DIABETES TIPO 2 DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO

Presentación del tema: "DIABETES TIPO 2 DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO"— Transcripción de la presentación:

1 DIABETES TIPO 2 DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO

2 DIABETES MELLITUS DEFINICION Alteración del Metabolismo de los Hidratos de Carbono, Grasas y Proteínas ocasionada por un defecto en la secreción y/o acción de la insulina, de etiología múltiple, y caracterizada por hiperglucemia crónica. OMS 1999

3 DIABETES CRITERIOS DIAGNÓSTICOS ADA 1997 - OMS 1998
Glucemia en Ayunas ≥ 126 mg/dl Glucemia 120’ post sobrecarga de 75 gr. de gsa ≥ 200 mg/dl TGA Glucemia 120’ entre mg/dl GAA Glucemia en Ayunas entre mg/dl

4 Prueba Oral de Tolerancia a la Glucosa (POTG) - OMS 1998
Adultos: 75 gr. de glucosa diluida en agua natural al 20% (375 c.c.) - ayunas - 120’ p.p. Niños: 1.75 gr. de glucosa/kg de peso hasta 75 grs. Embarazadas: 75 gr. al 20% (igual que en adultos)

5 DIAGNÓSTICO DE DIABETES GESTACIONAL -OMS 1998 -
Más de una glucemia en ayunas ≥ 105 mg/dl POTG: glucemia a los 120’ ≥ 140 mg/dl

6 OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO
Mejoría sintomática. Prevención de complicaciones agudas. Permitir una buena calidad de vida Uso de fármacos mínimo necesario (polimedicados) Mantener glucemias “normales”. Evitar hipoglucemias Tratamiento de las enfermedades metabólicas concomitantes (HTA, dialipemias, obesidad, etc.)

7 TRATAMIENTO DROGAS HIPOGLUCEMIANTES AUTO CONTROL DIETA EJERCICIO
EDUCACIÓN

8 EJERCICIO Según estado físico del paciente
Mejora intolerancia a H de C y densidad ósea Mejora los niveles de Lípidos Mejora la insulino resistencia Disminuye la pérdida de masa muscular.

9 CLASES DE AGENTES FARMACOLÓGICOS EN EL TRATAMIENTO DE LA DM2
Acción Glitazonas: rosiglitazona pioglitazona Se unen al PPAR-gama en el músculo, tejido adiposo e hígado para disminuir la resistencia insulínica Secretagogos de insulina: sulfonilureas: gliburida, gliclazida, glimepirida meglitinidas: repaglinida, nateglinida Estimulan las células-beta del pancreas para aumentar la producción de insulina Biguanidas: metformina Esta diapositiva muestra los diferentes fármacos para el tratamiento de la diabetes tipo 2 señalando la acción principal de cada uno de ellos. Señalamos aquí los representantes más reconocidos en el mercado latinoamericano. Actúa en el hígado, disminuyendo la producción hepática de glucosa Inhibidor de alfa-glicosidasa: acarbosa Inhibe las enzimas intestinales que digieren los carbohidratos, retardando su absorción Insulina Actúa sobre los tejidos insulino-sensibles, aumentando la captación de la glucosa

10 SITIOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS ORALES
Retardan la absorción de los carbohidratos Reducen la excesiva producción de glucosa hepática Estimulan la secreción defectuosa de insulina Acarbosa Miglitol Glitazonas Sulfonilureas Metformina Reduce Hiperglucemia Repaglinida Nateglinida En esta diapositiva se describen los sitios de acción de los diferentes fármacos orales. Las sulfonilureas (SU) y las meglitinidas estimulan la secreción de insulina, las glitazonas reducen la resistencia a la insulina y en menor grado tambien la metformina. La acarbosa y el miglitol retardan la absorción de los hidratos de carbono a nivel intestinal, reduciendo de esta manera la excursión post-prandial de la glucosa. Aunque las glitazonas pueden disminuir de manera discreta y no significativa la producción hepática de glucosa, esto último es la principal acción de la metformina. Ninguno de los agentes disponibles en la actualidad resuelve los tres problemas fisiopatológicos de la diabetes mellitus tipo 2: defectos en la secreción de insulina, insulino-resistencia y aumento en la producción hepática de glucosa. En el UKPDS se demostró que la monoterapia sola es incapaz de lograr un buen control glucémico hasta en el 75% de los pacientes. La tendencia actual es hacia la terapia combinada temprana con agentes que actuen a través de mecanismos diferentes solos o acompañados por insulina. Metformina Glitazonas Reducen la resistencia periférica a la insulina DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:

11 POTENCIAL DE REDUCCIÓN DE HbA1c DE LAS SULFONILUREAS Y OTROS ANTIDIABÉTICOS ORALES
CLASE TERAPÉUTICA ACCIÓN SOBRE RESISTENCIA INSULÍNICA ACCIÓN SOBRE LA SECRECIÓN DE INSULINA REDUCCIÓN DEL NIVEL DE HbA1c SULFONILUREAS Tradicionales Glimepirida 0/+ + + + + + 1% a 2% GLINIDAS 0,9% a 1,7% METFORMINAS GLITAZONAS 0,5% a 1,3% INHIBIDORES DE -GLUCOSIDASA 0,5% a 1% Las diferentes clases terapéuticas dentro del grupo de los antidiabéticos orales presentan potenciales distintos de reducción de los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c). Las sulfonilureas son el grupo que promueve mayor reducción, entre 1% a 2%. Dentro del grupo de las sulfonilureas, la glimepirida se destaca por presentar un doble mecanismo de acción, actuando tanto sobre la resistencia insulínica como sobre la insuficiencia insulínica. Por eso, es capaz de promover reducciones más significativas de los niveles de HbA1c con niveles menos elevados de insulina circulante.

12 TRATAMIENTO FARMACOLOGICO
SULFONILUREAS Reducen la glucemia estimulando la secreción de insulina por el páncreas. Todas son metabolizadas por el hígado y sus metabolitos son excretados por el riñón. Pueden provocar hipoglucemias severas. Pueden asociarse en tratamientos combinados a glitazonas, metformina e insulina.

13 SU – MECANISMO DE SECRECIÓN DE INSULINA
SULFONILUREAS despolarización GLUCOSA AMINOÁCIDOS cierra (ATP) (ADP) Ca++ (Ca++ ) PROINSULINA METABOLISMO K+ INSULINA & PEPTIDO - C La estimulación de la secreción de insulina provocada con la administración de SU se inicia con la unión de estos fármacos a sus receptores, los cuales se encuentran en la membrana de la célula beta de los islotes pancreáticos (SUR1). En estado basal, el canal de K+-ATP dependiente permanece abierto y mantiene la polarización de la membrana plasmática, en tanto que el canal de Ca++ voltaje dependiente permanece cerrado. El metabolismo de la glucosa y otros nutrientes incrementa la producción de ATP, lo cual aumenta la relación ATP/ADP cerrando los canales de K+. El incremento de K+ intracelular facilita la despolarización de la membrana plasmática, lo que abre los canales de Ca++ voltaje dependiente permitiento el ingreso de Ca++ a la célula. El aumento en el calcio intracelular estimula la secreción de insulina. Cuando las SU se unen a su receptor específico sobre el canal de K+, este se cierra, la membrana plasmática se despolariza, se abren los canales de Ca++ voltaje dependiente, aumenta el calcio intracelular, lo que causa la contracción de los microtúbulos que mueven los gránulos de insulina a la superficie celular por emiocitosis. La unión al receptor de SU es específica. Glibenclamida se une a proteína 140 kD del canal de potasio ATP dependiente, en tanto que glimepirida se une a la proteína 65 kD y tiene una alta tasa de intercambio con su receptor. Además de las células , se han descrito receptores para SU en otros tejidos: SUR 2A en musculo cardiaco y SUR 2B en músculo liso. La interacción de las diferentes SU con estos receptores parece ser diferente. Así, por ejemplo, glibenclamida a diferencia de glimepirida, parece tener una mayor interacción con los receptores SUR 2A del músculo cardiaco. Aunque estas diferencias estan relacionadas con fenómenos como el preacondicionamiento isquémico del miocardio, aún se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos.

14 CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS DE LAS SU
Dosis media equivalente (mg) Dosis diaria máxima (mg) Vida media (h) Duración de la acción Vía de eliminación Medicamento Clorpropamida 250 500 36 60 Renal RENAL 50% BILIAR 50% Glibenclamida 5 20 10 18-24 RENAL 70% BILIAR 30% Gliclazida 80 320 6-12 16-24 RENAL 70% BILIAR 30% Glicazida 30 120 20 24 Existen distintas SU en el mercado latinoamericano, tanto de primera como de segunda generación, entre las cuales hay diferencias en la vida media, la duración de acción, las vías de eliminación y dosis. Estas diferencias deben ser consideradas al momento de tomar la decisión clínica de usar una SU, en particular para disminuir los efectos adversos. RENAL 20% BILIAR 80% Glipizida 5 40 2-4 16-24 RENAL 60% BILIAR 40% Glimepirida 2 8 9 24

15 LAS GENERACIONES DE SULFONILUREAS
GENERACIÓN PRINCIPIO ACTIVO NOMBRE COMERCIAL PRIMERA GENERACIÓN Clorpropamida Diabinese® Acetohexamida Dymelor ® Tolazamida Tolinase ® Tolbutamida Rastinon ® SEGUNDA GENERACIÓN Glibenclamida (Gliburida) Daonil ® Glipizida Minodiab ®, Glucotrol ® Gliclazida Diamicron ® ÚLTIMA GENERACIÓN* Glimepirida Amaryl ® Las sulfonilureas en general están clasificadas en generaciones distintas, conforme las características farmacodinámicas de los principios activos. El perfil terapéutico más adecuado es el de las sulfonilureas de última generación, la glimepirida, principalmente en función de los beneficios terapéuticos ofrecidos, conforme parámetros resumidos en el slide siguiente. De acuerdo con Goldberg et al. (Diabetes Care 19:849-56,1996), glimepirida presenta ventajas terapéuticas sobre los agentes de segunda generación y por lo tanto es ahora clasificada como sulfonilúrea de última generación.

16 PERFIL TERAPÉUTICO DIFERENCIAL DE LA SULFONILUREA DE ÚLTIMA GENERACIÓN (GLIMEPIRIDA)
Dosis única diaria: niveles terapéuticos adecuados por 24 horas. Menor incidencia de hipoglicemia: ofrece mayor seguridad Patrón de secreción de insulina más fisiológico: las necesidades de insulina se reducen frente a un mismo grado de control glicémico. (“Efecto ahorrador de insulina”) Doble mecanismo de acción: efecto pancreático y extrapancreático (acción sobre la deficiencia y la resistencia insulínicas). Neutralidad ponderal: no promueve aumento de peso, pudiendo llevar incluso a una reducción ponderal. Menor interacción cardiovascular: conserva el preacondicionamiento isquémico. Este slide resume las características farmacodinamicas y el perfil terapeutico de una sulfonilurea de última generación (glimepirida). Adicionalmente es conveniente en pacientes con deterioro de la función renal, todo lo cual la hace la sulfonilúrea más segura para uso en ancianos.

17 TRATAMIENTO FARMACOLOGICO
MEGLITINIDAS Son drogas reguladoras de la glucosa prandial. Actúan sobre la célula b, en un sitio diferente a las sulfonilureas. Su rápida y corta acción intenta semejar el 1º pico de secreción insulínica.

18 MEGLITINIDAS Definición Nuevos insulinotrópicos, no SU
Repaglinida: Derivado del Ácido Benzoico Nateglinida: Derivado de la D-Fenilalanina Clasificación Similar a las SU a traves de los canales de K+ Absorción Rápida: 15 min post administración Pico de Acción: h Duración de la Acción: Corta: 3 a 4 h Restaura primera fase de secreción de Insulina Mecanismo de Acción Se destaca en esta diapositiva que la repaglinida y la nateglinida son insulinotrópicos no-SU; son secretagogos de insulina de acción rápida y están indicadas para el control de la hiperglucemia post-prandial, por lo que deben administrarse solo antes de las comidas. Metabolismo Vía sistema de oxidasas de función mixta Vía de Eliminación 80 % renal

19 DOSIS Y CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS DE LAS MEGLITINIDAS
Medicamento Dosis Diaria recomendada en c/comida Dosis Media Equivalente Dosis Diaria Mx (mg) Duración de la Acción Repaglinida ,5 mg 16 mg ,5 - 4 mg h Nateglinida mg 720 mg mg h La repaglinida y la nateglinida están indicadas para el control post-prandial de la glucosa. Las dosis recomendadas se aprecian en la diapositiva.

20 SECRETAGOGOS DE INSULINA (SULFONILUREAS Y GLINIDAS)
Mejores candidatos en Duración de la enfermedad < 5 años No recomendados en Insuficiencia renal y hepática Dosis inicial Glimepirida: 1-2 mg QD Gliclazida: mg QD o BID Glibenclamida: 1,25-5 mg QD o BID Nateglinida: 60 mg TID Repaglinida 1 mg TID Ajuste de dosis Semanal, si es necesario Método de monitorización Automonitorización glucémico Los mejores candidatos para los secretagogos de insulina son aquellos con diabetes tipo 2 de menos de 5 años de evolución. Estos fármacos están contraindicados en falla renal y hepática. Glimepirida debe administrarse una vez al día, mientras que las otras SU se administran una o dos veces al día. Las glinidas deben indicarse preprandialmente. El ajuste de dosis se recomienda semanalmente con base al automonitoreo.

21 EFECTOS SECUNDARIOS DE LAS SU Y LAS GLINIDAS
Hipoglucemia Aumento de peso Reacciones Alérgicas Manifestaciones Gastrointestinales Trastornos hematológicos Efecto de tipo antabuse e hiponatremia (clorpropamida) Raras Los efectos adversos con las SU son más comunes con las SU de primera generación que con las SU de segunda generación. En realidad con estas últimas los efectos adversos son poco frecuentes y se reducen a hipoglucemia y ganancia de peso. La hipoglucemia es el efecto adverso más común y aunque fácil de tratar, puede ser fatal. La hipoglucemia más peligrosa y, prolongada es más frecuente con clorpropamida. De los fármacos más usados, la incidencia es más alta con glibenclamida. En comparación con glibenclamida, las meglitinidas y la glimepirida tienen una menor frecuencia de hipoglucemia. Se ha observado tambien una menor ganancia de peso con glimepirida. Las reacciones alérgicas (prurito, erupción máculo-papular, urticaria) y las manifestaciones gastrointestinales (anorexia, náuseas, vómito, diarrea, malestar intestinal y dolor epigástrico) son raras. Más raros aún son los trastornos hematológicos (leucopenia transitoria, agranulocitosis y trobocitopenia). Se puede observar un efecto antabuse-símil e hiponatremia con el uso de clorpropamida. Muy raras

22 CONTRAINDICACIONES A LAS SU Y LAS MEGLITINIDAS
Embarazo Alergia o Hipersensibilidad al fármaco Insuficiencia Hepática Insuficiencia Renal Aunque existen otras contraindicaciones relativas al uso de SU y meglitinidas, las presentadas en esta diapositiva son contraindicaciones absolutas hasta el presente.

23 TRATAMIENTO FARMACOLOGICO
METFORMINA Reduce la producción hepática de glucosa y aumenta su consumo periférico. Util en diabéticos obesos. Esta contraindicada en: Insuficiencia Renal, Insuficiencia Hepática y en diabéticos con antecedentes de acidosis láctica. Puede asociarse en tratamientos combinados a meglitinidas, glitazonas, sulfonilureas e insulina.

24 METFORMINA Mejores candidatos
Todos los pacientes con hiperglucemia leve No recomendada en Creatinina seriada elevada  1,5 mg/dl (hombres)  1,4 mg/dl (mujeres) ICC Enfermedad hepática Dosis inicial 500 mg 2/ día Ajuste de la dosis Semanal, si es necesaria y tolerada Método de monitorización Automonitorización glucémico De acuerdo con el UKPDS los mejores candidatos para metformina son pacientes obesos que no responden a la dieta. La falla hepática o renal o condiciones clínicas de hipoxia son una contraindicación para el uso del fármaco. Se recomienda una dosis inicial de 500 mg/día, hacer ajustes semanales si es necesario y es bien tolerada, hasta una dosis máxima de 2000 mg.

25 BIGUANIDAS: CARACTERÍSTICAS BÁSICAS DE LA METFORMINA
Mecanismo de acción Disminuye la producción de glucosa hepática Dependiente de Presencia de insulina Potencia Disminuye HbA1c 1% a 2% Dosis 1 a 3 grs/día Efectos adversos Nauseas, epigastralgia, diarrea Riesgo principal Acidosis láctica (rara) Contra-indicaciones Falla renal, hepática, hipoxia La metformina disminuye la producción hepática de glucosa y su acción depende de la presencia de insulina. Reduce la HbA1c entre 1% al 2%. Generalmente se administra una a tres veces al día, iniciando con dosis de 500 mg, las cuales deben aumentarse gradualmente. Los efectos gastrointestinales son comunes. El efecto adverso más temido, aunque poco frecuente, es la acidosis láctica, la cual aumenta en pacientes mal seleccionados con falla renal, falla hepática o insuficiencia respiratoria o cardiaca. Nota: En monoterapia no se produce hipoglucemia

26 TRATAMIENTO FARMACOLOGICO
GLITAZONAS Son agonistas selectivos del PPAR-. Disminuyen la resistencia a la insulina a nivel de los tejidos periféricos (músculo, tejido adiposo). Disminuyen la producción hepática de glucosa y normalizan la secreción de insulina por el páncreas. Están contraindicadas en la insuficiencia cardíaca y hepática. Pueden asociarse en tratamientos combinados a meglitinidas, metformina, sulfonilureas e insulina.

27 GLITAZONAS CARACTERÍSTICAS BÁSICAS
Mecanismo de acción Aumenta la respuesta tisular a la insulina (músculo y grasa) Depende de Presencia de insulina y resistencia a su acción Potencia Disminuye HbA1c 0,5% a 1,3% Dosis 1 vez al día Efectos adversos Edema, aumento de peso, anemia, ICC Riesgo principal Falla hepática Las glitazonas son esencialmente insulino-sensibilizadores, que aumentan la respuesta tisular de la insulina en el músculo y tejido adiposo. Se han observado reducciones promedio de 1% de HbA1c con las distintas glitazonas. La troglitazona, la primera en ser aprobada, fue retirada del mercado por toxicidad hepática. Los efectos adversos más comunes son la ganancia de peso, edema y anemia dilucional. Sin embargo, dado el riesgo potencial de lesión hepática, su principal y más importante efecto adverso, se recomienda el monitoreo periódico de las transaminasas.

28 GLITAZONAS Mejores candidatos Obesidad, resistencia a la insulina
No recomendado Si ALT > 1,5 valor superior del normal (?) Si ICC presente Dosis inicial Como monoterapia: rosiglitazona 2 mg 1/ día pioglitazona 30 mg 1/ día, con alimentos Ajuste de dosis Si es necesario, aumentar rosiglitazona 8 mg Pioglitazona 60 1/ día en 4-8 semanas Parar si no hay mejoría en 8-12 semanas Método de monitorización ALT mensual por 8 meses y después bimensual por 4 meses Automonitorización glucémica Parar tratamiento ALT  3 x valor superior del normal Las nuevas glitazonas tienen características muy similares a la troglitazona. La dosis usual de comienzo son 4 mg para RSG y 30 mg para PGZ tomadas con el alimento, con ajustes hasta 8 mg y 45 mg 4-8 semanas más tarde. El monitoreo de la ALT es mandatorio y debe suspenderse el tratamiento si esta aumenta hasta por tres veces el límite superior normal.

29 INHIBIDORES DE LA ALFA-GLUCOSIDASA: EFECTO EN LA GLUCEMIA POST-PRANDIAL
Absorción normal de carbohidratos Sin acarbosa Con acarbosa Acarbosa bloquea la absorción proximal Duodeno Yeyuno Ileón Tiempo (min) 140 – 30 60 120 180 240 100 80 * Alimentación Placebo Acarbosa P <.05 Glucemia plasmática (mg/dl) La acarbosa retarda la absorción de los carbohidratos en el intestino proximal, mediante una inhibición selectiva y competitiva de las  glucosidasas intestinales, con lo cual la absorción se produce en el intestino distal. Como resultado de ello se produce una menor excursión de la glucosa y de la insulina post-prandial.

30 INHIBIDORES DE ALFA-GLUCOSIDASA (ACARBOSA Y MIGLITOL)
Mejores candidatos Hiperglucemia post-prandial importante No recomendados en Enfermedad hepática o intestinal Dosis inicial 25 mg 1x por 2 a 4 semanas 25 mg 2x por 2 a 4 semanas 25 mg 3x por 2 a 4 semanas 50 mg ó 100 mg x 3, si es necesario Ajuste de dosis Semanal, si es necesario o tolerado Método de monitorización Automonitorización, incluyendo post-prandial Efectos adversos: Alteraciones gastrointestinales Los mejores candidatos para acarbosa y miglitol son pacientes obesos con hiperglicemia post-prandial. No se recomiendan en pacientes con enfermedad hepática y/o intestinal. Para una mejor adherencia y tolerancia se sugiere comenzar con 25 mg e ir aumentando gradualmente hasta una dosis promedio de 300 mg. El ajuste de la dosis puede ser semanal y el automonitoreo de la glucosa post-prandial es mandatorio. Los efectos adversos más comunes son gastrointestinales (malestar intestinal, flatulencia, diarrea). Cuando se asocian con hipoglucemiantes orales puede presentarse hipoglucemia.

31 Efectos secundarios de los hipoglucemiantes orales
Intolerancia GI Ganancia de peso Sulfonilureas Meglitinidas Acarbose Metformina Thiazolidinedionas Unwanted secondary effects of oral agents Common side-effects frequently lead to discontinuation of therapy (with or without their doctor’s knowledge) and may can limit the dose which can be used in a given patient. Hypoglycaemia is encountered with insulinotropic agents, such as sulphonylureas and meglitinides. Gastrointestinal (GI) symptoms are the most common side-effects with acarbose or metformin. Half or more of patients may discontinue acarbose treatment for this reason. Insulinotropic agents and thiazolidinediones are associated with weight gain in some patients. Campbell IW. Need for intensive, early glycaemic control in patients with type 2 diabetes. Br J Cardiol 2000;7:

32 TERAPIA COMBINADA MEJORÍA EN RELACIÓN CON EL CONTROL GLUCÉMICO
Esquema  HbA1c Glucemia de ayuno Sulfonilurea + metformina ~1.7% ~65 mg/dl Sulfonilurea + acarbosa ~1.3% ~45 mg/dl Repaglinida + metformina ~1.4% ~50 mg/dl Nateglinida + metformina ~1.4% ~50 mg/dl Metformina + Rosiglitazona ~1.2% ~40 mg/dl Pioglitazona+sulfonilurea ~1.3% ~45mg/dl Insulina No definido No definido La terapia combinada temprana es conveniente en diabetes mellitus tipo 2, mediante fármacos que actúen de manera diferente y consideren los hechos fisiopatológicos: Insulino-resistencia, defectos en la secreción de insulina, aumento en la producción hepática de glucosa. En general cuando agregamos un segundo fármaco obtenemos una reducción adicional de la HbA1c promedio de 1,4%, esto es mg/dl de glucosa. La adición de insulina también brinda beneficios similares.

33 Problemas de adherencia con terapia de combinaciones libres
Hallazgos 1. 87% de pacientes no siguieron las recomendaciones prescriptas 2. 2 días de 7 fueron tomados como “vacaciones de medicación” N=2920 diabéticos tipo 2 Intervención en comunidad Adherencia a la terapia Días cubiertos por droga Compliance problems with free combination therapy Polypharmacy inhibits good compliance with therapy, which in turn tends to restrict the long-term effectiveness of oral antidiabetic treatment. The influence of polypharmacy on compliance with therapy has been studied in type 2 diabetes patients in the Diabetes Audit and Research in Tayside, Scotland (DARTS) Study, which recorded the medication details of 2920 patients for 12 months. It was found that about nine patients in ten (87%) receiving a free combination of metformin plus a sulphonylurea failed to follow the prescribing recommendations for their treatment. Moreover, patients failed to take their medication on two days out of every seven. Morris AD, Brennan GM, Macdonald TM, Donnan PT. Population-Based Adherence to Prescribed Medication in Type 2 Diabetes: A Cause for Concern. Diabetes 2000; 49 Suppl 1: A76. Morris AD. Diabetic Med In Press.

34 Efectos complementarios de metformina y glibenclamida
Insulino Resistancia Diabetes Tipo 2 Disfunción Cel- Metformina Glibenclamida Complementary effects of metformin and glibenclamide We know from the UKPDS that improved control of glycaemia arising from enhanced beta-cell function following the administration of sulphonylureas is especially effective in reducing the risk of microvascular complications. Furthermore, the epidemiological analysis of UKPDS suggests that morbidity and mortality outcomes can likewise be reduced with significant reductions in glycated haemoglobin (HbA1C), an integrated longterm measure of the hyperglycaemic environment. Adding metformin to the regimen brings the further benefit arising from its action on insulin resistance. Reduced insulin sensitivity is an important facet of the dysmetabolic syndrome (also know as ‘metabolic syndrome’ or ‘Syndrome X’). Addressing insulin resistance therefore has the potential to reduce the risk of macrovascular complications, as observed with metformin in the UKPDS. Sindrome dismetabólico Hiperglucemia Complicadiones macrovasculares Complicaciones microvasculares

35 Opciones para un mejor control gucémico
Nuevas terapias que restauren Solución innovadora la homeostasis de la glucosa Combinar dos drogas Solución práctica conocidas y que se complementen en una sola formulación

36 RESPUESTA INADECUADA AL TRATAMIENTO ORAL (FALLA SECUNDARIA)
Señales Glucemia de ayuno > 140 mg/dl HbA1c > 8% Causas Disminución de la función de la célula beta No adhesión al tratamiento Obesidad Ejercicio insuficiente Enfermedad intercurrente Incidencia 5% a 10% anualmente (UKPDS: 7%) El fracaso secundario a agentes orales ha sido mejor estudiado para las SU y la metformina. Pacientes que despues de un año de buen control presentan glucosa plasmática de ayunas  140 mg% y/o HbA1c8% sugierem fracaso secundario. Enfermedades intercurrentes, ganancia de peso, disfunción progresiva de la célula , etc. entran entre las posibles causas. La tasa anual de falla secundaria está entre 5-10%. El UKPDS: 7%

37 incrementar actividad física si es posible
Dieta hipocalórica incrementar actividad física si es posible objetivos no alcanzados si los síntomas son severos añadir biguanidas y/o tiozolidinedionas reducir TG si están elevados INSULINA controlar dosis y necesidad de me- dicación en c/visita objetivos alcanzados y necesidad de medicación en cada visita Agregar sulfonilureas o meglitinidas DIABÉTICO OBESO

38 DIABÉTICO NO OBESO INSULINA Definir objetivos individuales
DIETA actividad física si es posible objetivos no alcanzados si los síntomas son severos INSULINA objetivos alcanzados considerar dosis y la necesidad de medicación en c/ visita DIABÉTICO NO OBESO Definir objetivos individuales de la terapia agregar sulfonilureas o meglitinidas agregar biguanidas y/o tiozolidinedionas

39 “TRATAMIENTO POR OBJETIVOS: MEDICAMENTOS ORALES EN LA DIABETES TIPO 2”
“Ambos, pacientes y médicos, necesitamos reconocer que el tratamiento de la diabetes tipo 2 es como un largo viaje. Un viaje que generalmente comienza con modificaciones en el estilo de vida y termina en tratamiento con insulina, bien sea sola o en combinación con fármacos orales” Charles M. Clark, Jr.,MD. Creemos que esta frase de Charles M. Clark, Jr. resume con claridad el mensaje que debemos llevar tanto al médico como a los pacientes, que día a día enfrentan el complejo manejo de la diabetes mellitus tipo 2. Diabetes Care, 1999

40 INDICACIONES DE INSULINA
Absolutas: Diabetes tipo I Desnutrición o adelgazamiento Insuficiencia renal o hepática Emergencias Fracaso a hipoglucemiantes orales.

41 INDICACIONES DE INSULINA
Relativas: Infecciones Tratamiento con corticoides o drogas hiperglucemiantes Otras intercurrencias.

42 PERFIL PROMEDIO DE ACCIÓN DE LAS INSULINAS HUMANAS Y ANIMALES
PERFIL DE ACCIÓN (horas) Inicio Pico Duración Efectiva Duración Máxima Ultra-Rápida (UR) < 0,25 0,5-1,5 3-4 4-6 Rápida (R) 0,5 - 1,0 2-3 3-6 6-8 NPH (N) 2-4 6-10 10-16 13-14 Lenta (L) 6-12 12-18 16-20 Ultralenta (U) 18-20 20-24 Glargina 4 No tiene 24 INSULINAS ANIMALES 0,5-2,0 8-14 Mínimo 24-36 Se presenta en este cuadro el perfil promedio de la acción de las varias insulinas. Análogosde insulina

43 TIPOS DE INSULINA Y TIEMPOS DE ACCIÓN (HORAS)
INICIO ACCIÓN MÁXIMA ACCIÓN EFECTIVA DURACIÓN MÁXIMA ULTRARÁPIDA Lispro o Aspart (Análogos) < 0,25 0, ,5 RÁPIDA Regular (Solubre) 0,5 - 1 INTERMEDIA NPH y Lenta Las diversas insulinas se pueden clasificar de acuerdo a sus tiempos de acción en 4 tipos: 1) ultrarápida 2) rápida 3) intermedia 4) prolongada PROLONGADA Ultralenta Glargina (Análogo) 2 a 4 no tiene 24 24

44 DURACIÓN DE LA ACCIÓN INSULÍNICA
70 60 50 Intermedias Glargina 40 Ultrarápida 30 Regular 20 10 horas

45 VARIACIONES DEL CONTROL GLUCÉMICO EN 24 HORAS RELATIVOS A GA Y GPP *
Glucosa plasmática (mg/dl) 300- 200- 100- 0- 0600 1200 1800 2400 Tiempo (horas) Picos prandiales de la glucosa Hiperglucemia en ayunas Normal La Repaglinida y Nateglinida son fármacos orales de acción corta que estimulan la secreción de insulina solo en presencia de glucosa exógena, por lo cual se consideran ideales para satisfacer los requerimientos fisiológicos de insulina en el momento de cada comida, es decir que el perfil de liberación de insulina es similar a la fase temprana de secreción de insulina observada en el individuo no-diabético. El comienzo de acción es rápido y su duración es breve controlando los picos de glucosa post-prandiales observada en los diabéticos tipo 2 después de ingerir una comida. Esto significa que estos medicamentos tienen un potencial limitado para causar hipoglucemia si el fármaco se toma y se omite una comida. Su uso por consiguiente es exclusivamente preprandial. GA: Glucemia en ayunas GPP: Glucemia post-prandial Riddle MC. Diabetes Care 1990; 13: * GA = Glucosa en ayunas GPP = Glucosa Post-prandial

46 TIPOS DE INSULINAS PREMEZCLADAS Y TIEMPOS DE ACCIÓN (HORAS)
MEZCLAS INICIO ACCIÓN MÁXIMA ACCIÓN EFECTIVA DURACIÓN MÁXIMA 90/10 90% NPH/10% IR* 0,5 – 1 Dual 10 – 16 14 – 18 80/20 80% NPH/20% IR* 70/30 70% NPH/30% IR* 05 – 1 50/50 50% NPH/50% IR* MIX 25 75% NPH y 25% Lispro 2 – 4 <0,25 6 – 10 0,5 – 1,5 3 – 4 14 – 16 4 – 6 Las insulinas premezcladas se han desarrollado para facilitar su administración, sin necesidad de que los pacientes realicen la mezcla. Son recomendables para: 1) pacientes con control metabólico estable 2) individuos mayores 3) individuos con limitaciones de diferente índole para el manejo de los esquemas insulínicos (bajo nivel cultural, dificultades visuales, manuales, etc.) No deben utilizarse en tratamientos intensificados, en la etapa de ajuste de dosis o de inestabilidad. IR* = Insulina regular

47 ESQUEMAS DE INSULINOTERAPIA
DESAYUNO ALMUERZO CENA AL ACOSTARSE Regular o UR+NPH - Regular o UR NPH o Glargina Mix Los diferentes tipos de insulina de acuerdo con el tiempo de acción pueden ser combinados entre sí para obtenerse un control glucémico mejor. UR = Ultra-rapida Mix = Pre-mezcladas

48 Análogos de Insulina Estrategias de diseños
Cambios de AA en las cadenas de insulina Lis Pro Insulina Aspártica Glulisina Modificación de punto isoeléctrico (precipitación pH 7.4) NovoSol Basal (A21Gly,B27Arg,B30ThrNH2) Insulina Glargine (HOE901) (A21Gly, B30aB30bdiArg) Estabilización de la formación de hexámeros Co(III)-hexámero Acilación con residuo hidrofóbico de ácido graso Insulina Detemir (NN304) (B29Lys(myristoyl), des(B30)

49 Análogos rápidos origen rDNA: Lispro (Humalog) y Aspártica (NovoRapid)
Comienzo más rápido, pico más temprano y menor duración que IR Actividad más previsible Mejora la hiperglucemia posprandial Reduce el riesgo de hipoglucemias nocturas y severas diurnas Mejora el control de la DM sin incremento de las hipoglucemias Disminuye la A1c en forma sostenida Mayor flexibilidad y comodidad

50 Análogos rápidos rDNA: Lispro (Humalog) e Insulina Aspartato (NovoRapid)
Se aplica desde 15 min antes hasta inmediatamente después de comer LisPro de 3 a mayores de 65 años con sulfodrogas

51 Análogo Glulisina [LysB3, GluB29] Apidra
LisGlu mejoraría el efecto protector sobre célula b por activación de IRS-2 con actividad anti apoptótica (sin estímulo significativa sobre IRS-1) La apoptosis se inhibió un % por activación de caspasa 3 y liberación, (1nM insulin, Aspart y LisPro fueron menos efectivas) Rakatzi I, Seipke G, Eckel J.- [LysB3, GluB29] insulin: a novel insulin analog with enhanced beta-cell protective action. Biochem Biophys Res Commun Oct 24;310(3):852-9. Insulin receptor substrate (IRS)-2 has been implicated in the promotion of beta-cell survival. Here we tested the hypothesis that the novel analog [LysB3, GluB29] insulin (insulin glulisine, IG) might mediate an enhanced beta-cell protective effect due to its unique property of preferential IRS-2 phosphorylation. We assessed IRS activation by IG and its anti-apoptotic activity against cytokines or palmitic acid in comparison to insulin, insulin analogs, and insulin-like growth factor (IGF)-I using INS-1 cells. IG induced a prominent IRS-2 activation without significant IRS-1 stimulation. The marked cytokine- and fatty acid-induced apoptosis was strongly (55-60%) inhibited by IG both at the level of caspase 3 activation and nucleosomal release, with only 15% inhibition of apoptosis by regular insulin. At 1nM, insulin, insulin aspart, and insulin lispro were much less effective compared to IG. In conclusion, the prominent anti-apoptotic activity of insulin glulisine might serve to counteract autoimmune- and lipotoxicity-induced beta-cell destruction. La actividad antiapoptótica de Glulisina serviría para contrarrestar la destrucción autoinmune y por lipotoxicidad de célula b

52 Esquema de disociación de los preparados solubles de Insulina
Insulina Regular Inicia en 30 min Pico de acción 2–4 hr 10-3 M 10-3 M 10-5 M 10-8 M f f f f f f f f Û Û Û f f f f f f f f f f preparado Membrana capilar Análogo rápido This slide contrasts the dissociation characteristics of regular insulin (top) and insulin lispro (bottom) Similar to regular insulin, insulin lispro at concentrations of U-100 (about 10-3 M) exists as hexamers. However, the phenolic compounds in insulin lispro have been found to further stabilize the hexamers of insulin lispro. Upon injection, the phenolic compounds rapidly dissipate into the surrounding tissue, leaving the hexameric insulin lispro less stable. In the absence of the phenolic compounds, the hexamers of insulin lispro rapidly dissociate, even at concentrations of 10-3 M, leading to a faster absorption rate of insulin lispro compared with regular insulin. 10-3 M 10-3 M 10-3 M Inicia en 10 min Pico de acción 1 hr f [ ] f f f f f f f Û Û f f f f f f f f f f preparado transitorio

53 Insulina Glargine: Mecanismo de Acción
Solución clara pH4 pH 7.4 Precipitación Disolución Membrana Capilar Insulina en la sangre Hexameros Dimeros Monomeros 10-3 M 10-5M 10-8 M Inyección de una solución ácida (pH 4.0)  Precipitación de HOE 901 en tejido adiposo subcutáneo (pH 7.4) Disolución lenta del HOE 901 libre hexameros del precipitado HOE 901 (agregados estabilizados) Acción prolongada más estable y predecible

54 Diseño de Insulina Glargine (HOE 901: A21Gly,B31Arg,B32Arg human insulin)
Glicina A-21 y agrega 2 residuos Arginina B-31 y B-32 Punto isoeléctrico cercano a pH 7, baja solubilidad a pH fisiológico Unión fenol adicional y contactos inter hexaméricos, adisión de Zn Liberación continua y pobre de monómeros desde el depósito Cadenas no amidicas en posición A21 Elevada estabilidad contra pH ácido G l y A s n - Cadena A 1 5 2 3 r g Cadena B Extensión Substitución

55 Fundamentos para el uso de Análogos Prolongados. Insulina Glargine
Fue elaborada para proveer una concentración de insulina basal constante y confiable para controlar el metabolismo con una sóla inyección diaria. Las insulinas intermedias y prolongadas no logran este objetivo Absorción errática Perfiles de insulina plasmática desfavorable con picos indeseables Niveles elevados de glucemia en ayunas Hipoglucemia nocturna Cristalografía Proteica

56 Mecanismo de retardo de la insulina Detemir
Inyección Distribución ASH Depósito subcutáneo Compartimiento plasmático Compartimiento intersticial ASH ASH ASH Absorción ASH RI Interacción con receptor The mechanism of protraction of insulin detemir is believed to occur by a combination of hexamer-aggregation and albumin binding. Insulin detemir is injected as hexamers, and these hexamers aggregate by contact between the 14-carbon fatty acid side chains. Importantly, insulin detemir binds to interstitial albumin at the injection site. It is released slowly from this albumin as monomers, which are absorbed into the circulation. Here, the insulin detemir monomer again binds to albumin, protracting its distribution to the target tissue. Insulin detemir is more than 98% albumin-bound in plasma. Finally, albumin binding in the target tissue may further protract the action of insulin detemir, because only the free (unbound) insulin detemir is available to interact with the insulin receptor. As well as being largely albumin-bound, the subcutaneous depot of insulin detemir differs to that of other long-acting insulins, such as NPH and glargine, in that it is soluble rather than crystalline. This means it has a greater surface area and is therefore expected to to be absorbed with less variability. Capilar ASH ASH: albúmina sérica humana

57 El peso del tratamiento: vías alternativas
A pesar de los avances en producción, purificación, formulación y métodos de administración, la ITI resulta un problema por las múltiples inyecciones diarias Vías menos invasivas Gastrointestinal: tabletas protegidas para evitar la digestión Transdérmica: parches Respiratoria o pulmonar por inhaladores Polvo seco Nektar Pulmonary Inhaler/Exubera device (Nektar Therapeutics Inc., San Carlos, CA, Aventis, NJ, Pfizer, NY) - Fase III completa Eli Lilly - Alkermes - Air - Fase III Aerosol acuoso: AERx Insulin Diabetes Management System (Aradigm Corp., Hayward, CA, NovoNordisk A/S, Copenhagen, Denmark). Fase III en curso

58 Insulina por inhalación (Exubera TM) o insulina aerosolizada
Aspira una nube de insulina en polvo que se encuentra en un blister con 1 o 3 mg en 5 mg de polvo (manitol, glicina y citrato de sodio), colocado en el aerosol (Spiro Dry Powder Inhaler) El sistema tiene una cámara (tipo máscara) y el paciente obtiene el equivalente a 3-9 UI de insulina sc, por cada aspiración profunda Provee la dosis prandial Respuesta más rápida que por v.s.c. Buen control metabólico (GP, AMGC y A1c) Alta aceptación y tolerancia respiratoria Escasas hipoglucemias y efectos secundarios (tos)

59 OBJETIVOS DEL CONTROL METABÓLICO
Glucemia ayunas 70 – 110 mg/dl Glucemia pp < 140 mg/dl Hb A1c < 6.5 % Colesterol total < 200 mg/dl Colesterol LDL < 100 mg/dl Colesterol HDL > 45 H / > 50 M Triglicéridos < 150 mg/dl Indice de masa corporal 18.5 a 25 p/t2 Presión arterial  120 / 80

60 HEMOGLOBINA GLICOSILADA (HbA1c) v/s GLICEMIA
6.5 % 135 mg/dl 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 4% 5% 6% 7% 8% 9% 10% 11% 12% 13% 14% HbA1c (%) Glicemia (mg/dl)

61 COMPLICACIONES AGUDAS
Cetoacidosis diabética Coma hiperglucémico hiperosmolar no cetósico Hipoglucemias

62 COMPLICACIONES CRÓNICAS
Retinopatía y oftalmopatías Nefropatía Neuropatía Macroangiopatía Pié diabético