CASO CLÍNICO Modulo 5: Interacciones Dr. Raúl Gutiérrez Rodríguez Instituto de Medicina Tropical “Alexander von Humboldt” Universidad Peruana Cayetano Heredia

Historia Paciente varón de 54 años, que recibe tto Qx por perforación gástrica durante sus vacaciones en centro américa. El reporte de patología mostró inflamación extensa y ulceración con tejido de necrosis, sin signos de infección por Helicobacter pilori o malignidad. Luego de retorno de su viaje es hospitalizado debido a dolor abdominal persistente, anorexia, pérdida de peso (12.5 Kg), fiebre con sudoración profusa nocturna. Las pruebas serológicas demostraron infección por VIH, con un conteo viral de 11 millones de copias de RNA/mL y conteo CD4 de 60 céls/mL. La radiografía de tórax mostró infiltrados intersticiales bilaterales y la endoscopía digestiva alta reveló una úlcera gástrica

Historia El estudio de las biopsias tomadas de la úlcera gástrica identificó Histoplasma capsulatum Fibrobroncoscopía óptica y lavado bronquio-alveolar: aislamiento de H.capsulatum y Pneumocistis carinii Recibió tratamiento con TMP/SMX (2.4 gr VEV bid) y Anfotericin B AFB (0.7 mg/kg EV qd) Luego de 07 semanas de tratamiento se cambió AFB por Itraconazol (solución oral 200 mg VO bid) Inició TARGA: Lopinavir/ritonavir (400/100 mg bid) + Lamivudina (150 mg VO bid) + Estavudina (30 mg VO bid) El paciente fue sometido a un extenso estudio farmacocinético para determinar el efecto de LPV/r sobre las concentraciones plasmáticas de Itraconazol (ITCZ) y su metabolito igualmente activo: hidroxi-itraconazol (HITCZ)

Estudio de Farmacocinética Luego de 10 días de tto con solución oral de ITCZ, antes del inicio de TARGA, se establecieron los perfiles farmacocinéticos de ITCZ e HITCZ (Figura 1A) Se tomaron muestras de sangre durante un intervalo de 12 horas Las concentraciones plasmáticas de ITCZ y su metabolito activo fueron determinados por cromatografía líquida de alta resolución (CLAR) con detección de fluorescencia Este procedimiento fue repetido en el segundo día de TARGA (Figura 1B) y luego 5 semanas después del inicio de TARGA (Figura 1C) Además, en estas mismas muestras de sangre, se midieron los niveles de LPV/r mediante cromatografía líquida acoplada con espectrometría de masa “tandem” Luego del inicio de LPV/r, se disminuyó la dosis de ITCZ hasta la mitad (200 mg VO qd) para evitar la toxicidad potencial resultante de niveles altos de la droga antifúngica

Estudio de Farmacocinética Las concentraciones medidas de ITCZ e HITCZ en los 3 días de muestreo se detallan en las figuras siguientes Antes del inicio del tratamiento con LPV/r, las concentraciones de ITCZ fueron más bajas que las del metabolito HITCZ índice de AUC 0.63 (AUC itcz /AUC hitcz ) (Figura 1A) Sin embargo, luego del inicio de TARGA el índice droga/metabolito se invirtió (AUC itcz /AUC hitcz :1.64) (Figura 1B) La exposición total a la droga activa en el segundo día de muestreo fue comparable a la de exposición antes del inicio de TARGA (valores de AUC itcz /AUC hitcz : 10,000 y 12,000 ng/hr/mL, respectivamente), aunque la dosis había sido reducida a la mitad En el tercer día de muestreo, luego de 5 semanas de administración concomitante de LPV/r e ITCZ, las concentraciones plasmáticas de LPV/r alcanzaron niveles estacionarios El retardo en la degradación metabólica de ITCZ había causado su acumulación, lo que condujo a niveles que excedían los 2,000 ng/mL (Figura 1C) Clinical Infectious Diseases 2004;38:e73-e75

Tiempo después de ingesta de droga (hrs) [C] ng/mL Fig A. Concentraciones de ITCZ antes de inicio de TARGA mientras se administraba dosis de 200 mg VO bid Concentraciones plasmáticas de ITCZ: línea sólida Concentraciones plasmáticas de HITCZ: línea punteada

[C] ng/mL Tiempo después de ingesta de droga (hrs) Concentraciones plasmáticas de ITCZ: línea sólida Concentraciones plasmáticas de HITCZ: línea punteada Fig B. Concentraciones de ITCZ en el primer día de TARGA mientras se administraba dosis de 200 mg VO qd y LPV/r: 400/100 mg bid

[C] ng/mL Tiempo después de ingesta de droga (hrs) Concentraciones plasmáticas de ITCZ: línea sólida Concentraciones plasmáticas de HITCZ: línea punteada Fig C. Concentraciones cuando TARGA estaba estacionario y se administraba ITCZ 200 mg qd y LPV/r 400/100 mg bid

Estudio de Farmacocinética La vida media terminal de ITCZ se incrementó desde aprox. 16 hrs (antes del inicio de LPV/r) hasta >160 hrs (mientras el paciente recibía tto de mantenimiento) No se observaron signos de toxicidad relacionada a uso de ITCZ Las concentraciones plasmáticas de LPV/r en estado estacionario (las concentraciones máximas fueron 8.5 y 0.5 mg/mL y, las concentraciones antes de la dosificación fueron 3.4 y 0.1 mg/mL, respectivamente) con el uso concomitante de ITCZ no fueron diferentes de las concentraciones alcanzadas en pacientes VIH- adultos quienes no recibieron tratamiento concomitante con drogas con interacción entre sí El paciente presentado tuvo una buena evolución y luego de 4 meses de TARGA, los niveles de CV fueron indetectables (<50 copias RNA/mL) y los niveles de CD4 aumentaron de 60 a 310 céls/mL No hubieron signos de reactivación de infección por H. capsulatum

Problemas ¿Cuál es la importancia de realizar estudios de farmacocinética? ¿Cuál es la importancia de realizar estudios de farmacocinética? ¿Existe relación entre la clínica, los hallazgos de farmacocinética y TARGA? ¿Existe relación entre la clínica, los hallazgos de farmacocinética y TARGA? ¿Se asocia el uso de drogas anti-retrovirales a interacciones importantes con derivados azólicos? ¿Cuáles? ¿Se asocia el uso de drogas anti-retrovirales a interacciones importantes con derivados azólicos? ¿Cuáles?

Objetivo de la Discusión 1.Fijar conceptos básicos sobre el desarrollo de interacciones medicamentosas en pacientes VIH+ en tratamiento anti-retroviral 2.Precisar las estrategias de manejo basadas en evidencias recientes

Discusión El tratamiento óptimo de la histoplasmosis diseminada consiste en una fase de inducción con uso de Anfotericina B (VEV Dosis: mg/kg/día), seguido de terapia oral con Itraconazol (200 mg VO bid) Para pacientes en fase SIDA, con antecedente de manifestación severa de infección, se recomienda terapia de mantenimiento con ITCZ para prevención de recaídas En el caso de nuestro paciente, se monitorizó el tratamiento con ITCZ en combinación con TARGA, midiendo las concentraciones de las drogas con el objetivo de prevenir toxicidad o concentraciones sub-terapéuticas LPV y RTV son metabolizados en el hígado por el sistema citocromo P450 3 A4 (CYP3 A4) Esta enzima también cataliza la conversión de ITCZ en su principal metabolito activo, el Hidroxi-Itraconazol (HITCZ)

Discusión RTV e ITCZ son inhibidores de CYP3 A4, pero además el RTV es también inductor de esta enzima, por lo tanto, la co- administración de LPV/r e ITCZ puede alterar los niveles plasmáticos de LPV/r así como el índice de conversión de ITCZ en HITCZ En el día 11 de tratamiento con ITCZ, los niveles de HITCZ excedieron a los de ITCZ antes del inicio de tratamiento con LPV/r (Figura A) Sin embargo, tanto las concentraciones de ITCZ como de HITCZ fueron más bajas que las reportadas en estudios previos, lo cual sugiere que es posible que no se hayan alcanzado concentraciones estables Inmediatamente después del inicio de LPV/r, las concentraciones de ITCZ permanecieron en el mismo nivel, pese a la reducción de dosis, mientras que las de HITCZ estuvieron significativamente disminuídas (Figura B)

Discusión Posiblemente lo anterior haya sido causado por inhibición del CYP3 A4 por el LPV/r lo que velozmente disminuyó la formación de HITCZ a partir de ITCZ Dado que se co-administró LPV/r, no puede concluirse de lo observado, si es que la inhibición de la enzima fue causada por RTV o LPV o por ambos Después de 5 semanas de tratamiento concomitante, el acúmulo de concentración resultó en concentraciones de ITCZ que excedían los 2,000 ng/mL (Figura C) El RTV puede ser inhibido por la motilidad gástrica, induciendo una fase de absorción irregular prolongada, la cual fue especialmente pronunciada en esta ocasión Las concentraciones de LPV/r no se alteraron por la administración concomitante de ITCZ, lo que indica que LPV/r podría ser un inhibidor más fuerte del CYP3 A4 in vivo que el ITCZ

Discusión y Conclusiones Las concentraciones de droga antifúngica alcanzadas fueron posiblemente suficientes para el tratamiento óptimo y parecieran ser adecuadas para prevención de recaída de la infección Por lo tanto, parece válido considerar el uso de ITCZ en solución oral a dosis de 200 mg qd en combinación con LPV/r a dosis 400/100 mg bid, para el tratamiento de mantenimiento de la histoplasmosis diseminada asociada a VIH Sin embargo, dado que el tratamiento de mantenimiento a largo plazo con ITCZ es necesario, resulta importante continuar con el monitoreo cercano del tratamiento y la observación de las concentraciones plasmáticas (si es logísticamente posible) en especial, cuando se alteran las dosis del fármaco o de las drogas concomitantemente administradas Clinical Infectious Diseases 2004;38:e73-e75