Antimicrobianos en TBC

Presentación del tema: "Antimicrobianos en TBC"— Transcripción de la presentación:

1 Antimicrobianos en TBC
Dr. Francisco Astudillo Lemus Encargado Programa Enfermedades Respiratorias Infantiles Hospital de Coquimbo

2 Introducción Los objetivos del tratamiento de la tuberculosis son:
Curar al paciente individual Minimizar la transmisión del micobacterium TBC a otras personas Es necesario que el médico no sólo prescriba un esquema de tratamiento adecuado, sino que monitorice la evolución del paciente y incluyendo prevención y detección oportuna de efectos adversos que puedan presentarse

3 Introducción Tradicionalmente se han clasificado como drogas de primera y segunda línea. En primer grupo están la Isoniacida, rifampicina, pirazinamida, etambutol y estreptomicina. En USA, se incluye también la rifapentina y la rifabutina, y algunas sociedades científicas incluyen a las fluoroquinolonas.

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5 Isoniacida Hidrazida de ácido isonicotínico
Mas barata, menos tóxica y más potente durante los primeros días de tratamiento Sintetizada en 1912 en Praga 1952 se demuestra su uso en TBC Se absorbe por via oral y difunde a todos los tejidos, alcanza niveles terapéuticos en cavidades pulmonares, caseum y LCR

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7 Concentración en suero es 5 a 10 veces la CIM
Se inactiva en el hígado por acetilación Vida media determinada genéticamente (1 a 3 horas) Prodroga, se activa por medio de catalasa y peroxidasa de M.TBC. De ahí deriva posibilidad de resistencia gen Kat-G mutado Bactericida, bloquea síntesis de ácidos micólicos ( constituyentes de membrana celular), casi exclusivo para M.TBC

8 Dosis terapéutica 5 mg/kg de peso, dosis máxima 300 mg por día.
Meningitis 10 mg/kg de peso día (controvertido) Terapia bisemanal 15 mg/kg día  800 mg máx Terapia trisemanal 10 mg/kg día - 600 mg máx

9 Efectos adversos Polineuritis, dosis dependiente 
competencia con coenzimas derivadas de la piridoxina (vit b6) Parestesias de pies, sensación de ardor o quemadura, dolor ascendente en EEII y pérdida de reflejo rotuliano y aquiliano Prevención con dosis bajas de piridoxina, principalmente en desnutridos, edad avanzada, alcohólicos, diabéticos o nefrópatas, embarazadas, SIDA y hepatopatías crónicas

10 Efectos adversos Toxicidad hepática:
aparece entre 2-4 semanas; > edad > riesgo Mediada por hidrazina (metabolito), producida por hidrolasa, inducible por rifampicina Alza de transaminasas transitoria en % sin daño hepático Hepatitis en < 0,5% de monoterapia y cerca de 2% en terapia asociada con rifampicina  10% mortalidad Malestar general, nauseas, anorexia, dolor epigastrio y/o hipocondrio derecho, ictericia, elevación de bili directa, transaminasas por lo menos 3 veces. Suspender terapia en ausencia de síntomas si transaminasas aumentan >5 veces o superan 200UI (más específica GPT/ALT)

11 Efectos adversos Otros Acné, Alopecia
Trastornos menstruales amenorrea Alteraciones neurológicas: fallas de concentración, somnolencia y amnesia, neuritis óptica, alucinaciones, psicosis aguda, convulsiones Interfiere síntesis de vitaminas de complejo B Sindrome Lupus like, hipersensibilidad, anemia hemolítica, agranulocitosis Interacción con drogas: aumenta efectos de fenitoína, diazepam, carbamazepina, disulfiram, teofilina, insulina. Potencia efecto de paracetamol, warfarina, vincristina y haloperidol. Antagoniza acción de prednisolona y ketoconazol

12 Rifampicina Derivado semisintético de rifamicina B, extraída de Streptomyces mediterranei Amplio espectro de gérmenes: S. aureus, H. influenzae, N. meningitidis, L. pneumophila. Bactericida Inhibe síntesis de ADN, inactivando RNA polimerasa dependiente de ADN bacteriano. Rapidez de acción, pocos minutos, mejor droga esterilizante

13 Rifampicina Absorción oral, alcanza 10 a 100 veces CIM en sangre, pero en caseum y LCR es cercana a CIM Desacetilada en hígado y excretada por bilis, parcialmente reabsorbida. 60 % de eliminación fecal, resto por orina principalmente Tiñe de color anaranjado todos los líquidos orgánicos Dosis 10 mg/kg , salvo meningitis 15 mg/kg. No se modifica dosis en fase bisemanal

14 Efectos adversos Toxicidad hepática, muy bajo por sí sola
Ictericia transitoria competencia conjugación y eliminación de bilirrubina Hepatitis más precoz y benigna, transaminasas suben 3 a 5 veces Sindrome gripe símil (flu like) Hipersensibilidad Otras: nefritis intersticial, glomerulonefritis, anafilaxia

15 Interacción con otros fármacos
Reduce acción de corticoides,anticoagulantes cumarínicos, hipoglicemiantes orales, digitálicos, antiarrítmicos, ciclosporina, narcóticos analgésicos, fenobarbital, estrógenos (incluidos anticonceptivos) Se desaconseja uso con algunos antiretrovirales Ketoconazol disminuyen efectos de ambos

16 Pirazinamida Descubierta en 1952, análogo sintético de nicotinamidas
Prodroga: Metabolito activo  ácido pirazinoico Actúa a pH ácido Actividad sólo contra M.TBC Alta proporción de mutantes resistentes naturales Concentración que alcanza en sangre es semejante a CIM, alcanza buena difusión en LCR Buena absorción oral Dosis 25 mg/kg (20-30)

17 Efectos adversos Toxicidad hepática a dosis elevadas (50 mg/kg), con dosis actuales el riesgo casi es nulo, salvo en alcohólicos o portadores de daño hepático crónico Inhibe secreción de ácido úrico a nivel renal hiperuricemia Fotosensibilidad (raro)

18 Etambutol Sintético, bacteriostático, poco esterilizante
Previene aparición de resistencia a las drogas mayores (Hin y Rif) Activo sólo para Mycobacterium Actúa interfiriendo la síntesis de la pared celular, afectando proceso de producción de arabinogalactanos, interfiere indirectamente en síntesis de ácido micólico 80% eliminado por riñón 15-20 mg kg día 30 mg por kg trisemanal o 45 mg por kg bisemanal

19 Efectos adversos Bien tolerado en general
Neuritis óptica retrobulbal disminución de agudeza visual, visión borrosoa, pérdida de percepción de colores rojo y verde ceguera. Efecto muy infrecuente. Dosis dependiente Uso con precaución en niños (no recomendado en general)

20 Estreptomicina Derivado de Streptomyces griseus
Primera droga anti TBC efectiva que se dispuso, 1944 Aminoglucósido, Bactericida sobre gérmenes extracelulares Administración parenteral Actúa sólo en pH neutro o alcalino, no es esterilizante No pasa BHE, salvo cuando esta inflamada y alcanza concentraciones de 20 a 30% de la sangre Atraviesa placenta, alcanza 50% de niveles de sangre materna Concentración en sangre es levemente superior a CIM

21 Interfiere síntesis proteica, uniéndose a ribosomas (sub unidad 30s) micobacterianos y determinando una mala lectura del código genético Resistencia mediada por alteración de gen rrs o rpsl

22 Efectos adversos Daño vestibular dosis dependiente, aumenta con edad  trastornos del equilibrio Lesión rama auditiva 8º par  sordera, susceptibles niños y ancianos Efectos renales ( proteinuria, cilindruria, tubulopatías) Hematológicos (anemia hemolítica, agranulocitosis) Neuromusculares (bloqueo de placa motora) Hipersensibilidad Contraindicado en miastenia gravis, insuficiencia renal severa

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25 Drogas de segunda línea
En general son más tóxicos (excepto quinolonas), menos eficaces y más caros. No se usan hasta haber agotado antes los de primera linea

26 Quinolonas Inhiben la DNA girasa del M. TBC
Resistencia puede aparecer rápidamente por gen gyrA No usar ciprofloxacino, por ser el más débil Levofloxacino la más recomendada (por ahora) 750 mg a 1 g por día Ofloxacino 600 mg por dia Moxifloxacino 400 mg por día

27 Efectos adversos Compromiso de cartílago de crecimiento, pero numerosa bibliografía lo descarta Artropatia y tendinopatias en adultos

28 Aminoglicosidos Semejante mecanismo de acción a estreptomicina
Kanamicina, sin resistencia cruzada a estreptomicina, dosis 15 mg/kg Amikacina, semisintético, con resistencia cruzada, dosis 15 mg/kg

29 Polipéptidos Acción semejante a aminoglicósidos Capreomicina
Uso parenteral Toxicidad semejante a aminoglicosidos, más alteraciones electrolíticas (hipokalemia, hipocalcemia e hipomagnesemia) Dosis 15 mg por kg

30 Etionamida Actúa sobre el ácido micólico de pared de M:TBC..
15 mg por kilo Eficaz, pero muchos efectos adversos Mala tolerancia digestiva, debe darse con protector de mucosa gástrica Hepatitis, reacciones sicóticas, alucinaciones, depresión, acné, impotencia

31 Cicloserina Escasa actividad, pero previene desarrollo de resistencia de otras drogas 15 mg por kg Toxicidad severa sobre snc cambios de personalidad, sicosis, insomnio, excitación, convulsiones

32 PAS Interfiere en síntesis del ácido fólico micobacteriano (por parecido con PAB) Numerosos efectos adversos hipersensibilidad Hipotiroidismo Mala tolerancia digestiva

33 Tiacetona La más débil y una de las más tóxicas Hipersensibilidad
Hepatitis Alteraciones electrolíticas Alteraciones hematológicas hasta anemia aplástica fatal

34 Nuevos fármacos Rifamicinas:
Rifabutinamenor inducción enzimática hepática VIH Rifapentina resistencia cruzada total con rifampicina Ventajas larga vida media uso 1 vez por semana  mayor penetración en macrófagos Rifalazid: superior actividad antimicobacteriana, vida media mas larga y altos niveles intracelulares

35 Fin Muchas gracias por su atención.