PROTEINA C ACTIVADA RECOMBINANTE HUMANA (rhAPC) Bernardo C. Maskin UTI. Hospital Posadas, Buenos Aires 9/11/2004

DEFINICIONES E IMPACTO DE LA SEPSIS

Respuesta patológica del organismo frente a la infección SEPSIS Respuesta patológica del organismo frente a la infección

Proceso Continuo: SIRS 1.2 Sepsis Severa Infección SIRS Sepsis Muerte Respuesta clínica no específica que incluye >2 de las siguientes: SIRS además puede ser causado por trauma, quemaduras, pancreatitis y otras injurias Temperatura >38oC or <36oC Frecuencia cardíaca >90 beats/min Frecuencia Respiratoria >20/min Recuento de blancos >12,000/mm3 o <4,000/mm3 o >10% immature neutrophils SIRS: Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica

SEPSIS SIRS con infección confirmada o presunta 1.3 Sepsis Severa Muerte SIRS con infección confirmada o presunta SIRS: Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica

SEPSIS SEVERA 1.4 Sepsis severa Infección SIRS Sepsis Muerte Sepsis con signos de por lo menos una disfunción orgánica aguda Renal Respiratoria Hepática Haematológica Sistema nervioso central Acidosis metabólica inexplicada Cardiovascular Shock séptico: Sepsis severa con hipotensión refractaria a una adecuada resuscitation SIRS: Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica

Sepsis Severa: Comparación de Incidencia y Mortalidad Mortality of Severe Sepsis Casos/100,000 Sepsis Severa‡ AIDS* Colon Mama I.C. Sepsis Severa‡ AIDS* Cancer mama§ IAM† Cancer§ †National Center for Health Statistics, 2001. §American Cancer Society, 2001. *American Heart Association. 2000. ‡Angus DC et al. Crit Care Med. 2001

Sepsis Severa: Mortalidad en diferentes estudios †Angus DC et al. Crit Care Med. 2001 ‡Sands KE et al. JAMA. 1997;278:234-40. §Zeni F et al. Crit Care Med. 1997;1095-100.

Una vía final común SEPSIS 3.1a INFLAMACION Gram-negativo Gram-positivo e.g. Neisseria meningitidis Escherichia coli e.g. Staphylococcus aureus Streptococcus pneumoniae Enterococcus faecalis Endotoxina y otras toxinas Componentes de la pared celular Respuesta inmune de huésped Respuesta inmune del huésped INFLAMACION SEPSIS

Respuesta del huésped Progresión a sepsis severa 3.2 Patógeno Infección Respuesta Otros factores Coagulación/ fibrinolisis Inflamación Disfunción endotelial Pérdida homeostasis Falla de órganos Muerte

Patogénesis de la sepsis Disfunción endotelial Expresión de Tissue factor Redistribu-ción microvascular del flujo Inflamación Activación de leucocitos Mediadores anti-inflamatorios IL-10, IL-1ra receptor antagonists Mediadores pro-inflamatorios Tumour necrosis factor, IL-1, IL-6, IL-8, nitric oxide Patógeno Infección Huésped Injuria tisular Coagulación microvascular/ trombosis disfunción orgánica Muerte Disfunción mitocondrial Activación de coagulación Inhibición de fibrinólisis

Formación de coágulo de fibrina El rol del endotelio 3.9 Interacción con leucocitos Liberación de citokinas y mediadores inflamatorios Liberación de mediadores de vasodilatación y vasoconstricción Efecto funcional sobre el sistema de coagulación Injuria tisular Formación de coágulo de fibrina

Cascada de la Coagulación 3.12 Vía Extrínseca Vía Intríns. XIIa Kalicreina kininogeno VII IX Tissue factor VIIa + XIa + XI + IXa VIII Vía Común + + X Xa V Ca2+ Protrombina + Trombina + Fibrinogen Fibrina XIIIa Fibrinopeptidos A+B FORMACION del COAGULO

MODELO DE HEMOSTASIA BASADO EN LAS CELULAS FT 1. INICIACION Hoffman M. Monroe DM 3rd. A cell-based model of hemostasis. Thrombosis & Haemostasis. 85(6):958-65, 2001 Jun.

Rol de la trombina en la sepsis 3.11 Trombosis microvascular Estado procoagulante Inflamacion agregacion/ adhesion leucocitaria Formacion coagulo de fibrina y activacion plaquetaria Reduce fibrinolisis Generacion Trombina Via comun de la coagulacion Factor tisular Disfuncion endotelial

Anti-citokinas Citokinas Mononuclear Cells Endothelial Tissue Factor + Factor VIIa Factor IX Factor IXa TFPI Factor X Factor VIIIa aPC Plasminógeno Factor Xa Antitrombina PAI-1 Factor Va Trombina (Factor IIa) Protrombina Plasmina Fibrinogeno Fibrina Degradación fibrina

La activación de proteína C endógena 3.19 Proteína C activada endógena Trrombina Proteína C endógena mEPCR TM Célula endotelial mEPCR: membrane-bound endothelial protein C receptor, TM: thrombomodulina

Propiedades Antitrombóticas y Antinflamatorias de Proteína C Activada TF VIIa ET Endotoxina VIIIa Va T PS aPC PS PS PS X aPC PS X PS aPC aPC aPC aPC aPC Proteína C aPC aPC PC aPC aPC T aPC Fibrina/Plaquetas trombo T T aPC T E P C R TM T aPC Inhibición de NF-B

Propiedades Profibrinolíticas de la Proteína C Activada TF VIIa ET VIIIa Va T TAFI TAFIa Plasminógeno tPA aPC PAI-1 aPC aPC aPC Proteína C Plasmina aPC PC aPC Fibrina/Plaquetas Trombo Plasmina D-dimeros TM T

INFLAMACION Y MUERTE CELUALR PROTEINA C INFLAMACION Y MUERTE CELUALR Disminuye la producción de TNF Bloquea la adhesión leucocitaria Interfiere con la expresión de FT Interfiere con la activación de monocitos Inhibe apoptosis celular PC

INTEGRACION DEL SISTEMA DE LA EFECTO PROTECTOR VASCULAR TM, PC y EPCR Endotoxina Trombina Trombina PCA PCA < trombina < adhesión leucocitaria < producción citoquinas Protección del endotelio EFECTO PROTECTOR VASCULAR

Proteína C activada rh Diferencia con ATIII y TFPI APC capacidad de reaccionar con el endotelio de manera protectiva Mayor efecto antinflamatorio

Proteína C activada rh APC utiliza EPCR como co-receptor para el clivaje del receptor activado por proteasas –1 (PAR-1). Por este mecanismo se genera una señal intracelular y la transcripción de genes protectores, entre ellos la del MCP-1 (factor quimioatractante de monocitos-1) Riewald M, Science 2002;296:1880-82

Proteína C activada rh Efecto neuroprotector. APC bloquea la apoptosis en células endoteliales cerebrales isquémicas. Independiente de actividad anticoagulante. Efecto directo sobre células cerebrales Cheng T, Nat Med 2003;9:338-42

Proteína C activada rh Protege de la disfunción microcirculatoria inducida por LPS ( 50 % densidad capilar) Inhibe (p>0.05) la respuesta leucocitaria (Adhesión y rolling) mediada por LPS Hoffman JN et al. Crit Care Med 2004;32:1086

PROWESS PROTEIN C WORLDWIDE EVALUATION IN SEVERE SEPSIS Evaluación de Drotecogin alfa activado en sepsis severa Estudio en Fase III N Engl J Med 2001;344:699-709

Diseño del Estudio Infección con falla orgánica Mortalidad a 28 días de cualquier causa Vivo o Muerto? Comienzo infusión de droga Máximo 48 Horas - Consentimiento - Comenzar droga Cuidado de rutina Fin de 96 horas infusión de droga en estudio

Curva de Sobrevida (Kaplan-Meier) 100 90 Drotrecogin Alfa (activado) (N=850) Porcentaje de Sobrevida 80 Placebo (N=840) 70 P=0.006 (stratified log-rank test) 7 14 21 28 Días desde el comienzo de la Infusión a la muerte

Curva de Mortalidad en los Primeros 3 Meses: APACHE II  25 51.6% 43.7% Placebo 41.1% Mortality Rate 30.9% Xigris Log rank P = 0.001 N = 817 29,2 % -RR Months from Start of Infusion

+ SIRS + Disfunción Aguda de Órganos + Alto Riesgo de Muerte: Evidencia Obvia de Infección o Cultivos Positivos SIRS + Disfunción Aguda de Órganos + Alto Riesgo de Muerte: APACHE II  25 > 2 Disfunciones SOFA  10 + WBC en fluido estéril Perforación de víscera Rx. Neumonía + esputo Síndromes con alto riesgo de infección (Ej.: Colangitis) ATB Drenaje Descompresión Catéteres Medidas Generales ARM Fluidos Inotrópicos PAC TO2 Drotrecogin Alfa Activado Dentro de las 48 Hs Evaluar contraindicaciones

Proteína C Activada rh Estudio ENHANCE Ensayo clínico (Fase III B) 400 Centros de 25 países (2.378 pacientes) Criterios de inclusión y exclusión: similares a los del PROWESS

Proteína C Activada rh Estudio ENHANCE Prowess Placebo. P Edad (años) 59 60 61 APACHE II 22 24.6 25 Disfunciones 2.7 2.4 Vasopresores 73.7 71.8 75.5 Mortalidad 25.3 24.7 30.8

Proteína C Activada rh Estudio INDEPTH PROWESS + ENHANCE (3.225 pacientes) Mortalidad: 24.7 % y 25.3 % Pool de datos Placebo: mortalidad de 31.8 % DrotAA: mortalidad de 25.1 % Riesgo absoluto: 6.65 % (IC 95%: 3.6-9.6, p<0.0001)

Proteína C Activada rh Estudio INDEPTH JL Vincent y col.: Estudio de la interacción entre tratamiento y duración de la disfunción orgánica en el momento de la iniciación de la infusión de la droga Regresión de Cox Regresión logística

Proteína C Activada rh Estudio INDEPTH JL Vincent y col: Diferencia absoluta de mortalidad para APACHE > 24 0-12 horas: 16 % 12-24 horas: 13.5 % 24-48 horas: significativamente menor

Proteína C Activada rh Wheeler A, Steingup J et al (5 centros) “Prompt administration of Drotrecogin alpha is associated with improved survival” Estudio retrospectivo sobre 254 pacientes estratificados por tiempo desde la documentación de la sepsis severa al inicio del tratamiento

Proteína C Activada rh Mismo día calendario: 25.4 % de los pacientes: sobrevida de 67.2 % Día siguiente: 41.6 % de los pacientes: sobrevida de 59.6 % Tardío: 33.9 % de los pacientes: sobrevida de 48.4 % P=0.016

Proteína C Activada rh La relación persiste después de estratificar por número de disfunciones (p=0.001) o uso de vasopresores (p<0.001) Corrección por edad, vasopresores, ARM ó disfunciones la iniciación precoz fue asociada con menor riesgo de muerte, Odds ratio (IC 95 %) 0.52 (0.45-0.60)

Shock Séptico Reanimación DECISION APCrh TOXICA Variedad CLASICA Inmediato 24-36 hrs Terapia completa

Drotrecogin alfa activado rh Laterre, Wittebole. Crit Care 2003 Toxic shock syndrome Purpura fulminans Meningitis con SDOM Neumonía severa (de la comunidad) Dentro de las 3-6 horas de iniciada la terapéutica estándard

TIME IS TISSUE !!!