto intracelulares como extracelulares

Rifampicina III Cinética A: se absorbe en su mayoría bien. Existe variabilidad. PAS retrasa la absorción de manera importante. Cmax: 2 a 4 horas. D: Por todo el organismo. Color rojo o naranja a líquidos corporales. M y E: por bilis, realizando circulación enterohepática, desacetilándose de manera progresiva (en 6hs). El MTB es totalmente activo. INDUCTOR ENZIMATICO!!! El MTB se reabsorbe menos en el intestino. Excreción: Renal h/30%. T1/2: 1,5 a 5 horas. Mayor en IH y acetiladores lentos de isoniacida cuando se dan juntas.

Rifampicina IV Efectos adversos Erupciones 0,8%, fiebre 0,5%, N-V 1,5% Ictericia: viejos, IH, hepatopatias cronicas. Interacciones farmacológicas es Inductor de CYP450 por lo que disminuye vida media de dogoxina, quinidina, propanolol, GC, ACO, teofilina, metadona... TGI SNC HS

Rifampicina VI Aspectos terapéuticos 600mg/d. En ayunas. En una o dos tomas 10 mg/kg/d Otros usos: Profilaxis de meningitis por meningococo y Hib tratamiento de enfermedades causadas por SAMR.

Pirazinamida Pirazinamida Ivax ® 250mg compx100 = $45,65 Análogo pirazínico de la Nicotinamida Actividad sólo en medio ácido Específica para el bacilo de Koch Induce resistencia rápidamente si se administra sola

Pirazinamida II Cinética A: Buena absorción, sin interacciones D: Gran Vd. Incluso en LCR. E: Filtración glomerular

Pirazinamida III Efectos adversos Daño hepático frecuente y grave: Es un efecto tóxico. Se deben monitorear valores de GOT y GPT antes y durante el tratamiento Artralgias = 10% Reacciones cutáneas y fotosensibilidad Hiperuricemia TGI

Pirazinamida IV Aspectos terapéuticos 15 a 30mg/kg/d en dos a tres tomas por día Lapsos breves. En los primeros dos meses. Esterilizante Actúa en pH ácido = bacilos intracelulares y en las lesiones agudas Valioso en el tratamiento de las meningitis TBK Máximo 3g/d

Etambutol Ethambutol Richmond ® 400mg comp x 100 = $105,80 M. kansaii, M. Tuberculosis y M avium No actúa sobre bacterias Tuberculostático Actúa cuando los bacilos se encuentran en fase de crecimiento exponencial. Mecanismo de acción: Inhibe la incorporación de ácido micólico a la pared bacilar y quelante de metales escenciales.

Etambutol lI Mecanismo de acción Inhibe la incorporación de ácido micólico a la pared bacilar Quelante de metales escenciales

Etambutol III Cinética A: 75 a 80%. Cmax 2 a 4 horas después de ingerida. D: T1/2: 3 a 4 horas. E: 75% sin cambios por la orina. 15% como dos metabolitos. Eliminación: filtración y excreción.

Etambutol IV Eventos adversos Menos de 2%: Pérdida de agudeza visual 0,8%, Erupción 0,5%, fiebre 0,3% Raro: Neuritis periférica Neuritis Óptica: pérdida de la capacidad de diferenciar entre rojo y verde. Dosis dependiente y tiempo dependiente. Aumento del ácido úrico

Etambutol V Aspectos terapéuticos Dosis de 15mg/kg/d una vez por día Se debe ajustar la dosis en individuos con insuficiencia renal No en niños menores de 5 años Previene la resistencia a “drogas mayores”

Estreptomicina Estreptomicina Rontag ® 1g amp x iny =$ 4,84 Aminoglucósido Bactericida rápido. Espectro: Bacilos Gram Negativos aerobios. BK Disminuye su acción en medio ácido y en entorno anaerobio Inhibe la síntesis de proteínas: subunidad ribosómica 30S altera el inicio e induce lectura erronea Drogas concentración dependiente Efecto postantibiótico

Estreptomicina II Cinética A: Malísima en TGI. Muy polares. Rápido si IM. No se administra por VO!!!! D: Excluidos de las células. Mucha unión a albúmina (Único aminoglucósido). Sólo se detecta alta concentración en riñón, endo y perilinfa. E: Filtración glomerular. De la mano del VFG.

Estreptomicina III Eventos adversos Ototoxicidad: Concentración dependiente(20%) Nefrotoxicidad: Tiempo dependiente (8 a 26%) Bloqueo neuromuscular Disfunción del nervio óptico

Estreptomicina IV Resistencia Rara la resistencia natural: 2 a 3% Mutaciones del bacilo Depende del tiempo

Estreptomicina V Aplicación en TBK Perdiendo terreno 15 mg/kg/d Muchos EA frente a las otras drogas Ajustar la dosis en Insuficiencia renal

Situaciones especiales Droga Embarazo SNC I. Renal I. Hepática H Segura (B6) Bien (20 a 100%) No cambio Precaución R Segura (Reportes aislados) Mala penetración P OMS: si FDA: no Bien (75 a 100%) ↑ Int. ID E Segura Sólo si inflamación ↑dosis ↓ Int. ID S Evitar Mala

Principios generales de tratamiento

Clasificación de Fármacos Clásicos Isoniacida (H) Rifampicina (R) Pirazinamida (Z) Etambutol (E) Estreptomicina (S) TBK Resistente Tioacetazona (T) Etionamida (ETH) Cicloserina (CS) Kanamicina (KM) Ácido Paraaminosalicílico(PAS) Capreomicina (CP) Viomicina (VM) Ciprofloxacina

Etionamida Dosis eficaces rondando 25mg/kg/d. La mitad de los pacientes no tolera 500mg Dosis máxima 1g Buenísima distribución LCR con concentraciones notables Administrar fraccionada y con comida EA: Náusea y vómito, hTAO, HS, hepatitis (5%).

PAS (Ácido p-aminosalicílico) Bacteriostático. Análogo del PABA Se necesitan dosis altas. Buena absorción. Concentra en caseum y pleura, NO en LCR. Se altera su excreción si existe IR. No usarlo en esos pacientes. Tomarlo luego de los alimentos y fraccionado 10 a 12g/d Efectos: en TGI. HS. Fiebre por ATB. Flu like. Penias.

Cicloserina Producto natural. Buena A y D (LCR=plasma) 250 a 500mg bid EA: SNC en las primeras 2 semanas. Cuidado con la ingestión de alcohol.

Principios Cuándo…… contra quién…… H: es el agente más bactericida. Mayor actividad bactericida temprana. Pero necesita mucho tiempo de contacto con el bacilo en crecimiento. Así es el más bactericida contra los extracelulares en activa replicación R: Actúa con mucha más rapidez. Contra los bacilos durmientes. Base de las recaídas Actúa contra los bacilos intracelulares, que están a pH ácido.

Principios II Asociados: 1 droga sola = resistencia Prolongado: Si se hacen tratamientos cortos = recaída Supervisado = para fomentar adherencia Ambulatorio: reposo ineficaz Tratamiento en dos fases: dependiendo de la carga de bacilos. Tratamientos intermitentes

Poblaciones y drogas Subpoblación extracelular. Activa multiplicación, en paredes de cavernas: determinan enfermedad Isoniacida Rifampicina Estreptomicina Rifampicina Isoniacida Subpoblación en permanente bacteriostasis Subpoblación intracelular. En áreas de inflamación activa Pirazinamida Subpoblación latencia por largos periodos Sistema inmune

Esquemas 100% eficaces 6 MESES: 8 – 9 meses 2 HRZ / 4 HR 2HRZ / 4 H2R2 2 S3R3R3Z3 / 4 H3R3 8 – 9 meses 2 SHRZ / 6 HT 2 SHR / 7 HR 9 HR

TERAPIA ANTIRETROVIRAL HIV(-) HIV(+) TERAPIA ANTIRETROVIRAL - IRPE por 2 meses, IR por 4 meses IRPE por 2meses + IR 4-7 meses Inhibidores de la proteasa y NNRTIs no se deben usar con Rifampicina  IPE + rifabutina 2 meses, I + rifabutina 4-7 meses Rifabutina se puede usar con nelfinavir, indinavir, pero no con saquinavir, ritonavir ni con NNRTIs. H RPE 6 meses RPE 6-9 meses No inhibidores de la proteasa ni NNRTIs. PE + rifabutina 6-9 meses IPE 18-24 meses Se puede cualquier droga antiretroviral IPSE 2 meses, IPS 7-10 meses

ANTILEPROSOS

DAPSONA (sulfonas) Análogo del PABA Cinética: Buena A, T1/2: 20 a 30hs. D= retenidas en piel, músculo, hígado y riñones. Circulación enterohepática. M= Se acetila en hígado (= a H). E= 80% riñón (su MTB) EA: AH (más fc), dosis dependiente. TGI. SNC y SNP. Síndrome Mononucleosis like (a veces fatal), “Síndrome de las sulfonas”. 100mg/d

Clofazimina Se absorbe bien. Se acumula en tejidos. EA: manchas rojas en piel. Enteritis eosinófila. Unión a DNA de micobacterias, inhibiendo su crecimiento. Efecto aintiinflamatorio.

Rifampicina ………………………………………..

+ + 1 a 5 años 6 meses DAPSONA 100mg/d CLOFAZIMINA 50mg/d RIFAMPICINA 600mg/m CLOFAZIMINA 300mg/m + 1 a 5 años Lepra Lepromatosa (Multiibacilar) Lepra Tuberculoide (Paucibacilar) + RIFAMPICINA 600mg/m DAPSONA 100mg/d 6 meses

Susan Sontag La enfermedad y sus metáforas, 1977 …“Basta ver a una enfermedad cualquiera como un misterio y temerla intensamente, para que se vuelva moralmente, o literalmente, contagiosa”... Susan Sontag La enfermedad y sus metáforas, 1977

No se confíe, estudie… A veces lo que parece fácil…

HASTA LA PROXIMA