El rol de los factores genéticos en el origen de la Obesidad. Rolando Hernández Fernández
Ingreso. Gasto. Balance energético.
Ingreso. Gasto. Alteraciones del balance energético.
La obesidad se origina por un trastorno en los mecanismos que controlan el peso corporal. Hipótesis 1
ventro-medial paraventricular arcuatus
NPY POMC NPY: Neuropéptido Y. POMC: pro-opiomelanocortina
OrexigénicasAnorexigénicas Apetito NPY POMC
NPYPOMC INSULINA LEPTINA Apetito
NPY POMC Apetito GRELINA
NPYPOMC Apetito YY 3-36
NPYPOMC YY 3-36 Apetito INSULINA LEPTINA GRELINA
NPYα-MSH MC4R Neuronas NPY Neuronas POMC α-MSHNPY LEPR LEP Centros corticales superiores que controlan el apetito. Vía orexigénicaVía anorexigénica Adipocitos BDNF NTRK2
La obesidad se origina por mutaciones en los genes cuyos productos intervienen en los mecanismos de control del peso corporal. Hipótesis 2
Objetivo: Buscar en obesos mutaciones en esos genes. Genética Molecular Clásica
LEPTINA 7q kDa 5´UTR
1977 Niños Pakistaníes ΔG133 No se segrega
RECEPTOR DE LEPTINA 1p
Familia Argelina Empalme anormal.
Deficiencia de Leptina o de su Receptor. Peso normal al nacimiento que aumenta rápidamente. Hiperfagia intensa. Agresividad por los alimentos. Hipotiroidismo hipotalámico. Hipogonadismo hipogonadotrópico.
ANTES DESPUÉS Peso 40 kg. Edad 3 años Peso 29 kg. Edad 6 años Leptina.
Pro-opiomelanocortina POMC. 2p23.3 ATG TGA
PSNT PU ACTH β-LPH γ 3 -MSH γ 1 -MSH α-MSHCLIP β-MSH β-End γ-LPH PC1 CLIP: Corticotropin-Like Intermédiate lobe Peptide
PSNT PU ACTH β-LPH α-MSH β-MSH PC1
Deficiencia de POMC. Primera infancia. ACTH Cortisol Hipoglicemia.Ictericia prolongada. Susceptibilidad a las infecciones. OBESIDAD.HIPERFAGIA. Piel pálidaCabellos rojos
RECEPTOR 4 DE MELANOCORTINA (MC4R) 18q aa
80 %
DEFICIENCIA DE MC4R. Prevalencia = 1 – 2,5% de personas con IMC > 30 kg m -2 Hiperfagia que comienza en el primer año de vida. Masa grasa. Masa magra. Masa ósea. Crecimiento en la primera infancia. Insulinemia.
PROHORMONA CONVERTASA 1 (PC1) 5q15-q RER GS 66 kDa
DEFICIENCIA DE PC1 Obesidad temprana. Hipogonadismo hipogonadotrópico. Hipoglicemia postprandial. Hipocortisolemia. Disfunción del intestino delgado. Pro-glucagón. Pro-gastrina.
Desarrollo del sistema nervioso. SIM1: single-minded homologue 1. BDNF: brain derived neurotropic factor. NTRK2: neurotrphic tyrosine kinase receptor 2.
En el nuevo milenio No se estudia gen por gen sino el genoma completo. Estudios de asociación en el genoma global (GWAS: Genome-wide association study)
análisis genómicos. 250 QTL: Sitios de rasgos cuantitativos. Varios genes candidatos.
2007 Dos grupos identificaron el FTO. Existe una variante común asociada con el Índice de Masa Corporal y con alto riego para la obesidad de forma inequívoca. FTO: Fat mass and obesity associated
2007 Ingesta. Saciedad. Lipolisis. En personas con los dos alelos productores del riesgo:
p kb 28 genes
2010 Obesidad con alta penetrancia Hiperfagia Trastornos psiquiátricos (esquizofrenia)
2011 Delgadez extrema Trastornos psiquiátricos (autismo) Fallas del desarrollo Trastornos alimenticios (anorexia nervosa)
Ingreso.Gasto. Ambiente Genoma
Receptores Nucleares.
Expresión de genes Unión del ligando Dimerización Unión al ADN
Receptor activado del proliferador de peroxisomas (PPARγ) PPARG1PPARG2 PPARγ1PPARγ3 PPARγ2
Dietas con alto contenido en grasas Expresión de PPARγ Especialmente en la grasa visceral
Ligandos naturales Ácidos grasos Derivados de ácidos grasos Ácido icosapentanoico 9,13-hidroxioctodecadienoico Ligandos artificiales Tiazolidinedionas
Adipocitos grandes Adipocitos pequeños Pre-adipocitos
PPARγ
Lipasa de lipoproteínas Proteína transportadora de ácidos grasos Acil-CoA sintetasa Proteína de unión a ácidos grasos
Receptor adrenérgico β3 Leptina
El número de adipocitos La lipogénesis Captación de ácidos grasos Apetito Lipolisis
Mejorar la selección de las personas a estudiar. Hacia el futuro:
Mejorar el diagnóstico de obesidad. El IMC no resulta siempre un buen indicador de obesidad.
Mejorar la obtención de datos acerca de la conducta alimenticia.