QUIMIOPREVENCION EN CANCER DE MAMA JESUS OSWALDO SANCHEZ CASTILLO ONCOLOGIA CLINICA

Sir George Thomas Beatson MD (1848-1933) Lancet 1896;148:162-165

Historia 1958 – 59: Adrenalectomía/hipofisectomía como una estrategia de tratamiento 1960s: Ketoconazol - Esteroides 1967: Aminoglutetimida: anticonvulsivante, pero con toxicidad adrenal produce mejoría de Ca de mama 1974: Tamoxifeno induce regresión de células tumorales de CA de mama 1978: se detecta producción androgénica normal bajo aminoglutetimida, con niveles estrogénicos suprimidos: se descubre la acción anti aromatasa Endrocrine – related cáncer 2013,20:R183-201

EFECTO DE TAMOXIFENO POR 5 AÑOS Lancet 2011;378:771-84

DISMINUYE CANCER DE MAMA CONTRALATERAL Lancet 2011;378:771-84

Inclusión: Casos: 2852 Controles: 3146 *Pacientes en tamizaje de mama *Raza blanca Casos: Ca de mama (in situ o invasivo) incidente (Dx/73-80) Controles: Mujeres en tamizaje sin biopsia Casos: 2852 Controles: 3146 Variables Fliares de 1er grado Nuliparidad Edad del primer parto #biopsias de mama Hiperplasias atípicas Edad de menarquia Estudio de casos-controles (1986-2005) Objetivo: Establecer un modelo de riesgo para cáncer de mama Desenlace 1o -Riesgo de cáncer de mama J Natl Cancer Inst 1989; 81:1879–86.

R A Inclusión: N D O M I Z E J Natl Cancer Inst 1998;90:1371–88 Tamoxifen N=13,175 J Natl Cancer Inst 1998;90:1371–88 R A N D O M I Z E Inclusión: *≥60 años *35-59 años + Gail model ≥1,66% *Historia de LCIS *No evidencia clínica de cáncer *Mamografía <3 meses sin cáncer *Función CH, renal y hepática OK *No embarazo *No TRH, AOs <3 meses *No TVP o TEP RCT fase III Objetivo: Evaluar el beneficio de tamoxifen en reducir Ca de mama en pacientes de alto riesgo Desenlace 1o Tasa de eventos (invasivos, no invasivos) Desenlace 2º 2as neoplasias, Seguridad Seguimiento: 5 años N= 6576 Estratificadas por: *edad (35-49, 50-59 ≥60), *Raza (negra, blanca, otras) *Historia de LCIS *RR de Ca de mama (<2,5, 2,5-3,9, ≥4) Placebo N= 6599

TASA DE EVENTOS. Reducción 50% NNT 194 NNT 77 J Natl Cancer Inst 1998;90:1371-88

TASA ANUAL DE CANCER DE ENDOMETRIO NNH 328 J Natl Cancer Inst 1998;90:1371-88

ENFERMEDAD ISQUEMICA CORONARIA J Natl Cancer Inst 1998;90:1371-88

TASA ANUAL DE FRACTURA J Natl Cancer Inst 1998;90:1371-88

TASA ANUAL DE EVENTOS VASCULARES NNH 597

TASA ANUAL DE CATARATAS

OTROS EFECTOS SECUNDARIOS NNH 8 NNH 5 J Natl Cancer Inst 1998;90:1371-88

NSABP P1 SEGUIMIENTO 7 AÑOS J Natl Cancer Inst 2005;97:1652–62

OTROS ESTUDIOS CON MODULADORES SELECTIVOS DEL RECEPTOR DE ESTROGENOS

Mardes mujeres 30 70 años, historia familiar de cáncer de mama Mardes mujeres 30 70 años, historia familiar de cáncer de mama. No diferencia en CA RHpos en tto pero si en seguimiento Italiano menor CA mama en mujeres de alto riesgo More 4 años, Core 4 años mas. TEP 2.17 Star: menos cáncer de endometrio y evento tromboctico, mejor el tamoxifeno para prevenir cáncer invasivo

Inclusión: R A N D *≥35 años *Gail model ≥1,66% O *LCIS JAMA 2006;295:2727-2741 N=19,747 R A N D O M I Z E Tamoxifen (20mg/d) RCT fase III Objetivo: Comparar eficacia y seguridad de Tamoxifen Vs Raloxifen en reducir Ca de mama en pacientes de alto riesgo Desenlace 1o Tasa de eventos (invasivos, no invasivos) Desenlace 2º 2as neoplasias, Seguridad Seguimiento: 6 años Inclusión: *≥35 años *Gail model ≥1,66% *LCIS *Función CH, renal y hepática OK *No embarazo *No TRH, tamoxi, raloxi, AOs <3 meses *No TVP o TEP N= 9726 Raloxifen (60 mg/d) N= 9745

MAYOR DISMINUCION CANCER INVASIVO CON TAMOXIFENO 81 meses Fw Cancer Prev Res 2010;3:696-706

MENOS CANCER DE ENDOMETRIO Y EVENTOS TROMBOEMBOLICOS CON RALOXIFENO Cancer Prev Res 2010;3:696-706

METANALISIS TAMOXIFEN Cuzick J, Poules T, Veronesis U et al. Overview of the main outcomes in breast- cancer prevention trials. Lancet 2003;361:296-300

REDUCE CANCER DE MAMA IN SITU E INVASIVO

NO REDUCE EL RIESGO DE MUERTE POR OTRA CAUSA Let us assume that 5 years of tamoxifen treatment reduces the incidence rate of ER-positive cancers by 50% for the 5 years of active treatment and by 30% in the next 5 years, but has no effect on ERnegative cancers, and that 10-year survival is 75% for ER-positive controls (ie, no previous tamoxifen), 70% for ER-positive women given tamoxifen for prevention, and 60% for ER-negative cancers. Therefore, for 1000 such high-risk women, deaths from breast cancer within 10 years of diagnosis would be reduced by 18% from 17·25 to 14·10 (ie, a decrease of 3·15 per 1000)

SOLO DISMINUYE CANCER RECEPTOR HORMONAL POSITIVO

CANCER DE ENDOMETRIAL SE AUMENTA

AUMENTAN EVENTOS TROMBOEMBOLICOS

INHIBIDORES DE AROMATASA Los IA disminuye el riesgo de Ca de mama conralateral 50% menos que el tamoxifen. Se expera

ATAC SUPERVIVENCIA LIBRE DE ENFERMEDAD MEJOR PARA ANASTRAZOL QUE TAMOXIFEN Principal objetivo DFS, secundario TTR, nuevo cáncer contralateal, tiempo hasta mett a Disancia At a median follow-up of 100 months (range 0–126), DFS, TTR, TTDR, and CLBC were improved significantly in the ITT and hormone-receptor-positive populations. For hormone-receptor-positive patients: DFS hazard ratio (HR) 0∙85 (95% CI 0∙76–0∙94), p=0∙003; TTR HR 0∙76 (0∙67–0∙87), p=0∙0001; TTDR HR 0∙84 (0∙72–0∙97), p=0∙022; and CLBC HR 0∙60 (0∙42–0∙85), p=0∙004. Lancet Oncol 2008;9:45-53

ATAC EFICACIA. DISMINUYE CANCER DE MAMA CONTRALATERAL

R A Inclusión: N D O M I Z E Lancet Oncol 2014;383:1041-48 Anastrazol Lancet Oncol 2014;383:1041-48 R A N D O M I Z E Inclusión: *≥60 años o amenorrea por 12m *45-60 años con 2 veces el riesgo, 60-70: 1.5, 40-44: 4 *Riesgo Tyrer-Cuzick a 10 años > 5% RCT fase III Objetivo principal: Evaluar el beneficio en reducir Ca de mama en pacientes de alto riesgo Objetivo secundario *Mortalidad Ca de mama *Otros cánceres *Enf cardiovascular *Fracturas *Otros eventos *Muerte no debida a Ca de mama Seguimiento: 5 años N= 1920 Placebo N= 1944

INCIDENCIA DE CANCER DE MAMA RECEPTOR HORMONAL POSITIVO HR 0.47 (IC 95% 0.32-68) p<0.0001 NNT 36 en 7 años

ANALISIS POR TIPO DE CANCER

EFECTOS SECUNDARIOS Rigidez 1.51 Tunel carpiano 1.58 Vasomotor 1.2 Hipertension Arterial 1.64 Ojo seco 1.45

CAUSAS DE MUERTE

MAP.3 R Inclusión: A N D O M I Z E Placebo + Placebo N=4560 Exemestane (25mg/d) + placebo R A N D O M I Z E Inclusión: *≥35 años postmenopáusica *1 de los siguientes factores de riesgo: >60 años Gail model ≥1,66% HAD o HLA o LCIS DCIS manejado con mastectomía Exclusión: *Premenopáusicas *Ca de ma previo o DCIS manejado con BCT *BRCA1/2 mutado Disfunción tiroidea no controlada *Hepatopatía crónica RCT fase III Objetivo: Comparar eficacia y seguridad de Exemestane en reducir riesgo de Ca de mama en pacientes de alto riesgo Desenlace 1o Incidencia de cáncer invasivo Desenlace 2º Incidencia combinada Eventos adversos Seguimiento: 3 años N= 2285 Exemestane (25mg/d) + celecoxib Placebo + Placebo N= 2275

DISMINUYE CANCER DE MAMA INVASIVO NNT 94 a 3 años 26 a 5 años

DISMINUYE CANCER DE MAMA INVASIVO N Eng J Med 2011;364:2381-91

EFECTOS SECUNDARIOS Diaforesis p 0.046 Insomnio p 004 Diarrea p 0.002 Dolor muscular p 0.01 Dolor articular p 0.04 N Eng J Med 2011;364:2381-91

CONCLUSIONES Los Tamoxifen (modulador selectivos de los receptores de estrógenos) disminuye el riesgo de cáncer de mama receptor hormonal positivo invasivo e insitu 40 - 50% en los primeros 5 años y 30% en los siguientes 10 años Los Tamoxifen aumentan el riego de eventos tromboembólicos, cáncer de endometrio, cataratas Los MSRE disminuyen el riesgo de fracturas Tamoxifeno mejor que raloxifeno para disminuir Ca de mama invasivo Raloxifeno menor cáncer de endometrio

CONCLUSIONES Los MSRE ni los inhibidores de aromatasa no modifican la muerte por causa diferente a cáncer de mama En modelos el riesgo de muerte por cáncer de mama disminuye 18% con tamoxifen Los inhibidores de aromatasa muestran disminución 50 - 65% el cáncer de mama invasivo, con menos cáncer de endometrio y eventos tromboembólicos Se deben mejorar estrategias para seleccionar mejor los pacientes y mejorar la aceptación de pacientes y médicos.