Patogénesis de los S.C.A. Los últimos 15 años han servido para obtener una mayor percepción en relación a los S.C.A. Los últimos 15 años han servido para.

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1 Patogénesis de los S.C.A. Los últimos 15 años han servido para obtener una mayor percepción en relación a los S.C.A. Los últimos 15 años han servido para obtener una mayor percepción en relación a los S.C.A. Hoy, claramente, reconocemos que la trombosis es la base de las complicaciones agudas de la atcosis. : A. Inestable – I.A.M. Hoy, claramente, reconocemos que la trombosis es la base de las complicaciones agudas de la atcosis. : A. Inestable – I.A.M. También sabemos que la inflamación juega un rol decisivo en la patofisiología de estos eventos trombóticos agudos. También sabemos que la inflamación juega un rol decisivo en la patofisiología de estos eventos trombóticos agudos.

2 Patogénesis de los S.C.A. La mayoría de las trombosis coronarias resultan de una fractura en la capa protectora fibrosa de la placa. La mayoría de las trombosis coronarias resultan de una fractura en la capa protectora fibrosa de la placa. Esta no es una capa fija y estática. Esta no es una capa fija y estática. Está sometida a un remodelado continúo y dinámico y desarrolla una actividad metabólica considerable. Está sometida a un remodelado continúo y dinámico y desarrolla una actividad metabólica considerable. Las fibrillas del colágeno intersticial le confieren una fortaleza biomecánica importante a la cápsula o a la capa fibrosa. Las fibrillas del colágeno intersticial le confieren una fortaleza biomecánica importante a la cápsula o a la capa fibrosa.

3 Patogénesis de los S.C.A. El balance entre el proceso de síntesis vrs degradación del colágeno (controlado por mediadores inflamatorios) es lo que regula la cantidad de colágeno en dicha capa. El balance entre el proceso de síntesis vrs degradación del colágeno (controlado por mediadores inflamatorios) es lo que regula la cantidad de colágeno en dicha capa. Por ejemplo, la linfoquina gama interferón (IFN-GAMA) inhibe de novo la síntesis de colágeno intersticial a partir de las C.M.L. que es la mayor fuente de producción de esta matrix proteica extracelular en la pared arterial. Por ejemplo, la linfoquina gama interferón (IFN-GAMA) inhibe de novo la síntesis de colágeno intersticial a partir de las C.M.L. que es la mayor fuente de producción de esta matrix proteica extracelular en la pared arterial.

4 Patogénesis de los S.C.A. Citokinas proinflamatorias inducen la expresión de enzimas capaces de desintegrar los constituyentes de esta matrix. Citokinas proinflamatorias inducen la expresión de enzimas capaces de desintegrar los constituyentes de esta matrix. Las metaloproteinasas de la matrix (colagenasas – gelatinasas intersticiales) pueden degradar las fibrillas del colágeno, lo que produce debilitamiento de la capa fibrosa de la placa. Las metaloproteinasas de la matrix (colagenasas – gelatinasas intersticiales) pueden degradar las fibrillas del colágeno, lo que produce debilitamiento de la capa fibrosa de la placa.

5 Patogénesis de los S.C.A. Trabajos recientes establecen la importancia de ciertas catepsinas elastolíticas (proteínas sulfidril- dependientes como la catepsina “S” y “K”). Trabajos recientes establecen la importancia de ciertas catepsinas elastolíticas (proteínas sulfidril- dependientes como la catepsina “S” y “K”). También reguladas por mediadores inflamatorios y expresados en el ateroma. Tales catepsinas debilitan la elastina que es otro componente importante de la matrix extracelular arterial. Tales catepsinas debilitan la elastina que es otro componente importante de la matrix extracelular arterial.

6 Patogénesis de los S.C.A. La población de C.M.L. en la placa también tiene influencia en el nivel de la matrix extracelular. La población de C.M.L. en la placa también tiene influencia en el nivel de la matrix extracelular. La muerte de estas células que son una fuente crítica en la producción de las macromoléculas de dicha matrix arterial ocurre en las lesiones ateroscleróticas. La muerte de estas células que son una fuente crítica en la producción de las macromoléculas de dicha matrix arterial ocurre en las lesiones ateroscleróticas.

7 Patogénesis de los S.C.A. Por ello, ocurre trombosis fatal y ruptura de la placa donde existen pocas C.M.L. Por ello, ocurre trombosis fatal y ruptura de la placa donde existen pocas C.M.L. Citokinas inflamatorias y ligantes “fas ” que son factores sobreexpresados en las placas pueden “disparar” el complejo mecanismo de la apoptosis. Citokinas inflamatorias y ligantes “fas ” que son factores sobreexpresados en las placas pueden “disparar” el complejo mecanismo de la apoptosis.

8 Patogénesis de los S.C.A. La ausencia de C.M.L. debilita la integridad de la capa fibrosa ya que estas células reparan y mantienen toda la matrix de colágeno la cual es tan importante para dicha capa. La ausencia de C.M.L. debilita la integridad de la capa fibrosa ya que estas células reparan y mantienen toda la matrix de colágeno la cual es tan importante para dicha capa. Por ello, las placas que se rompen poseen capas fibrosas delgadas y friables debido a la poca concentración de colágeno. Por ello, las placas que se rompen poseen capas fibrosas delgadas y friables debido a la poca concentración de colágeno.

9 Patogénesis de los S.C.A. En una minoría de casos de S.C.A. la trombosis ocurre sobre una erosión superficial en la íntima y sin una ruptura franca de la placa. En una minoría de casos de S.C.A. la trombosis ocurre sobre una erosión superficial en la íntima y sin una ruptura franca de la placa. Las citokinas inflamatorias contribuyen a este mecanismo de producción de trombosis coronaria ya que las células endoteliales también sufren el proceso de apoptosis. Las citokinas inflamatorias contribuyen a este mecanismo de producción de trombosis coronaria ya que las células endoteliales también sufren el proceso de apoptosis. La pérdida de éstas descubre la matrix trombogénica subendotelial. La pérdida de éstas descubre la matrix trombogénica subendotelial.

10 Patogénesis de los S.C.A. Las células endoteliales también pueden expresar proteinasas reguladas por citokinas inflamatorias y lipoproteínas oxidadas. Las células endoteliales también pueden expresar proteinasas reguladas por citokinas inflamatorias y lipoproteínas oxidadas. Una de estas proteinasas es la metaloproteinasa de la matrix tipo I. Una de estas proteinasas es la metaloproteinasa de la matrix tipo I. Esta activa a la metaloproteína- II de la matrix que es una colagenasa tipo IV. El colágeno tipo IV es un constituyente clave de la matrix subendotelial ya que provee un sustrato importante para la adherencia de las células endoteliales a la superficie de la íntima. El colágeno tipo IV es un constituyente clave de la matrix subendotelial ya que provee un sustrato importante para la adherencia de las células endoteliales a la superficie de la íntima.

11 Patogénesis de los S.C.A. Por ello, la activación de tales proteasas en respuesta a estímulos inflamatorios lleva a que se pierda el colágeno tipo IV que permite la adherencia de las células endoteliales a su matrix íntima  lesión descamativa de la íntima  trombosis local secundaria a la erosión superficial. Por ello, la activación de tales proteasas en respuesta a estímulos inflamatorios lleva a que se pierda el colágeno tipo IV que permite la adherencia de las células endoteliales a su matrix íntima  lesión descamativa de la íntima  trombosis local secundaria a la erosión superficial.

12 Patogénesis de los S.C.A. Las células endoteliales expresan Factor tisular procoagulante en respuesta a los mediadores inflamatorios y a productos bacterianos como las endotoxinas. Las células endoteliales expresan Factor tisular procoagulante en respuesta a los mediadores inflamatorios y a productos bacterianos como las endotoxinas. Aún en ausencia de erosión de la íntima se produce un desbalance entre las propiedades protrombóticas y fibrinolíticas del endotelio  trombosis in situ. Aún en ausencia de erosión de la íntima se produce un desbalance entre las propiedades protrombóticas y fibrinolíticas del endotelio  trombosis in situ.

13 Patogénesis de los S.C.A. Las vías fibrinolíticas a nivel endotelial también fluctúan dependiendo del ambiente inflamatorio. Las vías fibrinolíticas a nivel endotelial también fluctúan dependiendo del ambiente inflamatorio. El inhibidor- 1 del activador del plasminógeno (PAI-1) puede variar su expresión ante la presencia de mediadores inflamatorios. El inhibidor- 1 del activador del plasminógeno (PAI-1) puede variar su expresión ante la presencia de mediadores inflamatorios.

14 Patogénesis de los S.C.A. Vasoespasmo: contribuye a la reducción del flujo coronario en presencia de inflamación. Vasoespasmo: contribuye a la reducción del flujo coronario en presencia de inflamación. La función vasodilatadora de las células endoteliales ateroscleróticas está alterada: reducción producción N.O. – aumento liberación de anión superóxido (O 2 - )  bloqueo radical N.O. y su capacidad vasodilatadora. La función vasodilatadora de las células endoteliales ateroscleróticas está alterada: reducción producción N.O. – aumento liberación de anión superóxido (O 2 - )  bloqueo radical N.O. y su capacidad vasodilatadora. El N.O. también reduce la agregación plaquetaria. El N.O. también reduce la agregación plaquetaria.

15 Patogénesis de los S.C.A. También tiene efecto antiinflamatorio directo al aumentar la producción del inhibidor del Factor Nuclear Kappa-B También tiene efecto antiinflamatorio directo al aumentar la producción del inhibidor del Factor Nuclear Kappa-B (NF- kB) que es un factor de transcripción que participa en la expresión de los genes codificados que poseen muchas funciones proinflamatorias en las células de la pared vascular y en los linfocitos infiltrantes.

16 Patogénesis de los S.C.A. Todo lo anterior realza la importancia y el rol central de la inflamación como un determinante de la biología en que se sustentan las complicaciones trombóticas agudas de la aterosclerosis. Todo lo anterior realza la importancia y el rol central de la inflamación como un determinante de la biología en que se sustentan las complicaciones trombóticas agudas de la aterosclerosis. Inhibidores de la enzima conversora Inhibidores de receptores A – II Terapia Antiinflamatoria (Estatinas) Un camino adicional para reducir los eventos ateroscleróticos

17 Patogénesis de los S.C.A. Plexus o placas de microvasos de neovascularización: Plexus o placas de microvasos de neovascularización: A) Presentan fragilidad y facilidad de ruptura y hemorragia. B) Tanto la ruptura con trombosis como la hemorragia aumentan el tamaño de la placa.

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22 Patogénesis de los S.C.A. Las arterias normales en su íntima poseen C.M.L. residentes desde el primer año de vida. Las arterias normales en su íntima poseen C.M.L. residentes desde el primer año de vida. La lesión se inicia cuando las células endoteliales activadas por factores de riesgo expresan moléculas de adhesión y quimioatractantes que reclutan leucocitos inflamatorios (monocitos – linfocitos “T”). La lesión se inicia cuando las células endoteliales activadas por factores de riesgo expresan moléculas de adhesión y quimioatractantes que reclutan leucocitos inflamatorios (monocitos – linfocitos “T”). Acumulación de lípidos extracelulares en la íntima (2). Acumulación de lípidos extracelulares en la íntima (2).

23 Patogénesis de los S.C.A. Estado fibroadiposo (3): Estado fibroadiposo (3):  Los monocitos que migraron a la pared arterial se convierten en macrófagos que expresan receptores de desechos, los cuales unen lipoproteínas modificadas.  Aquellos se convierten en células espumosas cargadas de lípidos (lipoproteínas oxidadas).  Los leucocitos y las células de la pared vascular residentes secretan citokinas inflamatorias y factores de crecimiento, lo que aumenta el reclutamiento de leucocitos  migración de C.M.L. más proliferación.

24 Patogénesis de los S.C.A. Conforme progresa la lesión los mediadores inflamatorios llevan a la expresión del factor tisular (procoagulante potente). Conforme progresa la lesión los mediadores inflamatorios llevan a la expresión del factor tisular (procoagulante potente). También aumenta la expresión de proteinasas que degradan la matrix  debilitamiento capa fibrosa de la placa de ateroma. Ruptura capa fibrosa, parte más débil o delgada. Ruptura capa fibrosa, parte más débil o delgada.  Se activa factor tisular del núcleo lipídico que es altamente trombogénico.  Se activa la cascada de la coagulación.  Se produce trombosis sobre la placa atca. no oclusiva.

25 Patogénesis de los S.C.A. Si el balance entre los mecanismos protrombóticos y los fibrinolíticos que prevalece en esa región en particular no es favorable  trombo oclusivo que es el causante de los S.C.A. (5). Si el balance entre los mecanismos protrombóticos y los fibrinolíticos que prevalece en esa región en particular no es favorable  trombo oclusivo que es el causante de los S.C.A. (5).

26 Patogénesis de los S.C.A. Cuando hay resolución del trombo  respuesta en el tiempo que es la cicatrización con aumento en la acumulación de colágeno y de C.M.L. Cuando hay resolución del trombo  respuesta en el tiempo que es la cicatrización con aumento en la acumulación de colágeno y de C.M.L. Participan: Participan:  Sustancias relacionadas con la trombosis como la trombina.  Mediadores liberados por la degranulación de las plaquetas (factor de crecimiento liberado de plaquetas, factor transformador de crecimiento Beta).

27 Patogénesis de los S.C.A. De esta manera la lesión fibroadiposa evoluciona – crece y se transforma en una placa fibrosa avanzada y a veces calcificada  estenosis significativa  angina estable (6). De esta manera la lesión fibroadiposa evoluciona – crece y se transforma en una placa fibrosa avanzada y a veces calcificada  estenosis significativa  angina estable (6).

28 Patogénesis de los S.C.A. Puede ocurrir formación del trombo no por fractura de la placa sino por erosión superficial del endotelio  trombo mural. Puede ocurrir formación del trombo no por fractura de la placa sino por erosión superficial del endotelio  trombo mural. Se producirá IAM dependiendo del balance entre la actividad protrombótica vrs fibrinolítica. Se producirá IAM dependiendo del balance entre la actividad protrombótica vrs fibrinolítica. En ocasiones dicha erosión es una complicación de placas avanzada – estenóticas y estables. En ocasiones dicha erosión es una complicación de placas avanzada – estenóticas y estables. No ocurre en presencia de ruptura de la placa. No ocurre en presencia de ruptura de la placa.

29 Angiotensina II Constituye un mediador inflamatorio. Constituye un mediador inflamatorio. Puede ser considerada una citokina proinflamatoria “honoraria”. Puede ser considerada una citokina proinflamatoria “honoraria”. Aumenta la expresión del VCAM-1-MCP-1 y de la IL-6  producción de PCR – amiloide sérico- A – fibrinógeno del hepatocito. Aumenta la expresión del VCAM-1-MCP-1 y de la IL-6  producción de PCR – amiloide sérico- A – fibrinógeno del hepatocito. Aumenta la producción de superóxido y del stress oxidativo (poderoso estímulo proinflamatorio). Aumenta la producción de superóxido y del stress oxidativo (poderoso estímulo proinflamatorio).

30 Estatinas Reducen: Número de macrófagos – expresión de las metaloproteinasas de la matrix. Número de macrófagos – expresión de las metaloproteinasas de la matrix. Expresión genes del factor tisular. Expresión genes del factor tisular. Expresión citokinas proinflamatorias. Expresión citokinas proinflamatorias. Expresión moléculas de adhesión de leucocitos. Expresión moléculas de adhesión de leucocitos. Producción de superóxidos (VCAM-1). Producción de superóxidos (VCAM-1). Plexos vasculares de microvasos de neoformación en la íntima. Plexos vasculares de microvasos de neoformación en la íntima. Factor de crecimiento derivado de plaquetas. Factor de crecimiento derivado de plaquetas. Trombina. Trombina.

31 Estatinas Aumentan: El contenido de colágeno intersticial. El contenido de colágeno intersticial. La maduración y el crecimiento de las C.M.L. La maduración y el crecimiento de las C.M.L.