HERRAMIENTAS DE LABORATORIO PARA INDIVIDUALIZAR EL TRATAMIENTO: RESISTENCIAS Y NIVELES PLASMÁTICOS Arrizabalaga J. Alcamí J. Dalmau D. Delgado R Miró JM. Soriano V.

Test de resistencias a ARV Tipo de ensayo Genotipo Secuenciación del genoma detecta las mutaciones Fenotipo IC50. veces con respecto a cepa control Fenotipo virtual Predicción informática del PT a través del GT Problemas Interpretación compleja Algoritmo mejor? Interacción mutaciones Puntos de corte biológicos y clínicos Faltan estudios prospectivos que lo validen Datos de nuevas drogas

INTERPRETACIÓN GENOTIPO Antes de nada es imprescindible la historia de tratamiento antirretroviral previa que el paciente haya llevado –Tratamientos previos con 3TC –Abandonos o paradas estructuradas, nada tiene que ver el genotipo en el momento del abandono o parada con el que se presente al cabo de un mes

INTERPRETACIÓN GENOTIPO IAS-NRTI Multi NRTI (NAMs): Acúmulo de mutaciones M41L, D67N, K70R, L210W, T215 Y/F, K219Q/E. Deben estar todas o al menos 5. Resistencia a todos los NRTI salvo 3TC. Multi NRTI complejo 151: resistencia a todos los NRTI Multi NRTI inserción 69: resistencia todos los NRTI, salvo DAPD, no comercializado hasta la fecha

INTERPRETACIÓN GENOTIPO IAS-NtRTI Multi NRTI complejo 151: Tenofovir mantiene sensibilidad Multi NRTI inserción 69: resistencia a tenofovir Multi NRTI (NAMs): 4 ó más NAMs conllevan aumento significativo de la R. a tenofovir, aunque parece ser imprescindible la presencia de la M41L ó sobre todo la L210W.

INTERPRETACIÓN GENOTIPO IAS-NNRTI Multi NNRTI: la presencia de la K103N ó Y188L por sí solas confiere R a todos los NNRTI comercializados actualmente Multi NNRTI por acúmulo de mutaciones: La asociación de 2 ó más de las siguientes prácticamente invalida todos los NNRTI actuales. L100I, V106A, Y181C/I, G190S/A, M230L

INTERPRETACIÓN GENOTIPO IAS-IP Resistencia multiproteasa. El acúmulo de 4-5 de las siguientes conlleva este tipo de R. L10F/R/I/V, M46I/L, I54V/M/L, V82A/F/T/S, I84V, L90V. Con Lopinavir no definidas mutaciones primarias y secundarias. 6 ó más mutaciones conllevan a disminución de respuesta. 8 ó mas fracaso. Mutaciones en posición 10, 20, 54 y 82 se han asociado a peor respuesta (CROI Abstract 559) Mutaciones puntuales consultar tablas texto.

INTERPRETACIÓN GENOTIPO Algoritmos informáticos Programas informáticos en base a mutaciones puntuales y panel de expertos Heterogeneidad: discordancias debidas principalmente a ddI, D4T y ABV Requieren actualizaciones frecuentes web.lanl.gov Problema en predecir las interacciones entre diferentes mutaciones, según aparezcan solas o asociadas entre ellas

FIGURA 1: GRADO DE CONCORDANCIA EN LA INTERPRETACION DEL GENOTIPO PARA LOS DIFERENTES ANTIRRETROVIRALES, USANDO TRES DIFERENTES ALGORITMOS. (RCG-DAP, ANRS FRANCES Y STANFORD HIVDB (22)

FENOTIPO Puntos de corte biológicos. 2,5- 4 y 10 veces la IC50 Puntos de corte clínicos. Nivel a partir del cual no va a haber respuesta. Definidos para ABV (6,5), LPV (20), TFV (4), ddI y D4T (1,7) Niveles menores de 2,5 deben ser interpretados con precaución, sirven en series amplias y estadística, pero quizá no en la individualización (variabilidad intramuestra puede ir entre 1 y 2 veces)

FENOTIPO VIRTUAL VENTAJAS Correlación > 80% para la mayoría de ARV Reduce la compleja interpretación del genotipo Precio con respecto al fenotipo INCONVENIENTES La fiabilidad dependerá del número de emparejamientos que puedan producirse de la muestra real y la base de datos. Problemática de falta de datos de drogas nuevas Su utilidad deberá ser validada por los estudios prospectivos actualmente en marcha

MONITORIZACIÓN NIVELES TERAPÉUTICOS NRTI: no utilidad ya que la forma activa es la trifosfato intracelular NNRTI: usualmente niveles que están muy por encima, pero a nada que bajen peligro por barrera genética baja IP: Aplicabilidad clínica mayor que en el resto de grupos

CORRELACION NIVELES-EFICACIA SAQ, RTV, APV, IDV. Se han correlacionado los niveles bajos con fracaso NFV: absorción retardada, 33% transformado en metabolito M8. A pesar de todo, se ha encontrado correlación

CORRELACION NIVELES-EFICACIA asociaciones de IP +/- RTV baby dosis Asociaciones de SAQ+NFV y SAQ+RTV datos contradictorios LPV(RTV)+APV. Atractivo en rescate. Se produce disminución de niveles de APV y sobre todo de LPV, por ello niveles imprescindibles en situaciones en las que ser presume IC50 elevada (rescate)

CORRELACION NIVELES-TOXICIDAD RTV: alts. G-I, hiperTG y parestesias IDV: cólicos nefríticos, hematuria relacionados con Cmax elevada EFV: SNC con niveles superiores a 4000 microgramos/litro de Cmax NVP: hepatotoxicidad si niveles superiores a 6 de Cmax En fallo hepático: baja el aclaramiento y aumenta la Vm de NFV. Baja el aclaramiento de EFV, aunque también su absorción no variando el AUC

EVIDENCIAS EN MNT VIRADAPT: Subestudio. Correlaciona medición de niveles con CV ATHENA: Naives. Medición de niveles de IDV y NFV correlacionados con eficacia. Medición también correlacionado con menor toxicidad de IDV PHARMA-ADAPT: Pretratados. No correlación entre MNT y CV

CONTROL DE CALIDAD Muestras a 13 laboratorios de diferentes países. Mediciones satisfactorias en los siguientes porcentajes: IDV 72%; NFV 77%; RTV 83%; SAQ 92% EFV 74%; NVP 62% Modelos Bayesianos de cara al futuro

INDICACIONES DE LA MNT Uso rutinario (CIII) Datos insuficientes para uso rutinario (subgrupo Athena) Pudiera usarse cuando un ARV se usa a dosis no habituales Fallo hepático (BIII) Interacciones medicamentosas (BIII) IP+NNRTI; IP+IP+RTV Baby dosis; IP+inductor/inhibidor CYP3A4 Reducción de toxicidad (CIII) Niveles altos pueden permitir reducciones Fracaso de tratamiento (CIII) Escasos casos de intensificación o ausencia de resistencias Monitorización de adherencia (CIII) Escaso valor. Sólo la ausencia total de niveles es un buen marcador de no adherencia.