Papel de la Biopsia Hepática en Pacientes con Coinfección VIH/VHC Santiago Moreno Servicio de Enfermedades Infecciosas Hospital Ramón y Cajal. Madrid.

Coinfección VHC-VIH Papel Potencial de la Biopsia Decisiones de Tratamiento ¿Ayuda a decidir quién debe recibir tratamiento para VHC? ¿Ayuda a modificar el tratamiento? ¿Es útil para evaluar la eficacia del tratamiento? Otros Aspectos Excluir otras enfermedades Establecer el pronóstico de la enfermedad hepática Modificar el seguimiento

Coinfección VHC-VIH ¿Quién debe recibir tratamiento? La decisión sobre a quién tratar debe basarse en el equilibrio razonable de riesgos y beneficios Para las personas infectadas por VIH no se dispone todavía de datos que permitan establecer recomendaciones firmes Muchas de las recomendaciones se basan en extrapolaciones de estudios en personas no infectadas por VIH. Estas extrapolaciones pueden verse limitadas por diferencias en la eficacia y toxicidad de los medicamentos

Coinfección VHC-VIH ¿Quién debe recibir tratamiento? Criterios de tratamiento Situación de la infección por VIH Situación de la infección por VHC Criterios de “no tratamiento” Discusión de algunos aspectos Genotipo Fibrosis Viremia plasmática del VHC Recuento de linfocitos CD4 Tratamiento Antirretroviral

Criterios de Tratamiento del VHC en Pacientes Coinfectados Situación del VHC VHC+ PCR VHC + GPT persistentemente elevada Hepatopatía no descompensada Situación del VIH De los criterios utilizados para iniciar tratamiento de la hepatitis C, el más discutido es la cifra de CD4 que debe exigirse en las personas coinfectadas por VIH. Parece sensato elegir una cifra que supere las 150-200 células/mm3 por al menos tres razones. El tratamiento actualmente disponible para el VHC se asocia con disminución reversible de los CD4. Aunque la disminución no es muy importante, su impacto en una cifra ya baja podría poner al paciente a riesgo de infecciones oportunistas. Además la respuesta al tratamiento parece ser peor en pacientes con recuentos más bajos de CD4. En consecuencia, y por estas dos razones, en pacientes con recuentos inferiores a los mencionados se debiera priorizar tratamiento antirretroviral y otras medidas que ayudaran a conseguir buenas cifras de CD4. Buena situación clínica CD4 >200/mm3

Contraindicaciones al Tratamiento del VHC en Pacientes Coinfectados No buena disposición al tratamiento Consumo de alcohol/drogas Embarazadas Inf. oportunista activa AP enfermedad psiquiátrica grave Enfermedad cardiaca Diabetes mal controlada Enfermedad tiroidea descompensada Retinopatía severa EPOC importante Hemoglobinopatía Además de considerar los criterios para recomendar el tratamiento, deben tenerse presente algunas condiciones que contraindican el mismo.

Progresión de la fibrosis 10 20 30 40 Duración de la infección VHC (años) VIH positivo (n = 122) Controles reales (n = 122) Controles simulados (n = 122) La progresión de la fibrosis parece estar acelerada en pacientes coinfectados por VIH-VHC HIV patients coinfected wiht HCV develop cirrhosis faste because the rate of fibrosis progression is probably increased. Benhamou and collleagues have suggested that the rate of fibrosis progression in a group of 122 HIV positive is faster than in a group of matched controls and in a group of “simulated controls“. In this study mean time to cirrhosis was stimated as 34 years for HIV negative patients and 26 years for HIV coinfected patients. Referencia: Benhamou Y. Hepatology 1999;30:1054-1058.

Enfermedad hepática descompensada El riesgo relativo de enfermedad hepática descompensada o cirrosis histológica está incrementado en pacientes coinfectados por VIH y VHC In a recent metaanalysis Graham and colleagues have shown than when compared to HIV negative controls HIV infected patients have a significantly higher risk of decompensated liver disease or histological cirrhosis across several studies. You can see in the slide that the relative riks of these two events appears to be almost 3 times higher in HIV coinfected patients. Refereancia: Graham CS. CID 2001;33:562-9

Población VIH-VHC VHC SOLO F0 No fibrosis 11 (9.0%) 15 (12.3%) F1 Fibrosis portal 38 (31.1%) 50 (41.0%) F2 Pocos septos 32 (26.2%) 36 (29.5%) F3 Muchos septos 22 (18.0%) 8 (6.5%)† F4 Cirrosis 19 (15.6%) 13 (10.6%) Referencia: Benhamou Y. Hepatology 1999;30:1054-1058.

Determinantes de progresión de la fibrosis Referencia: Benhamou Y. Hepatology 1999;30:1054-1058.

Referencia: Benhamou Y et al. Hepatology 1999; 30:1054-1058 Tiempo hasta Cirrosis VIH+/VHC+ alcohol > 50 gr/día + + - - Linfocitos CD4+ <200 + - + - tiempo medio cirrosis (años) 16 20 21 36 26 VIH-/VHC+ alcohol > 50 gr/día + - tiempo medio cirrosis (años) 30 40 34 Referencia: Benhamou Y et al. Hepatology 1999; 30:1054-1058

Estudio Ribavic Respuesta a las 48 semanas No existen todavía estudios publicados sobre la eficacia del interferón pegilado en pacientes infectados por VIH, aunque se encuentran en marcha varios estudios internacionales. Algunos estudios se han presentado en Congresos Internacionales y publicados en forma de resumen. Este estudio, realizado con interferón pegilado a dosis bajas + ribavirina en el Hospital Ramón y Cajal de Madrid, muestra una respuesta a las 48 semanas de tratamiento que es claramente inferior a la obtenida con dosis altas en pacientes infectados por VIH. La respuesta es llamativamente buena en los genotipos 2 y 3, especialmente si logran completar el tratamiento.

Peg-Interferon + Ribavirina en VIH+ Respuesta Virológica Sostenida No existen todavía estudios publicados sobre la eficacia del interferón pegilado en pacientes infectados por VIH, aunque se encuentran en marcha varios estudios internacionales. Algunos estudios se han presentado en Congresos Internacionales y publicados en forma de resumen. Este estudio, realizado con interferón pegilado a dosis bajas + ribavirina en el Hospital Ramón y Cajal de Madrid, muestra una respuesta a las 48 semanas de tratamiento que es claramente inferior a la obtenida con dosis altas en pacientes infectados por VIH. La respuesta es llamativamente buena en los genotipos 2 y 3, especialmente si logran completar el tratamiento. Referencia: L. Moreno. AIDS 2003

Experiencia con interferon pegilado + ribavirina en VIH (-) Respuesta sostenida Roche1 G G1 G2,3 IFN + RBV 45% 37% 76% Pegasys 30% 21% 56% Pegasys + RBV 56% 46% 76% Schering-Plough2 IFN + RBV 47% 33% 79% Peg-Intron 1.5/0.5 + RBV 47% 34% 80% Peg-Intron 1.5 + RBV 54% 42% 82% La nueva formulación del interferón, el interferón pegilado, se ha evaluado en pacientes sin infección por VIH. En los dos estudios realizados hasta el momento, la combinación de interferón pegilado (a dosis altas) con ribavirina se mostró superior a la combinación de interferón + ribavirina, a interferón pegilado solo o a la combinación de interferón pegilado a dosis bajas + ribavirina. La diferencia fue significativa en los pacientes infectados por VHC del genotipo 1, y fue similar en los pacientes con genotipos 2 y 3. 1 Fried M. Dig Dis Week 2001 2 Manns M. Lancet 2001

Estudios con Peg-Interferon alfa-2b Comparación VIH+/VIH- % Respuesta No existen todavía estudios publicados sobre la eficacia del interferón pegilado en pacientes infectados por VIH, aunque se encuentran en marcha varios estudios internacionales. Algunos estudios se han presentado en Congresos Internacionales y publicados en forma de resumen. Este estudio, realizado con interferón pegilado a dosis bajas + ribavirina en el Hospital Ramón y Cajal de Madrid, muestra una respuesta a las 48 semanas de tratamiento que es claramente inferior a la obtenida con dosis altas en pacientes infectados por VIH. La respuesta es llamativamente buena en los genotipos 2 y 3, especialmente si logran completar el tratamiento.

Predictores del éxito de la terapia con Peg-IFN alfa-2b + RBV 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Global Genotipo HCV 106/ml Fibrosis 1 2/3 4-6 >2 <2 0/min Bdg/cirrh Manns et al. Lancet, 2001 Probabilidad de respuesta viral sostenida: Peginterferon alfa-2b (dosis) más ribavirina (HIV -)

Fibrosis en 112 Biopsias Hepáticas de Pacientes Coinfectados por VHC-VIH

Lesión Histológica (Metavir) en Biopsias Hepáticas de Pacientes Coinfectados Autor n FO F1 F2 F3 F4 Benhamou 122 9 31 26 18 16 Quereda 112 5 37 19 24 15 Martín-Carbonero 914 10 33 22 13 Gesida - 7 23 12 Varios autores han identificado factores predictores de buena respuesta, que podrían ayudar a establecer la duración óptima del tratamiento.

Lesión Histológica (Metavir) en Biopsias Hepáticas de Pacientes Coinfectados Autor n FO F1 F2 F3 F4 Benhamou 122 9 31 26 18 16 Quereda 112 5 37 19 24 15 Martín-Carbonero 914 10 33 22 13 Gesida - 7 23 12 Varios autores han identificado factores predictores de buena respuesta, que podrían ayudar a establecer la duración óptima del tratamiento.

Lesión Histológica (Metavir) en Biopsias Hepáticas de Pacientes Coinfectados Autor n FO F1 F2 F3 F4 Benhamou 122 9 31 26 18 16 Quereda 112 5 37 19 24 15 Martín-Carbonero 914 10 33 22 13 Gesida - 7 23 12 Varios autores han identificado factores predictores de buena respuesta, que podrían ayudar a establecer la duración óptima del tratamiento. 40%

Lesión Histológica (Metavir) en Biopsias Hepáticas de Pacientes Coinfectados Autor n FO F1 F2 F3 F4 Benhamou 122 9 31 26 18 16 Quereda 112 5 37 19 24 15 Martín-Carbonero 914 10 33 22 13 Gesida - 7 23 12 Varios autores han identificado factores predictores de buena respuesta, que podrían ayudar a establecer la duración óptima del tratamiento.  60%

Predicción de Fibrosis Severa-Cirrosis Fibrosis en 112 Biopsias Hepáticas de Pacientes Coinfectados por VHC-VIH Predicción de Fibrosis Severa-Cirrosis Predicción Prebiopsia 29(26%) Combinación Clínica/Lab/Eco Sensibilidad 50% Especificidad 90% VPP 76% VPN 73% Cambio de decisiones 19 (17%) Varios autores han identificado factores predictores de buena respuesta, que podrían ayudar a establecer la duración óptima del tratamiento.

HEPATITIS CRÓNICA VÍRICA Métodos alternativos a la Biopsia Hepática Clin – Lab - ECO Estándar oro Estadio Fibrosis Ningún valor SE 32% Clínica 40% Bioq. 60-79% PPIII, AH 45-79% ECo Estándar oro Existencia cirrosis La Biopsia Hepática no es sustituible por estos métodos

Criterios de Tratamiento del VHC en Pacientes Coinfectados Alternativas Futuras a la Biopsia Marcadores Bioquímicos de Fibrosis Predicción rápida de respuesta Se discute también la necesidad de realizar biopsia hepática antes de iniciar tratamiento del VHC. Aunque no imprescindible (se puede recomendar tratamiento en ausencia del dato histológico), la biopsia puede proporcionar datos que la hacen conveniente. Es probable que los marcadores bioquímicos de fibrosis puedan sustituir a la biopsia hepática en un futuro próximo si se demuestra su validez.

Coinfección VHC-VIH ¿Quién debe recibir tratamiento? Entiende/quiere tratamiento, no alcohol/drogas No descompensaciones previas VHC+, PCR+ (cualquier carga viral) Transaminasas elevadas (cualquier cifra) Linfocitos CD4>200-300 Tratamiento antirretroviral adecuado Biopsia hepática: F2/F3-F4

Coinfección VHC-VIH Papel Potencial de la Biopsia ¿Ayuda a modificar el tratamiento? Puede ayudar a tomar decisiones durante el tratamiento ¿Es útil para evaluar la eficacia del tratamiento? Puede evaluar el impacto sobre la fibrosis y el grado de inflamación. No es necesaria en este sentido (la respuesta al tratamiento es virológica)

Coinfección VHC-VIH Papel Potencial de la Biopsia Decisiones de Tratamiento ¿Ayuda a decidir quién debe recibir tratamiento para VHC? ¿Ayuda a modificar el tratamiento? ¿Es útil para evaluar la eficacia del tratamiento? Otros Aspectos Excluir otras enfermedades Establecer el pronóstico de la enfermedad hepática Modificar el seguimiento

¿La biopsia hepática sirve para identificar nuevos diagnósticos? Andriulli et al: 21/535 (4%). Saadeh et al: Diagnósticos alternativos 0/126 Diagnósticos adicionales 3/126 (2%) Andriulli et al. Dig Dis Sci 2001;46:1409. Saadeh et al. Hepatology 2001;33:196-200

Biopsia Hepática Valor Pronóstico Factores Predictivos Progresión Varón > 40 años Alcohol IMS (VIH, Tx) Genotipo 1 Carga alta VHB (+) VIH (+) Inflam. intensa (A3) Fibrosis severa (F3) Esteatosis

HEPATITIS CRÓNICA VÍRICA Biopsia Hepática - Información Pronóstica 100 50 Progresión a cirrosis (%) Años Hepatology 1996; 23: 1334-40

Biopsia Hepática Pronóstico-Cirrosis (F4) Compensada Programa detección precoz VE-alarma Programa detección precoz Hepatoca.

HEPATITIS CRÓNICA VÍRICA ¿Biopsia Hepática rutinaria o selectiva? Factores en contra Factores a favor Morbilidad y mortalidad Coste directo e indirecto Análisis coste-eficacia Tratamiento universal Exclusión otras hepatop. Diag. exacto de la lesión Información pronóstica Información terapéutica

HEPATITIS CRÓNICA VÍRICA Biopsia Hepática - Complicaciones MENORES Dolor local........................ 5 – 50% Ansiedad.......................... 15 – 30% R. Vaso-vagal.................. 1 – 6% MAYORES.......................... Hemorragia Neumotórax Peritonitis biliar Punción otras visceras MUERTE............................. 0.01% Analgesia Sedación Atropina E. Coag. ECO 0.3 – 0.5% ECO ECO Hepatology 2000; 32: 477-81

Conclusiones La biopsia hepática es útil en el manejo de los pacientes coinfectados por HCV/HIV. Además de permitir el estadiaje de la enfermedad mejor que cualquier otro método o combinación de métodos, es importante para la toma de decisiones en los pacientes coinfectados.