La Ruptura Del Paradigma En El Diagnóstico De Diabetes Mellitus. ¿ Requiem Para La CTG ? Dr. Arturo M. Terrés Speziale aterres@qualitat.cc www.qualitat.cc MEXICO 2010

HISTORIA 1500 AC Chinos, Egipcios , Hindúes, Arabes y Griegos. 100 DC Areteo de Capadocia=Síndrome 1869 Paul Langherhans = Islotes 1889 Minkowsky & Von Mehring Pancreatectomía experimental 1899 Laguesse = Células Beta 1921 Banting & Best = Insulina 1980 IFCC & OMS = Estandarización Dx 2009 ADA Actualización de estándares 2010 HbA1C = Diagnóstico ADA

SÍNDROME DIABÉTICO Areteo de Capadocia siglo II Diabetes (sifón) Mellitus (dulce) Caracterizada por:Polifagia Polidipsia Poliuria Pérdida de peso Hiperglicemia Glucosuria

DEFINICIÓN MODERNA 1.- DEFICIENCIA DE INSULINA Real = DM1 = DMID = Insulinopenica Relativa = DM2 = DMNID = Insulinopletórica 2.- METABOLISMO ALTERADO Carbohidratos Lípidos Proteínas 3.- TRASTORNOS MICROVASCULARES Membranas basales Vasos sanguíneos 4.- ENFERMEDAD CRONICO DEGENERATIVA Vascular, ocular , renal y neurológica

PANCREAS: EXOCRINO + ENDOCRINO

ISLOTES DE LANGEHRAHNS CELULAS ALFA: GLUCAGON CELULAS BETA: INSULINA

METABOLISMO CICLO KREBS HORMONAS CARBOHIDRATOS LIPIDOS PROTEINAS CPOS CETONICOS ACETIL CO A HIPERGLICEMIA HC ACTH TSH GLUCAGON CORTISOL ADRENALINA HIPOGLICEMIA INSULINA CICLO KREBS ATP+CO2+H20

INDICACION DE PRUEBAS DE LABORATORIO DETECTAR LA ENFERMEDAD CONFIRMAR EL DIAGNOSTICO CLASIFICAR EL PADECIMIENTO ESTABLECER EL PRONOSTICO VIGILAR EL TRATAMIENTO

CLASIFICACIÓN ADA 2009 TIPO l : DMID TIPO lI : DMNID GESTACIONAL SECUNDARIA DIABETES CARE, VOLUME 32, SUPPLEMENT 1, JANUARY 2009

CLASIFICACIÓN TIPO l : DMID TIPO II: DMNID HLA : DR3,DR4 PREDOMINIO JUVENIL FRECUENCIA < 5 % PRESENCIA DE ANTICUERPOS INSULINOPÉNICA PESO BAJO INICIO SUBITO INESTABLE CETOACIDOSIS HIPERLIPIDEMIA RARA TIPO II: DMNID POLIGÉNICA PREDOMINIO ADULTO FRECUENCIA > 95 % PROBLEMA EN RECEPTORES INSULINOPLETÓRICA OBESIDAD INICIO GRADUAL MAS ESTABLE ACIDOSIS LACTICA HIPERLIPIDEMIA 4+ DX DIFERENCIAL: CTGO + CURVA DE INSULINA

DIABETES GESTACIONAL DIABETES GESTACIONAL En 5 % DE LOS EMBARAZOS FACTORES DE RIESGO EDAD: mujeres mayores de 40 años duplican riesgo x 2 HISTORIA FAMILIAR: Un progenitor x 2 , ambos x3 RAZA: Asiáticas > Negras > hispanas > Blancos IMC > 30 KG / M2 : Las probabilidades se triplican TABAQUISMO: Aumenta riesgo x 1.5

OTROS TIPOS ESPECIFICOS DEFECTOS GENETICOS EN LA FUNCION DE CELULAS B DEFECTOS EN LA ACCION DE LA INSULINA ENFERMEDAD DEL PANCREAS EXOCRINO ENDOCRINOPATIAS FARMACOS, QUIMICOS Y TOXICOS. INFECCIONES

1 % de la población mundial EPIDEMIOLOGIA OMS 1 % de la población mundial México DM : 2 a 5 % de adultos IG : 5 a 10 %de adultos

UN PROBLEMA DEPENDIENTE DE LA EDAD Y DEL SEXO Terrés Speziale: Rev Mex Patol Clin

Gauss + Bayes ZI S DM NIVEL DE CONFIRMACION NIVEL DE DETECCION 125 mg/dL 110 mg/dL NIVELES DE DECISION CLINICA ZI S DM NIVEL DE DETECCION SENSIBILIDAD NIVEL DE CONFIRMACION ESPECIFICIDAD

CURVAS DE OPERATIVIDAD RELATIVA (ROC) “ La sensibilidad y la especificidad de una prueba diagnóstica dependen de los niveles de corte” Al reducir el nivel de corte aumenta la sensibilidad perdiendo especificidad

RUPTURA DEL PARADIGMA NUEVO PARADIGMA NUEVA REGLA debe hacer con CTGO PARADIGMA  LAS PRUEBAS HbA1c SOLO SIRVEN PARA EL CONTROL DE LA DM REGLA ANTIGUA  El Dx de DM solo se debe hacer con CTGO ¿ ES CIERTO ?  CONSERVAR REGLA NO NUEVO PARADIGMA NUEVA REGLA

NUEVO PARADIGMA A Clinical Approach for the Diagnosis of DM An Analysis Using Glycohemoglobin Levels JAMA 1996: 276; 1246-1252 Se trata de un metanálisis de 8,984 casos en 18 publicaciones en las que se concluye que HbA1c > 7.5% tiene una mayor confiabilidad que la CTGO de 2 hrs con carga de 75 gr realizada conforme a los criterios de la OMS

NUEVO PARADIGMA A Clinical Approach for the Diagnosis of DM An Analysis Using Glycohemoglobin Levels DAVIDSON et al: JAMA 1996: 276; 1246-1252 Se trata de un metanálisis de 8,984 casos en 18 publicaciones en las que se concluye que HbA1c > 7.5% tiene una mayor confiabilidad que la CTGO de 2 hrs con carga de 75 gr realizada conforme a los criterios de la OMS

NUEVO PARADIGMA

Relationship between fasting plasma glucose and glycosylated hemoglobin: potential for false-positive diagnoses of type 2 diabetes using new diagnostic criteria Davidson DL et al.

GLICEMIA: LIMITES DE REFERENCIA NIVELES DE DECISION CLINICA 110-130

Versus Otras Formas de Diagnóstico GBA + Hba1c Versus Otras Formas de Diagnóstico GBA > 126 mg/dL Sensible 4+ HbA1c > 6.5 % Específico 4+ GBA > 126 mg/dL Sensible 4+ GPP > 200 mg/dL Específico 3+ Dx en dos días Específico 3+ TERRES SPEZIALE AM : Rev Mex Patol Clin Vol. 49, Núm. 4, p 212-220 • Octubre - Diciembre, 2002

Dx Estratégico 3 Niveles de Glicemia Dia 1.- Detección GBA > 126 mg/dL Día 2.- Confirmación GPP > 200 HbA1c > 6.5 % Calcule GP3m SENSIBILIDAD 4+ ESPECIFICIDAD 4+ TERRES SAM: Rev Mex Patol Clin Vol. 49, Núm. 4, p 212-220 • Octubre - Diciembre, 2002

Comparación de Metodologías CTGO HbA1c Carga de carbohidratos 150 gr por 3 días No requiere En ayuno por 12 horas No requiere Carga de 75 gr ( niños: 1.75 g/kg) No requiere 3 tomas : Basal , 1 hora y 2 hor as 1 Toma Tiempo en el laboratorio = 3 a 4 hrs Tiempo en el laboratorio < 30 minutos BASAL 1 Hr. 2 Hr. SANO = < 110 < 200 < 125 SANO = < 5.0 % IG = 115 - 125 > 200 125 - 200 IG = 5.0 a 6.5 % DM = > 126 > 200 > 200 DM = > 6.5 % PRECIO $ 200 A $ 300 $ 200 A $ 300 LA CTGO ES UNA PRUEBA PRACTICAMENTE OBSOLETA PARA EL DX DE LA DM

GBA + Hba1c Vs Otras Formas de Diagnóstico “Es conveniente emplear la prueba HbA1c,ya que con ello se gana mucho en especificidad y confiabilidad diagnóstica,lo que a mediano y largo plazo puede tener muchos beneficios en el paciente y sobre los costos en la atención de la salud” TERRES SPEZIALE AM : Rev Mex Patol Clin, Vol. 49, Núm. 4, pp 212-220 • Octubre - Diciembre, 2002

MEXICO: EVIDENCIA DE UNA MEJOR ESTANDARIZACION

DIAGNOSTICO DE DM ADA 2010 REF. DIABETES CARE, VOLUME 33, SUPPLEMENT 1, JAN. 2010

FASTING GLUCOSE AND GLYCATED HEMOGLOBIN (HBA1C) LEVELS MAY BOTH BE USEFUL TO PREDICT DIABETES, ACCORDING TO THE RESULTS OF POPULATION-BASED ANALYSES REPORTED ONLINE SEPTEMBER 2010 IN DIABETES CARE. Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health in Baltimore, Maryland An HbA1c level of at least 6.5% has a sensitivity of 47% and a specificity of 98% for detection of prevalent diabetes with a single fasting glucose level of 126 mg/dL or more. An HbA1c level of at least 6.5% has a sensitivity of 67% and a specificity of 97% for detection of prevalent diabetes with repeated fasting glucose levels of 126 mg/dL or more.

DIAGNOSTICO DE DM ADA 2010 RECOMENDACIONES GBA GBA es el método de elección para la detección por su confiabilidad y aplicabilidad. Niveles entre 100 y 126 mg/dL en presencia del síndrome diabético no requieren de pruebas confirmatoria. Niveles de > 200 mg/dL no requieren de pruebas confirmatorias.

DIAGNOSTICO DE DM ADA 2010 RECOMENDACIONES GPP 2H La prueba se debe realizar conforme a las recomendaciones de la OMS con cargas de 75 g Esta prueba es más sensible que la GBA y correlaciona de manera mas temprana y confiable con el Indice Glicémico.

DETECCION DE PRE DIABETES INDICACIONES Adultos con sobrepeso: Indice de masa corporal > 25 kg/m2 y que tienen factores de riesgo: Sedentarismo Antecedentes familiares positivos en primer grado Grupos raciales de riesgo alto: Africano Americano, Latino, Nativo Americano, Asiaticos. Madres de productos macrosómicos de > 4 kg. Antecedentes de Diabetes Gestacional. Hipertension > 140/90 mmHg HDL colesterol < 35 mg/dl ; trigliceridos > 250 mg/dl Mujeres con sindrome de ovarios poliquisticos Antecedentes previos de intolerancia a la glucosa. Obesidad Antecedentes de enfermedad cardiovascular En ausencia de antecedentes de riesgo la deteccion de Diabetes se recomienda en todos los adultos a partir de los 45 años de edad. Si los resultados son normales se recomienda hacer el seguimiento con intervalos de cuando menos 3 años.

Sobre la base de las pruebas de laboratorio se reconocen 2 condiciones PRE DIABETES ADA 2010 Sobre la base de las pruebas de laboratorio se reconocen 2 condiciones GBA : 100 - 125 mg/dl GPP 2 H : 140 - 199 mg/dl

DX DIABETES ADA 2010 HbA1c > 6.5 % GBA > 126 mg/dl GPP > 200 mg/dL GPC > 200 mg/dL GLICEMIA CASUAL > 200 mg/dl En presencia del síndrome diabético ( 4P ) no se requiere de confirmación por laboratorio

6.5 % = 135 mg/dL Y = 30 X - 60 Regresion lineal sobre la base de 2,700 pruebas en 507 adultos con DM Tipo 1 y Tipo 2

La Formación de HbA1c esta proporcionalmente relacionada con los niveles promedio de glucosa sanguínea. Y = 36 X – 77 r = 0.82

RESUMEN

TRAZABILIDAD ¿ QUE ESTAMOS MIDIENDO?

TEORIA GENERAL DE SISTEMAS ESTRUCTURA + PROCESO  RESULTADOS 1. Analizador 2. Consumibles 3. Instrucciones 4. Calibradores 5. Reactivos 6. Controles SISTEMA ANALITICO

HEMOGLOBINA CHO + NH2 -> BASE -> PDCTO SCHIFF AMADORI

HEMOGLOBINA Hb A 1 b Hb A1 Hb A 1 a Hb A 1 c % Glucosilación 15 5 80 Hemoglobina > 97.5 % < 2.5 % Hb A2 + F Hb A1 Hb A 1 a Hb A 1 b Hb A 1 c ¿Cuáles son las implicaciones en talasemia y en neonatos?

TIPOS DE HB HbA1 = 2 alfa-1 + 2 beta HB A 2 = 2 alfa-2 + 2 delta HB F = 2 alfa-2 + 2 gama

Hb en el Adulto Sano Hgb A1 a,b,c: 95% a 98% Hgb A2: 2% a 3% Hgb F: < 1% a 2% Hgb S: 0% Hgb C: 0%

HEMOGLOBINOPATIAS Los métodos cromatográficos en los que se puede determinar todas las fracciones de la hemoglobina son más confiables que aquellos en los que solo se reporta una cifra porcentual % La talasemia y la drepanocitosis pueden afectar la determinación de HbA1c Los resultados de la glicohemoglobina en pacientes con HbSS, HbCC, y HbSC se debe interpretar con precaución.

TRAZABILIDAD,INCERTIDUMBRE Y CONFORMIDAD ENSAYOS DE APTITUD: EEC: CONFORMIDAD INVESTIGACION Y DESARROLLO

FUNDAMENTOS ANALITICOS 1.Métodos basados en estructura diferente 2.Métodos basados en cargas diferentes 3.Métodos basados en reactividad quimica HPLC Microcromatografia Inmunoquímicos Electroforesis Espectrofotometrico Colorimétricos

PRECISION = CV% HPLC:2.8% Immunoensayos:4.5% Microcolumnas:5.9% 27 laboratorios Australianos, 1996 HPLC:2.8% Immunoensayos:4.5% Microcolumnas:5.9% Colorimétricos:7.6%

EVALUACION DE Glicohemoglobina Método Tiempo Confiabilidad Cromatografía 2 h + Electroforesis 3 h ++ Inmunoensayo 30 min + I. Aglutinación 6 min ++ C. Afinidad 4 min +++ * LPLC 10 min +++ * HPLC 3 min ++++ * método de referencia internacional

TRAZABILIDAD e INCERTIDUMBRE Existen dos tipos de mesurandos: Tipo A. Mediciones que emplean Materiales de Referencia Certificados, cuyos resultados se expresen en las unidades correspondientes del Sistema Internacional de Unidades. Ej. Colesterol Tipo B. Mediciones no se expresan en unidades correspondientes al SI ya que no miden elementos o compuestos químicos en composición definida. Ej. HbA1c

RECOMENDACIONES PARA EVALUACION Ser específico para HbA1c Estar libre de interferencias CV < 4 % Detectar variantes de Hemoglobina Rango de referencia 4-6 %

Resultados de HbA1c en HPLC

CASO CLINICO ¿ QUE ESTAN MIDIENDO LOS METODOS INMUNOMETRICOS ?

EVALUACION POR NIVELES

EFECTO DE GLICOSILACION SINDROME DE ENVEJECIMIENTO PREMATURO Cerami et al: GLUCOSE AND AGING. SCIENTIFIC AMERICAN 1987:5 82-88

META: Reducir la Mortalidad Dx mas oportuno y más confiable: En los Laboratorios Clínicos de todo el mundo aún falta mejorar la estandarización diagnostica Prevenir complicaciones : Los médicos deben realizar un control mas estricto para reducir la frecuencia y la gravedad de las Enfermedades Crónico Degenerativas

“ A Mayor Oportunidad Mejor Impacto y Menor Costo” PREMISA FUNDAMENTAL “ A Mayor Oportunidad Mejor Impacto y Menor Costo” HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD

TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS UKPDS, DCCT, KUMAMOTO El principal objetivo del Tratamiento de la Diabetes Mellitus consiste en mantener los niveles de glucosa sanguínea dentro de los límites normales para evitar complicaciones Crónico Degenerativas

¿ COMO EVITAMOS LAS COMPLICACIONES DE LA DIABETES MELLITUS ? Monitoreo glicemia y glucosuria 1 x d Evaluar de Hemoglobina glucosilada ( HbA1c ) cada tres meses. Por cada 1 % de HbA1c se reduce 25 % la morbilidad y la mortalidad.

GPP capilar 2h < 180 mg/dl METAS TERAPEUTICAS AUTOMONITOREO DIARIO GBA capilar 70–130 mg/dl GPP capilar 2h < 180 mg/dl TRIMESTRAL HbA1c < 6.5%

REALIZAR UN MEJOR DIAGNOSTICO SIGNIFICA OTORGAR UNA MEJOR CALIDAD DE VIDA AL SER HUMANO CON DIABETES.

Dr. Arturo M. Terrés Speziale REPRESENTANTE DE WASPaLM ANTE LA ORGANIZACIÓN PANAMERICANA DE LA SALUD www.qualitat.cc aterres@qualitat.cc