Cannabis y Psicosis FRANCISCO JIMÉNEZ TOLENTINO. M.I.R. R1 PSIQUIATRÍA SERVCIO DE PSIQUIATRÍA. HOSP. DR. NEGRÍN. Las Palmas de G.C., 13 de Mayo de 2011.

Introducción La relación entre el consumo de cannabis y la psicosis esta descrita desde hace más de cien años, pero es en las últimas décadas, luego del descubrimiento del sistema cannabinoides endógeno y la realización de numerosas investigaciones epidemiológicas, que se ha profundizado más en el conocimiento de esta asociación. El objetivo de esta revisión es dar a conocer la información existente sobre el cannabis y su relación con la psicosis.

Desarrollo de la presentación Sistema cannabinoides endógeno. Consumo cannabis en España. Características y mecanismos de acción del cannabis. Consumo de cannabis y síntomas psicóticos. Efectos del cannabis en pacientes con esquizofrenia. Intentar hacer un análisis de la controversia sobre si es o no un factor de riesgo para la aparición de trastornos psicóticos en general y de esquizofrenia en particular.

Sistema cannabinoide endógeno

Sistema endocannabinoide Sistema de neurotransmisión sobre el que actúan los cannabinoides Su descubrimiento es reciente. Llevado al desarrollo de múltiples investigaciones sobre sus funciones fisiológicas y su potencial terapéutico, además de aclarar los mecanismos de actuación del cannabis. Es un sistema muy extendido, con un papel relevante en el desarrollo cerebral y regulando funciones fundamentales como el apetito, el metabolismo energético, la analgesia, el control motor, diversos sistemas neuroendocrinos, neurovegetativos (temperatura, emesis) o sistema de recompensa cerebral. En 1964 se aisló el ∆⁹⁻ THC. En 1990 se identifico el primer receptor cerebral cannabinoides (receptor CB1) En 1994 el primer ligando endógeno, la anandamida.

Receptores cannabinoides Sistema endocannabinoide Receptores cannabinoides CB1 presente fundamentalmente en el cerebro pero se ha ido conociendo su presencia en otros órganos (hígado, tejido adiposo, páncreas, estomago, músculo, corazón, pulmones, sistema reproductor...) CB2 se relacionó inicialmente con el sistema inmune pero, luego se van descubriendo otras funciones distintas y una localización más generalizada, incluyendo el cerebro.

Sistema endocannabinoide En el cerebro, el receptor CB1 se localiza principalmente : Cerebelo y ganglios basales indicando un papel en la coordinación motora Hipocampo con un papel en la memoria, Córtex con relación con la regulación de las funciones cognoscitivas Tálamo regulando los mecanismos de dolor y las emociones o Hipotálamo regulando el apetito. Es un receptor ampliamente distribuido en el sistema nervioso. Los dos son receptores acoplados a proteínas G. La activación del receptor produce una inhibición de la adenil ciclasa y un descenso del AMPc.

Sistema endocannabinoide Los dos ligandos endógenos principales son la anandamida y el 2-araquidonil-glicerol. La anandamida es una molécula con una estructura química muy distinta de los cannabinoides, con menos afinidad receptorial que el ∆⁹⁻ THC, siendo un agonista del receptor CB1. El araquidonil-glicerol es más abundante e interacciona con receptores CB1 y CB2. Además, se han descrito los mecanismos de síntesis y degradación de dichos cannabinoides. La síntesis se produce a través de precursores fosfolipídicos de la membrana celular y del catabolismo se realiza a través de la enzima amidohidrolasa de ácidos grasos (FAAH). Es un sistema de neurotransmisión que modula a muchos otros sistemas como el dopaminérgico y de otras aminas cerebrales como serotonina y noradrenalina, a los sistemas gabaérgicos, glutamatérgico y opioide.

Sistema endocannabinoide Algunas funciones del sistema cannabinoide endógeno: Regulación de la actividad y coordinación motora Modulación de respuestas al estrés y el dolor Regulación de procesos de memoria, aprendizaje, motivación, emociones y mecanismos de recompensa Regulación de secreción hormonal Control del vómito, la temperatura y el apetito Control de la inmunidad y el desarrollo neuronal Regulación de la presión arterial, la frecuencia cardíaca y la broncodilatación Regulación de sistema opioide

Sistema endocannabinoide Algunos efectos terapéuticos de los cannabinoides con utilidad clínica: • antieméticos • anorexígenos • analgésicos Además, se están llevando a cabo diversos estudios para valorar su utilización en el tratamiento de • esclerosis múltiple • trastornos del movimiento • procesos proliferativos • osteoporosis • glaucoma.

Cannabis Cannabis sativa

Cannabis Es una planta dióica, es decir, se distinguen plantas femeninas y masculinas.  Las hojas y los brotes de las plantas femeninas secretan una resina que podría ser una reacción adaptativa para proteger la semilla del calor. ∆⁹⁻ THC (tetrahidrocannabinol) es principal componente psicoactivo del cannabis. Las mayores concentraciones de se encuentran en los brotes florecidos y, en menos cantidad en las hojas. Las semillas no tienen ∆⁹⁻ THC. La variedad de la planta usada con fines recreativos tiene una concentración de ∆⁹⁻ THC de 2-5%.

Cannabis En las mejoras de cultivo (técnicas de cultivo hidropónico) y mejoras genéticas se han obtenido plantas con mejor concentración de ∆⁹⁻ THC, de hasta un 20%. La potencia de la planta va a depender de la variedad de la planta (industrial o recreativa), de condiciones de cultivo (humedad, temperatura), condiciones del almacenaje (con luz aumenta l degradación del ∆⁹⁻ THC) o lugar de producción.

Cannabis En Europa el consumo proviene principalmente de la planta cultivada en Marruecos, siendo España el país con mayor número de incautaciones y también uno de los países de mayor consumo de cannabis. Por otro lado, van creciendo las exportaciones desde Afganistán. Los consumidores de marihuana suelen fumar cigarrillos de hojas y flores secas de la planta sin tabaco.

Cannabis El hachís hace referencia al producto obtenido del exudado resinoso de ápices florales y otras partes del cáñamo índico, mezcladas con diversas sustancias azucaradas o aromáticas, que produce una embriaguez especial. Presenta una alta concentración de ∆⁹⁻ THC. El porro es el cigarrillo liado, de marihuana, o de hachís mezclado con tabaco.

Cannabis El aceite de hachís es poco popular y hace referencia a un liquido viscoso que se obtiene tras hervir el hachís en un disolvente, filtrarlo y dejar evaporar el disolvente que puede ser éter o alcohol, y suele fumarse en pipa de vidrio.

Cannabis 60 pertenecen químicamente al grupo de los cannabinoides. En el cannabis se han identificado más de 400 sustancias diferentes 60 pertenecen químicamente al grupo de los cannabinoides. Otros compuestos químicos distintos de los cannabinoides incluyen bases cuaternarias, alcaloides, terpenos, esteroles, etc.

Cannabinoides

Cannabinoides Los cannabinoides son sustancias con una estructura carbocíclica de 21 carbonos.   El primer cannabinoide aislado fue el cannabinol y posteriormente el cannabidiol (CBD), pero se observó que estos no eran los responsables de los efectos psicoactivos hasta que se descubrió el ∆⁹⁻ THC en 1964.

Cannabinoides El ∆⁹⁻ THC y el cannabinol constituyen el 95% de los principios activos de la planta. El cannabidiol esta más presente en el cáñamo industrial y poco en las plantas para consumo recreativo y se considera que pude contrarrestar algunos efectos de ∆⁹⁻ THC, describiéndose efectos ansiolíticos, y antipsicóticos. Hay otro cannabinoides como el cannabinocromeno, cannabiciclol, cannabielsoina, cannabigerol, canabinidiol, cannabitriol. Todos los cannabinoides son básicamente lipofílicos. Son muy liposolubles por lo que permanecen mucho tiempo en el organismo, depositado en el tejido graso.

Farmacología del cannabis Las vías fundamentales de administración son: Respiratoria por su mayor rapidez de absorción, y por lo tanto, una percepción más rápida de los efectos subjetivos. Vía oral (por ej. Recetas con cannabis). Por esta vía el THC está sometido a un bajo y variable grado de absorción intestinal y un importante metabolismo de paso hepático, con lo que sólo pequeños porcentajes del THC pasaría a la sangre.

Farmacología del cannabis Con fines terapéuticos o de investigación, se han utilizados las vías rectal, intravenosa, sublingual o intraocular. Más del 30% del ∆⁹⁻ THC de los cigarros desaparece por la combustión de estos. El pico plasmático de concentración, es a los 10-20 minutos de haber fumado y a los 30-60 minutos de haber ingerido la sustancia. Después las concentraciones plasmáticas caen rápidamente por la distribución amplia a los tejidos ricos en lípidos.

Farmacología del cannabis Se deposita en el tejido adiposo, pulmones, riñón, hígado, corazón, bazo o glándula mamaria. De estos tejidos se libera progresivamente, pero sin producir efectos psicoactivos. Sólo un bajo porcentaje (3%) de THC circula libre en el plasma, la mayor parte va unido a lipoproteínas y un 1% de la concentración plasmática máxima de THC pasa la barrera hematoencefálica. En el cerebro, el ∆⁹⁻ THC se concentra en el tálamo, núcleo estriado, amígdala, hipocampo y corteza cerebral

Farmacología del cannabis El ∆⁹⁻ THC se transforma en el hígado en 11-hidroxi-∆⁹⁻ THC que es un metabolito activo y después en múltiples metabolitos inactivos (más de 80) como el ácido 11 nor-∆⁹-THC -⁹ THC carboxílico que puede detectarse en la orina. El 11-hidroxi -⁹ ⁻ THC puede alcanzar el cerebro más rápidamente que el ∆⁹⁻ THC. El metabolismo hepático se lleva a cabo por el citocromo P450, fundamentalmente por las isoformas 2C9 y 3A.

Farmacología del cannabis La vida media de eliminación son 30 horas, pudiéndose detectar metabolitos en la orina durante 2-4 semanas. La excreción es fundamentalmente en heces (70%) y la orina donde se excrementan metabolitos ácidos que se utilizan como marcadores de consumo. El ∆⁹⁻ THC atraviesa la leche materna y pasa a la leche materna. Se calcula que un cigarro tiene por sobre 1gramo de cannabis, cuyo contenido de THC varia según su preparado (puede ser alrededor del 20% de THC). Del THC inhalado sobre el 50% pasa a los pulmones y de este, un 10-25% pasa a la sangre. Así pues, se absorbe entre 0.2-4.4 mg de THC.

Farmacología del cannabis Se considera que la dosis mínima para los efectos farmacológicos es sobre 2 mg. Es posible que haya diferencias en la dosis obtenida entre fumadores habituales e inexpertos.

Efectos psicológicos agudos del cannabis.

Complicaciones Psiquiátricas

Dependencia El riesgo de desarrollar dependencia entre los consumidores es el más bajo entre las drogas. Es decir, sería la droga menos adictiva, aunque es una de las drogas más consumidas. Riesgo de desarrollar dependencia de mayor a menor entre los consumidores de droga sería: tabaco>heroína>cocaína>alcohol >otros psicoestimulante>cannabis. Un 10% de los consumidores de cannabis desarrollaría dependencia a la droga. Se calcula que de un 2-4% de los que inician el consumo de cannabis desarrollan una dependencia en los primeros dos años.

Epidemiología de consumo de cannabis Evolución de las prevalencias de consumo de sustancias psicoactivas en los entrevistados de 15-64 años (porcentajes). España, 1995-2003.

Epidemiología de consumo de cannabis En 2003 las sustancias psicoactivas de abuso más extendidas en la población española fueron el alcohol y el tabaco. Si se considera el consumo diario, el tabaco pasa al primer lugar con una prevalencia de un 36,7%, seguido del alcohol con un 14,1%. Entre las drogas de comercio ilegal la sustancia más extendida entre la población española son los derivados cannábicos, la cocaína y el éxtasis (11,3%, 2,7% y 1,4% respectivamente). El consumo de cannabis se concentra entre los 15 y los 34 años.

Epidemiología de consumo de cannabis Consumo de cannabis en jóvenes. Informe Ministerio de Sanidad y Consumo (ESTUDES) Septiembre de 2007. Drogas en estudiantes de enseñanzas secundarias de 14-18 años realizado en España, 1994-2006:

Epidemiología de consumo de cannabis El alcohol y el tabaco siguen siendo las drogas más consumidas. El cannabis es la droga ilegal consumida por un mayor número de estudiantes de 14 a 18 años, con bastante diferencia sobre las demás. Los datos del 2006, muestran una evolución muy positiva, con un descenso importante del consumo de las drogas más extendidas entre los estudiantes.

Epidemiología de consumo de cannabis Evolución de las prevalencias de consumo de sustancias psicoactivas (%)

Epidemiología de consumo de cannabis Este descenso ha sido especialmente intenso para tabaco, cannabis y cocaína. En el caso de estas dos últimas, se ha quebrado la tendencia creciente de los últimos años. Podrían haber influido en el descenso del consumo: El aumento de la percepción de riesgo ante el consumo de tabaco, alcohol o cannabis. Disminución de la percepción de disponibilidad de las drogas por parte de los estudiantes. El cannabis es la droga ilegal que se empieza a consumir a una edad más temprana.

Epidemiología de consumo de cannabis Características generales del consumo de cannabis (porcentajes), según sexo.

Epidemiología de consumo de cannabis El consumo está más extendido en los chicos en todos los indicadores. Esta diferencia no es tan acusada como en otras sustancias ilegales, aunque aumenta al hacerlo la intensidad del consumo. Un 36,2 % la han probado alguna vez en la vida, un 29,8 % lo han consumido en el último año y un 20,1 % en los últimos 30 días. El porcentaje de consumidores diarios de cannabis es de un 3,2%, casi el doble en los chicos (4,2%) que en las chicas (2,2%). La edad media de inicio en el consumo se sitúa en los 14,6 años, siendo similar en ambos sexos y no mostrando variaciones significativas con respecto a años anteriores

Epidemiología de consumo de cannabis Frecuencia del consumo en los últimos 30 días según edad (porcentajes).

Epidemiología de consumo de cannabis La extensión y la frecuencia de consumo de cannabis aumenta desde los 14 a los 18 años, produciéndose el mayor aumento entre los 14 y los 15 años. Un tercio de los estudiantes de 18 años ha consumido cannabis en los últimos 30 días.

Consumo de cannabis y síntomas psicóticos

Consumo de cannabis y síntomas psicóticos Consumo de cannabis produce una serie de síntomas psicóticos de carácter transitorio, como pueden ideas delirantes, paranoides, alucinaciones auditivas y visuales, ideas de persecución, etc. La psicosis aguda y transitoria, inducida por el cannabis, podría ser el antecedente de la propia esquizofrenia, o de los denominados síntomas prodrómicos de esta enfermedad. Arendt M, Mortensen PB, Rosenberg R, Pedersen CB, Waltoft BL. Familial predisposition for psychiatric disorder: comparison of subjects treated for cannabis-induced psychosis and schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 2008 November;65(11):1269-74. Centre for Psychiatric Research, Aarhus University Hospital Denmark.

Consumo de cannabis en pacientes con esquizofrenia

Consumo de cannabis en pacientes con esquizofrenia Diferentes estudios epidemiológicos muestran que alrededor de 1/2 de los pacientes esquizofrénicos presenta alguna drogodependencia (53% odds ratio de 4.5). JAMA. 1990 Nov 21;264(19):2511-8. Comorbidity of mental disorders with alcohol and other drug abuse. Results from the Epidemiologic Catchment . Area (ECA) Study. Regier DA, Farmer ME, Rae DS, Locke BZ, Keith SJ, Judd LL, Goodwin FK. National Institute of Mental Health, Rockville Md US De estos, un 42.9% consume cannabis habitualmente (abuso). Green Bob, Young R, Kavanagh D. Cannabis use and misuse prevalence among people with psychosis. Br J Psychiatry 2005 October;187:306-13. Grupo de investigación australiano, realizan un análisis de publicaciones de 53 estudios entre 1990 y 2002. 2/3 de los esquizofrénicos empiezan el consumo de cannabis antes que el desarrollo de la enfermedad, mientras que un 1/3 comienza el consumo posteriormente al inicio de su cuadro. Bersani G, Orlandi V, Kotzalidis GD, Pancheri P. Cannabis and schizophrenia: impact on onset, course, psychopathology and outcomes. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2002 April;252(2):86-92.

Síntomas positivos La mayoría de trabajos indica que el cannabis produce un aumento de los delirios y alucinaciones en pacientes esquizofrénicos. Estudios centrados en primeros episodios psicóticos también observan esta correlación. Si embargo, en algunos estudios no se ha observado este aumento de los síntomas positivos y en otros sólo se muestra una tendencia hacia el incremento.

Síntomas negativos Existe cierta controversia. Se han observado un número significativamente menor de síntomas negativos entre los consumidores, o una tendencia hacia su reducción. En general, los metaanálisis confirman una menor presencia de estos síntomas en pacientes consumidores de drogas. Sin embargo, en un estudio experimental a doble ciego y controlado con placebo, en el que se les administró Delta-9-THC a pacientes esquizofrénicos, se observó un aumento de los síntomas negativos tras la administración de la sustancia cannabinoide. D'Souza DC, bi-Saab WM, Madonick S et al. Delta-9-tetrahydrocannabinol effects in schizophrenia: implications for cognition, psychosis, and addiction. Biol Psychiatry 2005 March 15;57(6):594-608. Department of Psychiatry, Yale University School of Medicine USA

Síntomas cognitivos Se ha observado que los pacientes esquizofrénicos son más sensibles a los efectos negativos del THC sobre la memoria y el aprendizaje que sujetos control . D'Souza DC, bi-Saab WM, Madonick S et al. Delta-9-tetrahydrocannabinol effects in schizophrenia: implications for cognition, psychosis, and addiction. Biol Psychiatry 2005 March 15;57(6):594-608. Department of Psychiatry, Yale University School of Medicine USA

Riesgo de ingresos hospitalarios y recaídas Es mayor en aquellos que consumen alguna droga en general y cannabis en particular. Se observa un mayor incumplimiento terapéutico en pacientes consumidores de alguna droga. Incluso en los pacientes que realizan un buen cumplimiento terapéutico, el efecto del cannabis sobre el aumento de recaídas es importante

La edad de inicio de la esquizofrenia Muchos estudios apoyan que el primer episodio psicótico se puede adelantar entre 3, 5 ó 7 años. Por otro lado, se observa una edad de inicio de esquizofrenia más temprana en hombres que en mujeres consumidoras. Algunos autores sugieren que esta diferencia puede deberse a un inicio más temprano del consumo en los varones.

¿Consumo de cannabis como factor de riesgo en esquizofrenia?

Consumo de cannabis como factor de riesgo de la esquizofrenia Numerosos estudios de cohortes coinciden en que el consumo de cannabis se asocia con un aumento en el riesgo de desarrollo de esquizofrenia y/o síntomas psicóticos. La fuerza de esta asociación varía bastante de unos estudios a otros. Andreasson y cols , hace ya más de 20 años, calculó un riesgo relativo (RR) de 2,4 de desarrollar esquizofrenia para cualquier consumo de cannabis. Sin embargo, cuando los resultados de este estudio fueron reanalizados en un trabajo posterior, teniendo en cuenta factores de confusión, como el consumo de otras drogas y los rasgos de personalidad previos, el OR ajustado para cualquier consumo se redujo a 1,5. Andreasson S, Allebeck P, Engstrom A, Rydberg U. Cannabis and schizophrenia. A longitudinal study of Swedish conscripts. Lancet 1987 December 26;2(8574):1483-6. Zammit S, Allebeck P, Andreasson S, Lundberg I, Lewis G. Self reported cannabis use as a risk factor for schizophrenia in Swedish conscripts of 1969: historical cohort study. BMJ 2002 November 23;325(7374):1199.

Consumo de cannabis como factor de riesgo de la esquizofrenia En 2005, un estudio que incluyó en el meta-análisis final tres estudios prospectivos y cuatro trasversales, obtuvo un OR de 2,9. Semple DM, McIntosh AM, Lawrie SM. Cannabis as a risk factor for psychosis: systematic review. J Psychopharmacol 2005 March; 19(2):187-94. El mismo año, Henquet y cols, publicaron una revisión que incluía un meta–análisis de 7 estudios prospectivos  OR de 2,1 para el desarrollo de psicosis asociada con un uso previo de cannabis. Henquet C, Murray R, Linszen D, Van Os J. The environment and schizophrenia: the role of cannabis use. Schizophr Bull 2005 July; 31(3):608-12. UNIVERSITY MEDICAL HOSPITAL, AMSTERDAN

Consumo de cannabis como factor de riesgo de la esquizofrenia En 2007, Moore y cols, publicaron una revisión sistemática de 35 estudios longitudinales y elaboraron un meta–análisis de 11 estudios  OR ajustado fue de 1,41 para el riesgo de cualquier psicosis en individuos con algún consumo de cannabis. Además, este estudio mostró una relación dosis–efecto dentro de la asociación cannabis–psicosis OR de 2,09 para el riesgo de psicosis en los individuos con consumo elevado de cannabis. Moore TH, Zammit S, Lingford-Hughes A et al. Cannabis use and risk of psychotic or affective mental health outcomes: a systematic review. Lancet 2007 July 28; 370(9584):319-28. UK

Consumo de cannabis como factor de riesgo de la esquizofrenia La conclusión general que se extrae de estos meta–análisis : La asociación entre consumo de cannabis y esquizofrenia es leve–moderada.

Consumo de cannabis como factor de riesgo de la esquizofrenia ¿Existe una secuencia temporal?

Consumo de cannabis como factor de riesgo de la esquizofrenia Secuencia temporal : En la asociación cannabis–síntomas psicóticos, parece estar bien caracterizada a través de estudios experimentales  la exposición a la droga induce síntomas psicóticos en sujetos sanos. D'Souza DC, Perry E, MacDougall L et al. The psychotomimetic effects of intravenous delta-9-tetrahydrocannabinol in healthy individuals: implications for psychosis. Neuropsychopharmacology 2004 August;29(8):1558-72. Sin embargo, cuando buscamos evidencias en estudios observacionales los resultados son más controvertidos. La mayoría de estudios, observan direccionalidad de la exposición a cannabis hacia psicosis, pero en ocasiones ésta no está bien controlada por síntomas prodrómicos o rasgos de personalidad esquizotípica.

Consumo de cannabis como factor de riesgo de la esquizofrenia Un estudio de casos y controles  tres tipos de pacientes con esquizofrenia ,en función del inicio de consumo de cannabis : 27,5% iniciaron el consumo de cannabis al menos un año antes de la aparición del primer episodio de esquizofrenia. 34,6% reportaron la aparición de ambos eventos durante el mismo mes. 37,9% inició el consumo tras la aparición de los síntomas. Hambrecht M, Hafner H. Substance abuse and the onset of schizophrenia. Biol Psychiatry 1996 December 1;40(11):1155-63. Un estudio posterior (2002), que incluyó pacientes crónicos con esquizofrenia, se observó que el inicio del consumo fue posterior a la aparición de la enfermedad en un tercio de los casos, resultados que se encuentran en la línea de los anteriores. Bersani G, Orlandi V, Kotzalidis GD, Pancheri P. Cannabis and schizophrenia: impact on onset, course, psychopathology and outcomes. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2002 April;252(2):86-92.

Consumo de cannabis como factor de riesgo de la esquizofrenia El estudio de Andreasson y cols, también fue el primero en observar una relación dosis–efecto entre el consumo de cannabis y la esquizofrenia, en la que el RR ascendía hasta 6 cuando el consumo se había dado en más de 50 ocasiones. Sin embargo, este valor también se vio reducido tras el re–análisis ajustado por factores de confusión (OR=3,1). Van Os J y cols, describieron que la duración de la exposición al cannabis, contribuye de manera dosis–dependiente al riesgo de aparición de psicosis. Van Os J, Bak M, Hanssen M, Bijl RV, de Graaf R, Verdoux H. Cannabis use and psychosis: a longitudinal population-based study. Am J Epidemiol 2002 August 15; 156(4):319-27. Netherlands. Otros autores, observaron que el inicio del consumo de cannabis a edades tempranas (15 años) confería un mayor riesgo para el desarrollo de esquizofrenia que el inicio más tardío (18 años). Arseneault L, Cannon M, Poulton R, Murray R, Caspi A, Moffitt TE. Cannabis use in adolescence and risk for adult psychosis: longitudinal prospective study. BMJ 2002 November 23; 325(7374):1212-3.

Consumo de cannabis como factor de riesgo de la esquizofrenia Una de las conclusiones de los estudios epidemiológicos, es que el consumo precoz de cannabis, durante la adolescencia, incrementa el riesgo de aparición de esquizofrenia y/o síntomas psicóticos. En un estudio prospectivo de 13 años de seguimiento, se observó que el comienzo del consumo de cannabis a edades inferiores a los 16 años se asoció de manera mucho más significativa con la aparición de síntomas psicóticos, independientemente del tiempo y la frecuencia de consumo. Stefanis NC, Delespaul P, Henquet C, Bakoula C, Stefanis CN, Van Os J. Early adolescent cannabis exposure and positive and negative dimensions of psychosis. Addiction 2004 October;99(10):1333-41.   En un estudio de cohortes retrospectivo, que asocia consumo de cannabis con un aumento del riesgo de sufrir síntomas psicóticos  este efecto está condicionado por la exposición temprana: la exposición antes, y no después, de los 14 años de edad predice la aparición de síntomas psicóticos. Konings M, Henquet C, Maharajh HD, Hutchinson G, Van Os J. Early exposure to cannabis and risk for psychosis in young adolescents in Trinidad. Acta Psychiatr Scand 2008 September;118(3):209-13. Eindhoven, the Netherlands. 472 pac entre 12 y 23 años completaron cuestionarios.

Consumo de cannabis como factor de riesgo de la esquizofrenia En distintos estudios de casos–control, se ha observado: Pacientes con esquizofrenia que consumen cannabis, son significativamente mas jóvenes que los no consumidores. El inicio de la enfermedad se produce a una edad más temprana en aquellos que consumían cannabis. El cannabis podría actuar como factor precipitante de psicosis en sujetos vulnerables El efecto del cannabis es más de dos veces superior en individuos predispuestos a psicosis que en los que no presentan predisposición. Henquet C, Krabbendam L, Spauwen J et al. Prospective cohort study of cannabis use, predisposition for psychosis, and psychotic symptoms in young people. BMJ 2005 January 1; 330(7481):11. (realizado en 2437 pac de aged 14 to 24 years with and without predisposition for psychosis) Maastricht University, Netherlands.

Síntomas en esquizofrenia Sistema cannabinoide endógeno, dopaminérgico y alt. neurodesarrollo

Síntomas en esquizofrenia: sistema cannabinoide endógeno, el dopaminérgico y alt. neurodesarrollo Existen diferentes mecanismos neurobiológicos mediante los cuales el cannabis puede inducir síntomas positivos, negativos y cognitivos de la esquizofrenia. S. Dopaminérgico: El cannabis podría producir un aumento en la actividad del sistema dopaminérgico. S. cannabinoide endógeno: Se ha sugerido que en pacientes esquizofrénicos presenta una función anómala de este sistema.  favorecería que el consumo de cannabis, en estas personas afectadas, tuviera un efecto diferente al producido en condiciones fisiológicas normales. Alteraciones del neurodesarrollo: El cannabis podría modular algunos mecanismos.

Síntomas en esquizofrenia: sistema cannabinoide endógeno, el dopaminérgico y el neurodesarrollo Sistema dopaminérgico Existen numeras evidencias de la modulación del sistema dopaminérgico por compuestos cannabinoides. El THC incrementa tanto la actividad de las neuronas dopaminérgicas de la via mesolímbica como la liberación de dopamina en el estriado, tanto en animales de experimentación como en humanos. Estudios de neuroimagen mediante SPECT, relacionan el aumento que produce el cannabis sobre la actividad dopaminérgica, con el empeoramiento de los síntomas psicóticos.

Síntomas en esquizofrenia: sistema cannabinoide endógeno, el dopaminérgico y el neurodesarrollo La existencia de alteraciones en el sistema cannabinoide endógeno puede conducir a la situación hiperdopaminérgica e hiperglutamatérgica que caracterizan a la esquizofrenia. Esta posible implicación del sistema cannabinoide endógeno en la fisiopatología de la enfermedad es conocida como “hipótesis cannabinoide de la esquizofrenia”. Un gran número de trabajos experimentales han descrito alteraciones en este sistema asociadas a la esquizofrenia. Estudios genéticos realizados en diferentes poblaciones han señalado que el gen que codifica para el receptor cannabinoide CB1, cuya expresión es fundamentalmente cerebral, presenta diferentes polimorfismos asociados a esta enfermedad. Sin embargo, hay otros estudios negativos en este sentido, en los que no se encuentra dicha asociación.

Sistema cannabinoide endógeno Síntomas en esquizofrenia: sistema cannabinoide endógeno, el dopaminérgico y el neurodesarrollo Sistema cannabinoide endógeno Un estudio (2008), describió que si bien no se observa asociación con la esquizofrenia, sí que encontraron asociación entre un polimorfismo del CB1 y la respuesta a antipsicóticos, sugiriendo que podría tratarse de un factor farmacogenético. Hamdani N, Tabeze JP, Ramoz N et al. The CNR1 gene as a pharmacogenetic factor for antipsychotics rather than a susceptibility gene for schizophrenia. Eur Neuropsychopharmacol 2008 January;18(1):34-40. Hôpital Louis Mourier, Francia Estudios en cerebros humanos postmortem, de pacientes que habían padecido esquizofrenia, han descrito una mayor densidad receptores CB1 en diferentes regiones de la corteza cerebral: dorsolateral prefrontal cingulada anterior cingulada posterior No obstante, algunos autores no han observado este aumento en la densidad de los receptores.   Trabajos neuroquímicos han descrito que los niveles del endocannabinoide Anandamida se encuentran elevados en LCR y en sangre de pacientes esquizofrénicos. Además, se ha observado que los niveles de anandamida en cerebro se correlacionan negativamente con los síntomas psicóticos, sugiriendo la participación de este endocannabinoide en mecanismos adaptativos y compensatorios tras psicosis agudas.

Mecanismos relacionados con el neurodesarrollo Diferentes elementos que participan en el desarrollo neuronal, y que podrían tener un papel importante en la etiopatogenia de la esquizofrenia, se ven alterados por el cannabis.   El BDNF (brain–derived neurotrophic factor) Neurotrofina Modula la plasticidad sináptica y procesos adaptativos ocurridos en la memoria y aprendizaje Regula la génesis, diferenciación y supervivencia neuronal. Se ha observado que el THC altera la expresión de BDNF y que ratas expuestas a cannabinoides en periodo prenatal a través de la madre, mostraban cantidades significativamente menores de BDNF. Recientemente, un estudio realizado en humanos, ha confirmado esta modulación de la neurotrofina tras la administración de THC.

Mecanismos relacionados con el neurodesarrollo NRG1; neurorregulina 1 Es otra proteína implicada en el neurodesarrollo. Promueve la migración neuronal, diferenciación y plasticidad sináptica.   Se ha observado que ratones modificados genéticamente para no expresar esta proteína (ratones Knock Out), son más sensibles a los efectos agudos del THC, incluidos los observados en modelos comportamentales específicos para la esquizofrenia (prepulse inhibition o PPI), señalando la relación entre el neurodesarrollo, la esquizofrenia y el cannabis. Por lo tanto, esta modulación de los niveles de factores neurotróficos, podría ser uno de los mecanismos por los cuales los cannabinoides alteran la neuroplasticidad.

Riesgo genético y su interacción con factores ambientales Polimorfismo funcional del gen del enzima (COMT) modula el riesgo de sufrir psicosis en la edad adulta para jóvenes consumidores de cannabis. Los sujetos homocigotos portadores del alelo valina– 158, que daba lugar a una variante mas activa de COMT, tenían más probabilidad de desarrollar esquizofrenia tras un consumo de cannabis durante la adolescencia. Caspi A, Moffitt TE, Cannon M et al. Moderation of the effect of adolescent-onset cannabis use on adult psychosis by a functional polymorphism in the catechol-O-methyltransferase gene: longitudinal evidence of a gene X environment interaction. Biol Psychiatry 2005 May 15;57(10):1117-27. UK   En dos estudios posteriores se confirma estos hallazgos. Sin embargo, en otro trabajo, no se observa este efecto diferencial del cannabis sobre la esquizofrenia en relación al genotipo de la COMT. Zammit S, Spurlock G, Williams H et al. Genotype effects of CHRNA7, CNR1 and COMT in schizophrenia: interactions with tobacco and cannabis use. Br J Psychiatry 2007 November;191:402-7. Cardiff University, UK

Discusión

¿Es posible la Teoría Etiológica del consumo de cannabis como factor de riesgo para la esquizofrenia? Numerosos autores y estudios apoyan la teoría del consumo cannabis como factor de riesgo para desarrollar esquizofrenia, sugiriendo que si este se evitara, bastantes casos de esquizofrenia se podrían prevenir. Sin embargo, existen algunos datos que ponen en entredicho que la existencia de una asociación entre el consumo de cannabis y esquizofrenia sea generalizable a toda la población consumidora.

¿Es posible la Teoría Etiológica del consumo de cannabis como factor de riesgo para la esquizofrenia? Hay estudios que sostienen que la mayoría de consumidores de cannabis no desarrolla esquizofrenia posteriormente. Como describió Andreasson, del total de consumidores sólo el 1,5% desarrollaría esquizofrenia. Además, esta relación también se observa en el sentido inverso, es decir, la mayoría de pacientes esquizofrénicos nunca ha consumido cannabis. En el mismo estudio epidemiológico, Andreasson constató que del total de casos de esquizofrenia sólo el 20% habían consumido cannabis en alguna ocasión y el 8% en más de 50 ocasiones.  

¿Es posible la Teoría Etiológica del consumo de cannabis como factor de riesgo para la esquizofrenia? Por otra parte, la incidencia de esquizofrenia es similar en culturas muy diferentes, con diferentes tasas y patrones de consumo de cannabis, como señala un estudio realizado por la OMS en 10 países diferentes. En un estudio que analizó diferentes cohortes desde 1940, pone de manifiesto que a pesar del gran aumento del consumo de cannabis en las últimas décadas, la incidencia de la esquizofrenia no ha sufrido ningún incremento significativo. Degenhardt L, Hall W, Lynskey M. Testing hypotheses about the relationship between cannabis use and psychosis. Drug Alcohol Depend 2003 July 20;71(1):37-48. Sydney, Australia. Estos resultados podrían sugerir que la relación entre el consumo de cannabis y esta enfermedad psiquiátrica no sería de tipo causal.

¿Es posible la Teoría Etiológica del consumo de cannabis como factor de riesgo para la esquizofrenia? Sin embargo, existen posibles explicaciones para justificar esta aparente contradicción: Algunos autores sugieren que el efecto del aumento del consumo de la droga sobre la incidencia de la esquizofrenia quizás se haya contrarrestado con la mejora de otros factores de riesgo (ej. cuidado perinatal), y que haya contribuido a frenar ese aumento de la incidencia debida al cannabis. Otros investigadores sugieren que para que el cannabis ejerza ese efecto causal directo sobre la enfermedad, es necesaria la exposición a la droga durante la adolescencia, y debido a que el incremento del consumo de cannabis entre adolescentes es bastante reciente, todavía no se habría observado el aumento de incidencia, y que éste ocurriría en la próxima década. Podría, incluso, apreciarse ya alguna evidencia al respecto en un estudio realizado en el sureste de la ciudad de Londres. Boydell J, Van Os J., Lambri M et al. Incidence of schizophrenia in south-east London between 1965 and 1997. Br J Psychiatry 2003 January;182:45-9.

¿Es posible la Teoría Etiológica del consumo de cannabis como factor de riesgo para la esquizofrenia? Además… Es importante detectar los posibles factores de confusión que puedan distorsionar la medida de asociación entre las variables (consumo de otras drogas, la predisposición/vulnerabilidad a psicosis, etc.) Igualmente, la distinta proporción de hombres y mujeres dentro de los grupos experimentales en los distintos estudios es relevante, a la vista de que los hombres, pueden mostrar a edades más tempranas mayor vulnerabilidad a psicosis

¿Es posible la Teoría Etiológica del consumo de cannabis como factor de riesgo para la esquizofrenia? Existen diferencias entre estudios que dificultan obtener conclusiones generales: El método utilizado varía mucho de un estudio a otro, lo que introduce un sesgo adicional a los resultados obtenidos: escalas, entrevistas, etc. Algunos trabajos realizan una medida de síntomas psicóticos en general, mientras que en otros se diagnostican diferentes trastornos psicóticos, incluyendo esquizofrenia. A la hora de evaluar si la asociación entre cannabis y psicosis es específica, es importante definir el tipo de trastorno psicótico que se está evaluando. No se deben olvidar las limitaciones inherentes a los estudios casos–control, que por su carácter retrospectivo presentan un riesgo de sesgos al valorar la exposición a cannabis, y una alta dificultad para definir un grupo control adecuado. De manera general, la información disponible sugiere que el consumo de cannabis puede ser un factor de riesgo para la esquizofrenia en sujetos que muestren alguna vulnerabilidad para padecer psicosis.

Hipótesis de la vulnerabilidad. Del gran número de personas consumen cannabis, solamente una minoría sufre psicosis inducida por esta droga. Y son todavía menos los que desarrollan algún tipo de trastorno psicótico. Por esta razón, debe existir una interacción de otros factores, que confiera una vulnerabilidad o susceptibilidad a desarrollar psicosis. Muchos trabajos señalan la asociación significativa entre abuso de cannabis y el desarrollo de trastornos psicóticos en población con riesgo de esquizofrenia.

Edad de inicio en el consumo de cannabis ¿Es posible la Teoría Etiológica del consumo de cannabis como factor de riesgo para la esquizofrenia? Edad de inicio en el consumo de cannabis Factor que aumentaría la vulnerabilidad del sujeto consumidor a la aparición de algún trastorno psicótico. Este hecho estaría relacionado con las alteraciones que el cannabis puede provocar sobre el desarrollo neuronal durante la adolescencia. Antecedentes familiares de psicosis La existencia de tratamiento psiquiátrico previo, en algún pariente de 1er grado, contribuye de manera similar al riesgo de desarrollar algún trastorno esquizoforme o psicosis inducida por cannabis. Arendt M, Mortensen PB, Rosenberg R, Pedersen CB, Waltoft BL. Familial predisposition for psychiatric disorder: comparison of subjects treated for cannabis-induced psychosis and schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 2008 November;65(11):1269-74. Aarhus University Hospital Denmark. Podría existir un una interacción entre un riesgo genético con factores ambientales

Conclusiones

Conclusiones A pesar de que los estudios hasta ahora comentados, difieren en numerosos aspectos de su diseño, la mayoría de ellos muestran elevada consistencia en cuanto a los ratios de asociación entre cannabis y psicosis. La relación establecida entre cannabis y psicosis parece ser bastante específica, ya que en la mayoría de los estudios, aunque no en todos, los resultados observados para el consumo de cannabis mantienen su significación cuando son controlados por el consumo de otras sustancias. Por otro lado, la relación que se establece con trastornos psicóticos, no se observa o es mucho débil para otros desórdenes psiquiátricos como la depresión o la ansiedad.

Conclusiones De los meta–análisis se extrae, que la asociación entre consumo de cannabis y esquizofrenia es leve–moderada. Una de las conclusiones que pueden extraerse de los estudios epidemiológicos, es que el consumo precoz de cannabis, durante la adolescencia, incrementa el riesgo de aparición de esquizofrenia y/o síntomas psicóticos.

Conclusiones Existen diferentes mecanismos neurobiológicos mediante los cuales el cannabis puede inducir síntomas positivos, negativos y cognitivos de la esquizofrenia. La hipótesis dopaminérgica: el cannabis podría producir un aumento en la actividad del sistema dopaminérgico. En pacientes esquizofrénicos el sistema cannabinoide endógeno presenta una función anómala, lo que favorecería que el consumo de cannabis tuviera un efecto diferente al producido en condiciones fisiológicas normales. En relación a las alteraciones del neurodesarrollo propuestas para la esquizofrenia, el cannabis podría modular algunos mecanismos.

Conclusiones A la vista de que la mayoría de consumidores no desarrollan la enfermedad, se sugiere que el consumo de cannabis no es causa ni suficiente ni necesaria para la esquizofrenia. Con la información que aportan diversos estudios, se puede inferir que algún/os factor/es estresante medioambiental (entre otros, el cannabis) interaccionaría con factores genéticos varios para predisponer un individuo a una futura enfermedad psiquiátrica. Los estudios muestran una modulación del riesgo a sufrir esquizofrenia asociada al cannabis en función de una predisposición o vulnerabilidad, posiblemente de origen genético.

Conclusiones Se debería evitar atribuir al cannabis la responsabilidad única de desencadenar esquizofrenia, sin obviar la influencia que este factor de riesgo puede ejercer en una población vulnerable. Por tanto, el consumo de cannabis es un factor a tener en cuenta y a vigilar especialmente en sujetos vulnerables y en adolescentes.

Muchas gracias.