Insulina e hipoglicemiantes orales

Esquema Introducción Insulina y análogos de insulina Hipoglicemiantes orales

Homeostasis de glucosa Control altamente regulado Integración multiorgánica Tejidos ppales Cel beta: regulación de acuerdo a st Insulina CHO Lípidos Proteínas

Homeostasis de glucosa según estado absortivo

Insulina: biosíntesis eso su utilidad para medir secreción

Secreción de insulina por célula beta

Efectos de insulina Anabólicos Inhibe catabolismo Nivel celular: transporte iones y sustratos, regulación de enzimas, transcripción de genes

Receptor de insulina

Degradación de insulina Hígado. 60% Riñón: 35-40% VM insulina endógena: 5 min

Insulina y análogos de insulina

Insulina - Farmacología Inicio fuente animal: porcina y bovina ADN recombinante Dosis: por convención en UI Comercialmente: U-100 (3.6 mg/ml) VM: 40 min + =

Diferencias con secreción fisiológica Tx insulina Meta es replicar patrón fisiológico: niveles basales al dormir y en ayuno y niveles prandiales Diferencias con secreción fisiológica

Presentaciones Comerciales de Insulina Acción corta Acción ultra-rápida Análogos: -Lispro -Aspart -Glusuline Acción rápida Regular Acción prolongada Acción intermedia NPH Acción larga -Glargina -Detemir

Insulinas – Diferencias farmacológicas Perfil farmacocinético Diferencias en formulación Cambios en secuencia de a.a. ABSORCIÓN Modificación en perfil farmacocinético

Propiedades de las diferentes insulinas *Variabilidad inter-intraindividual

Perfil farmacocinético insulina: absorción Ins Regular Protamina Zinc + Buffer fosfato Ins NPH

Insulinas de acción ultra-rápida Lispro: primera insulina monomérica análoga Hexámeros que se disocian al inyectarse. Aspart Glusulina 5-15 min - 1 hora pico Eficientes en control posprandial Permiten mejor pico prandial y mas cómodas No mas de 4-5 hrs axn Menor variabilidad de absorción Bombas S.C.

Insulina acción corta/rápida Regular Solución clara. pH neutro 0.4% Zn Inicio 30 min Pico 2-3 horas. Duración 5-8horas. 30-45 min A.C. Variabilidad en absorción según dosis

Insulina Acción intermedia NPH (Neutral Protamine Hagedorn) Protamina(+) y zinc + insulina. Buffer: Fosfato Turbia Enz tisulares degradan protamina. Inicio 2-4 hrs. Pico 4-10 hrs Duración 10-16hrs. Mucha variabilidad de absorción QD BID

Insulinas Acción prolongada Glargina Solución clara Sin pico Precipitan a pH neutro. Inicio 2-4 hrs. Duración 20-24 hrs. No mezclar Mayor afinidad por IGF-1 Detemir Mas reciente. Unión a prot Degludec QD o Trisemanal

Formas de administración

Consideraciones para la administración de insulina Tipo Sitio Flujo S.C. Actividad muscular local Concentración y dosis Profundidad inyección Sitios de inyección de insulina Al almacenar Refrigerar Evitar luz sol > 1 m puede perder potencia

Regímenes de insulina Dosis promedio de inicio: 0.4-0.7 U/kg Acción prolongada Requerimientos basales Ayuno Acción corta Requerimientos posprandiales Dosis promedio de inicio: 0.4-0.7 U/kg Aprox 1/2 dosis: acción prolongada

Regímenes de insulina Convencional Intensivo – Dosis múltiples Premezcladas Con HO Intensivo – Dosis múltiples Conteo CHO Dosis extras según necesidad

Regímenes de insulina Terapia convencional con dosis de acción prolongada

Regímenes de insulina Terapia convencional con dosis de acción rápida y prolongada

Eventos adversos Hipoglicemia Aumento de peso Hipersensibilidad Atrofia-hipertrofia tej subcutáneo

Indicaciones DM1 DM2 DM 2aria Cetoacidosis – Estado hiperosmolar Diabéticos agudamente enfermos Hospitalizados - Perioperatorio

Hipoglicemiantes orales - Antidiabéticos

Hipoglicemiantes orales Clases terapeúticas Secretagogos Sulfonilureas Meglitinides Biguanidas Inhibidores de la α-glucosidasa Tiazolidinedionas Incretinas Inhibidores de DPP-IV Análogos GLP-1 Derivados de amilina

Glibenclamida (gliburide) Sulfonilureas 1eros hipoglicemiantes orales 1era generación 2da generación Tolbutamida Glibenclamida (gliburide) Clorpropamida Glimepirida Glipizida Gliclazida

Sulfonilureas Mecanismo de acción Otros efectos Extrapancreáticos Disminución aclaramiento hepático insulina Disminución glucagon Gliclazida: efecto antiagregante Gliburide: + excreción H20 libre Clorpropamida: + ADH

Sulfonilureas Farmacocinética

Sulfonilureas Efectos adversos Hipoglicemia Pacientes susceptibles Efecto prolongado Peso GI Rash Alt hematológicas *Hiponatremia

Sulfonilureas Consideraciones clínicas Predilección para uso en no obesos Dosis de inicio Fallo 2ario Interacciones Evidencia reducción de complicaciones Selectividad?

Meglitinides Nateglinida Repaglinida Características farmacológicas Estructuralmente distintos SU Mecanismo de acción: igual Asociación – Disociación breve Extenso metabolismo hepático (CYP3A4-2C9)

Meglitinides Consideraciones clínicas Eficacia moderada 30 min antes comidas (pico 1 hr) VM corta vs SU Precio Hipoglicemia (N) - Peso Alergia Hiperglicemias posprandiales Tx combinado Dosis N: 60-120 mg AC -R: 0,25-4 mg AC E adversos: Hipoglicemia Fall 2ario Precauciones

Biguanidas Metformina Mec acción poco comprendido + AMPK Captación gluc perif Inhibe gluconeogénesis Inhibe lipogénesis Metabolismo no-oxidativo Absorción intestinal glucosa ? (+) glucógeno (-) prod hepática gluc (+) sensibilidad insulina

Metformina Farmacología Absorción buena, lenta No se une a proteínas No metabolizado VM 2-3 hrs Eliminado en orina sin cambios

Metformina Farmacología Efectos metabólicos:  glicemia (25-30%) HbA1c  1-2%  VLDL (10-20%)  LDL (5-10%)  HDL (5%)  actividad de t-PA y PAI-1

Metformina Eventos adversos Favorable en peso GI 10-25%* B12 Ácidosis láctica: rara Condiciones de riesgo

Metformina Contraindicaciones Acl Cr < 50 ml/min

Metformina Consideraciones clínicas Tx elección Múltiples combinaciones Euglicemiante Dosis recomendada: 500-1 gr/día (2550 gr) Titular al inicio Otros usos clínicos propuestos

Inhibidores de α-glucosidasa Acarbosa, miglitol, voglibosa Mec acción: inhibición de disacaridasas intest Retardo absorción glucosa + GLP-1

Inhibidores de α-glucosidasa Acarbosa mínimamente absorbida Eliminación renal Hiperglicemia posprandial En tx combinado Eficacia modesta* Con comidas Sxs GI No hipoglicemia**

Tiazolidinedionas (Glitazonas) Troglitazona: retirada del mercado Pioglitazona – Rosiglitazona Mec de acción: ligandos del PPAR-γ Efectos metabólicos varios PPAR-γ: expresión alta tej adiposo

Tiazolidinedionas Efectos  Sensibilidad a insulina

Tiazolidinedionas Efectos lipídicos

Tiazolidinedionas Características farmacológicas Buena absorción Metabolismo: hepático (2C8, 3A4, 2C9) Pueden darse en IR Eficacia 0.8-1.5% HbA1c Efectos adversos Aumento de peso Edemas Anemia dilucional Hepatotoxicidad CI: I Hepática, embarazo, FC descompensada

Tiazolidinedionas Consideraciones clínicas Dosificación Inicio gradual Valoración respuesta Monotx o tx combinado Otras indicaciones Consideraciones clínicas relevantes: Efectos CV, Cáncer Fxs

Incretinas - St insulinotrópico oral de glucosa - Hormonas GI - GLP-1 y GIP - Cels L y K

Efecto insulinotrópico es glucosa-dependiente Análogos GLP-1 Exenatide y Liraglutide Mec acción: activación de receptores GLP-1 Efecto insulinotrópico es glucosa-dependiente

Análogos GLP-1 Exenatide Exendin sintético VM 60 min 6 hrs duración Eliminación renal S.C., AC BID Dosis semanal Liraglutide Muy similar a GLP-1 Unido albúmina VM 10-14 hr Eliminación por degradacón metabólica S.C. Una vez al día Efectos adversos: GI (náusea y vómito) Pérdida de peso

Inhibidores de DPP-IV DPP-IV: serín proteasa Aumentan forma activa Sitagliptina Vildagliptina Saxagliptina Alogliptina Linagliptina Aumentan forma activa de GLP-1 de 20% a casi 100%

Inhibidores de DPP-IV Eliminados por riñón Metabolismo mínimo Saxa Eficacia moderada Tx combinado Efecto neutro peso

Pramlintide Amilina Análogo sintético Mec acción: + R amilina SNC S.C. Disminución secreción glucagón Saciedad Vaciam gástrico S.C. Metab y eliminación es renal E Adv: Náusea-hipoglicemia con insulina DM1 – DM2

Resinas de intercambio Colesevelam

Inhibidores SGLT-2 En desarrollo Fase III 2012: en espera de decisión FDA

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