TALLER D´ACTUALITZACIO EN EL TRACTAMENT DE LA DIABETES Mar Crespí Farmacèutica Especialista Farmàcia Hospitalaria Febrer 2008

Diabetes Mellitus: una amenaza mundial (1995 - 2025)

Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 1

Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 1 Mecanismo destrucción de las células beta Predisposición Genética Genes ligados al locus HLA Factores Ambientales Infección Viral y/o Daño directo a células beta Respuesta Inmune a células beta normales o alteradas Ataque Autoinmune DESTRUCCIÓN DE CELULAS BETA Diabetes del Tipo I

Resistencia a la insulina (menor captación de glucosa) Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 2 Islote Déficit de insulina Páncreas célula alfa produce exceso de glucagón célula beta produce menos insulina Exceso de glucagón Menos insulina Hígado Músculo y grasa Hiperglucemia Producción excesiva de glucosa Resistencia a la insulina (menor captación de glucosa) Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483; Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32–B46; Powers AC. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:2152–2180; Rhodes CJ Science 2005;307:380–384.

Respuesta insulínica retardada/diferida Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 2 Respuesta de insulina y glucagón a una comida rica en carbohidratos Diabetes mellitus tipo 2 (n=12)* Controles no diabéticos (n=11) 360 330 Comida (mg/100 ml) Glucosa 300 270 240 110 80 150 Respuesta insulínica retardada/diferida 120 Insulina (µU/ml) 90 60 30 140 130 Glucagón no suprimido Glucagón (µg/ml) 120 110 100 90 –60 60 120 180 240 Tiempo (minutos) *Insulina medida en cinco pacientes Müller WA et al N Engl J Med 1970;283:109–115.

Diabetes Mellitus: diferencias tipo 1 y tipo 2 Prevalencia 0. 2-0.4 2-4 Edad de inicio < 30 > 40 Cetosis común rara Anticuerpos circulantes si no Complicaciones frecuentes Producción de insulina nula relativa Tratamiento: dependencia insulina No (si a largo plazo) Resistencia a insulina

Diabetes Mellitus: criterios de control Objetivo Plasma venoso Glucemia preprandial (mg/dl) 90-130 Glucemia postprandial (mg/dl) <180 HbA1c (%) <7 Lípidos LDL mg/dl (mmol/l) <100 (2,6) TG mg/dl (mmol/l) ≤150 (1,7) HDL mg/dl (mmol/l >40 (1,1) Colesterol (mg/dl) <200 Otros Tensión arterial mmHg ≤130/80 Consumo de tabaco NO La American Diabetes Association recomienda HbA1c  7% La American Association of Clinical Endocrinologists recomienda HbA1c  6.5%

Diabetes Mellitus: criterios de control Sociedad HbA1c (%) Glucemia en ayunas (mg/dL) Glucemia post- prandial (mg/dL) ADA IDF-Europe AACE < 7 6,5  6,5 < 120  108 < 108 Ninguno  135 < 140 ADA= American Diabetes Association; AACE= American College of Endocrinology IDF= International Diabetes Federation

Diapositiva cedida por Dra. Codina Diabetes Mellitus: criterios de control Complicaciones microvasculares (nefropatía, ceguera)* Amputación o afección severa de vasos periféricos * Ictus** Muertes relacionadas con DM* 21% 37% 12% 43% IAM* 14% * p<0.0001 ** p=0.035 1% HbA1c Diapositiva cedida por Dra. Codina Stratton IM et al. BMJ 2000; 321: 405–412.

Diabetes Mellitus: criterios de control Estudio ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) Inicio: enero 2001 Prevista finalización: junio 2009 Objetivo: efecto de un control intensivo de glucemia y otros factores de riesgo en la tasa de eventos cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2.    Glycemia SBP < 120 SBP < 140 Group Trial mm Hg A B A1c < 6.0% 5128 7.0% <= A1c <= 7.9% 5123 2362 2371 2753 2765 4733 5518 10,251 Blood Pressure Trial Lipid Trial 1178 1193 1383 1374 1184 1370 1391

finalizado de manera prematura !!! ACCORD: Deaths in Intensive vs Standard Glycemic Control Groups Diabetes Mellitus: criterios de control 6 Febrero 2008: finalizado de manera prematura !!! Standard Glycemic Control Intensive Glycemic Control Deaths, n 203 (11/1000/y) 257 (14/1000/y)

Diabetes Mellitus: criterios de control Chair of the ACCORD steering committee, Dr William Friedewald (Columbia University, New York), commented to heartwire: "The simple and honest answer is that we have done extensive analyses and not identified a cause for the increased mortality. We will now do even more extensive analyses with all of our investigators, who are now unblinded to the results, and prepare a paper with the data and our best impressions of the possible causes."

Diabetes Mellitus: criterios de control POSIBLES EXPLICACIONES… 1.- una falsa observación, que habría desaparecido con un seguimiento a largo plazo 2.- efectos adversos de algún fármaco o de alguna combinación ( papel glitazonas ???) 3.- hecho verdadero: un control intensivo de la glucemia (HbA1c  6%) en pacientes con enfermedad cardiaca sería contraproducente. Dr Buse, Presidente ADA

ACCORD: Deaths in Intensive vs Standard Glycemic Control Groups Diabetes Mellitus: criterios de control Standard Glycemic Control Intensive Glycemic Control Deaths, n 203 (11/1000/y) 257 (14/1000/y) La mortalidad en ambos brazos es menor que la observada en diabéticos tipo 2 con un elevado riesgo de sufrir enfermedades cardiovasculares (50/1000/y) Intentar normalizar la HbA1c hasta valores iguales o inferiores a 6% puede ser perjudicial Los resultados del estudio SOLO podrian ser aplicados a los pacientes con un perfil similar a aquellos que participan en el estudio: diabetes de más de 10 años de evolución con HbA1c basal de media de 8.2% con enfermedad cardiaca conocida o al menos dos factores de riesgo incluyendo HTA, niveles elevados de colesterol, obesidad o tabaquismo

Últimas recomendaciones de ADA (Enero 2008) Diagnóstico: en niños y adultos (no incluye embarazadas): - Test de elección: glucemia en ayunas. - HbA1c como herramienta diagnostica NO está recomendada Screening “prediabetes” y DM tipo 2: - Población diana: adultos obesos (IMC ≥25) asintomáticos con al menos 1 factor de riesgo adicional. - Test: glucemia en ayunas o test de tolerancia oral a la glucosa (TOG) 1º administrar 75 g glucosa oral 2º glucemia a t= 2 horas: < 140 mg/dL  normal 140 –200 mg/dL  intolerancia > 200 mg/dL  patológico Diabetes Care. 2008;31(suppl 1):S5-S11.

Últimas recomendaciones de ADA (Enero 2008) Prevención o retraso inicio desarrollo DM: (TOG que indica intolerancia (140 – 200 mg/dL a las 2 horas) - Recomendar pérdida de peso (5-10%) y práctica de ejercicio (150 minutos de ejercicio moderado /semana). - Considerar inicio Metformina en: a) Pacientes de alto riesgo b) Obesos y < 60 años HbA1c < 7% Dieta: - Control consumo de raciones diarias de HC - Limitar el consumo de grasas saturadas ( <7% de las calorías totales) Diabetes Care. 2008;31(suppl 1):S5-S11.

Últimas recomendaciones de ESC-EASD para paciente diabéticos con enfermedad CV (Junio 2007) Screening - Población diana: pacientes asintomáticos con factores de riesgo o historia de enfermedad CV Prevención o retraso inicio desarrollo DM: - Ejercicio, dieta, pérdida de peso, metformina y rosiglitazona han demostrado reducir la progresión de la enfermedad en pacientes con intolerancia a la glucosa DM aumenta 3-5 veces el riesgo de enfermedad cerebrovascular. El tratamiento de la HTA con IECAs reduce el riesgo de ictus en diabéticos. HbA1c < 6.5% Metformina: fármaco de 1era línea en pacientes con DM tipo 2 y sobrepeso Eur Heart J. 2007;28:88-136

Últimas recomendaciones de ESC-EASD para paciente diabéticos con enfermedad CV (Junio 2007) Estatinas (siempre que no exista contraindicación). Candidatos a tratar: a) diabéticos CON enfermedad CV  TODOS. Objetivo: LDL 70 - 77 mg/dL. b) diabéticos SIN enfermedad CV  si LDL >100 mg /dL. c) diabéticos tipo 1 mayores de 40 años TODOS ( independientemente del nivel de colesterol) d) diabéticos tipo 1 de 18-39 años si coexiste algún otro factor de riesgo Objetivo TA < 130/80 mm Hg. - Tratamiento HTA  debería incluir un IECA Tratamiento de enfermedad coronaria : aspirina y betabloqueantes. Pacientes diabéticos con AC x FA: anticoagular (objetivo INR 2-3) Eur Heart J. 2007;28:88-136

FINnish Diabetes Risk SCore (FINDRISC) para valorar riesgo de padecer DM tipo 2 dentro de 10 años.

Diabetes Mellitus tipo 1

Diabetes Mellitus tipo 2

Tratamiento farmacológico de la Diabetes INSULINA METFORMINA SULFONILUREAS GLITAZONAS MEGLITINIDAS ALFA GLUCOSIDASAS INCRETINAS

Secreción inapropiada Tratamiento farmacológico de la Diabetes Absorción de HC Inh. -glucosidasas Descenso captación muscular de la glucosa Aumento producción hepática de glucosa Hiperglucemia Metformina Glitazonas Glitazonas Metformina Sulfonilureas Meglitinidas Insulina Secreción inapropiada de insulina

INSULINA

Aspart + Aspart protamina Insulinas disponibles Tipo Inicio de acción Pico máximo Duración Ultrarrápidas Aspart 10-18 min 1-3h 3-5h Lispro 15 min 60- 90 min 2-5h Rápida Rápida (regular) 10-30 min 1-4 h 5-6h Intermedias NPH 1-2 h 4-8 h 14-20h NPL (Lispro protamina) 6 h Mezclas Aspart + Aspart protamina 16-20h Lispro + NPL Rapida + NPH 30 min 2-8h 16-20 h Lentas/prolongadas Glargina Sin pico 24-26h Detemir Análogos

Estructura molecula insulina humana y análogos Asp Aspart Lys Pro Lispro

Estructura molecula insulina humana y análogos Detemir Lys Gly Glargine Arg

Curvas de acción de las insulinas Horas 2 4 6 8 Análogos de acción ultrarrápida (insulina aspart, insulina lispro) Horas 2 4 6 8 Insulina de acción rápida o regular Horas 2 4 6 8 Insulina de acción intermedia (isofánica) Horas 2 4 6 8 Análogos de acción prolongada (insulina glargina, insulina detemir)

Curvas de acción de las insulinas Aspart, Lispro Regular NPH Glargina, Detemir Insulina retardada

Insulina Lispro e Insulina Aspart Análogos de accion rápida Insulina Lispro e Insulina Aspart Ventajas respecto de la insulina regular: Efecto hipoglucemiante más precoz  mejor control glucemia postprandial Menor duración de acción  menor incidencia hipoglucemias postprandiales Mayor flexibilidad horarios de administración: se administran inmediatamente antes de comer, aunque también se pueden inyectar durante la comida o inmediatamente después de terminar la ingesta, de forma que es más cómodo para el paciente. Perfil de seguridad similar al de la insulina rápida/regular.

? Análogos de acción rápida DM tipo 1: Podrían ser útiles en pacientes con hipoglucemias frecuentes o cuando se considera importante flexibilizar su administración en relación a las comidas. Se necesitan estudios que aporten datos sobre el beneficio y seguridad a largo plazo de estos análogos, así como más información acerca de su uso en niños, embarazadas y ancianos. DM tipo 2: Debido a los discretos beneficios mostrados en este grupo de pacientes, ya que la insulina se suele asociar a antidiabéticos orales, su uso rutinario no está justificado. Además queda por establecer el efecto a largo plazo en la incidencia de complicaciones micro y macrovasculares. Se considera la insulina lispro o aspart (en función del paciente) de elección en el tratamiento de la diabetes tipo 1.

Mezclas Insulina NPL (Neutral Protamine Lispro) Insulina Aspart Retardada Las mezclas de análogos ultrarrápidos y análogos retardados (lispro + NPL o aspart + aspart retardada) parecen tener también menor riesgo de hipoglucemias que las clásicas mezclas de insulina NPH + insulina rápida, ya que apenas se solapan la acción de la insulina ultrarrápida con la insulina retardada, evitando así un exceso de insulina a las 3-4 horas tras la ingesta. Cifras de HbA1c similares con las mezclas de análogos que con las mezclas de insulina regular.

Insulina Glargina e Insulina Detemir Análogos de acción prolongada Insulina Glargina e Insulina Detemir Ventajas análogos lentos respecto de la insulina NPH Reducción de hipoglucemias nocturnas Mayor comodidad de administración: dosis única diaria No aumento de peso (especialmente con insulina detemir) Glargina vs Detemir - Mayor experiencia de uso con Glargina - Ambos son más caros que insulina NPH y entre ellos apenas hay diferencias en el coste.

Análogos de acción prolongada: Glargina EFICACIA: - Comparada con insulina NPH, la eficacia es similar tanto en el control de la glucemias como de la HbA1c SEGURIDAD: - Similar a la NPH. Menos hipoglucemias nocturnas que insulina NPH administrada una vez al día pero un porcentaje similar a la NPH administrada dos veces al día. NICE “ Pacientes en tratamiento con NPH que consiguen un buen control metabólico con hipoglucemias mínimas o ausentes, no hay razón para cambiar a insulina glargina. Además su coste es muy superior”.

Análogos de acción prolongada: Detemir EFICACIA: - Comparada con insulina NPH, consigue un control glucémico similar (nivel de HBA1c), con menos hipoglucemias, sobre todo nocturnas y una menor ganancia ponderal SEGURIDAD: No hay datos de seguridad a largo plazo (> 6 meses) - Los episodios de hipoglucemia totales fueron similares entre insulina detemir y NPH, aunque mostró un menor riesgo de hipoglucemias nocturnas en DM 1 - Mantenimiento o disminución de peso. Los pacientes tratados con insulina NPH lo tendían a aumentar. El coste es claramente superior al de la insulina regular y la NPH, y queda por definir el valor de las mejoras teóricas que presenta

Análogos de acción prolongada DM tipo 1: Utilizar NPH con o sin insulina rápida, con buen control metabólico y sin hipoglucemias. INSULINA GLARGINA, especialmente cuando no se controlan las hipoglucemias nocturnas con insulina NPH, cuando la hiperglucemia de la mañana impide alcanzar un buen control de la glucemia durante el día y cuando se utilizan análogos de acción rápida. INSULINA DETEMIR, sólo en pacientes con frecuentes hipoglucemias nocturnas y mal control metabólico y problemas de peso DM tipo 2: La evidencia actual sugiere que los pacientes bien controlados con NPH pueden no obtener beneficio adicional con insulina glargina o detemir, debido a la menor frecuencia de episodios hipoglucémicos.

Sistemas OPTISET y SoloSTAR Análogos de acción prolongada: Lantus Sistemas OPTISET y SoloSTAR SoloStar, aporta 2 novedades: 1.- La cantidad de insulina de cada pluma es de 80 unidades, pudiéndose ajustar las dosis de 1 en 1 unidad 2.- El émbolo de presión es más suave y no hay que hacer tanta presión. PERO…. No permite “dejar marcada” la dosis diaria como sucede con el modelo Optiset. Lantus SoloSTAR Lantus Optiset

Insulina inhalada: Exubera Insulina humana recombinante en polvo para inhalación 1 y 3 mg ≈ 3 y 8 UI Insulina de acción rápida para uso prandial DM-1 y DM-2 Contraindicaciones Menores 18 años Enfermedades respiratorias crónicas Tabaquismo activo Eficacia, riesgo de hipoglucemia y ganacia de peso similar a análogos de insulina de acción rápida

Insulina inhalada: Exubera

Insulina inhalada: Exubera Fechas Motivos: comerciales - Aprobación FDA: 27 Enero 2006 - Disponibilidad España: Junio 2007 - Retirada: 18 Octubre 2007

Insulina inhalada: Exubera

Organización sanitaria Insulina Insulinización: barreras Paciente Médico Organización sanitaria Insulina

Paciente Médico Insulinización: barreras Miedo al pinchazo Insulina = droga Marca al paciente como “enfermo” Complejidad del tratamiento Hipoglucemias Reduce la calidad de vida Médico Inyección en vez de fármaco oral Miedo a complicaciones Muchos preparados Tiempo Es un tratamiento especializado

Organización sanitaria Insulinización: barreras Organización sanitaria Tiempo Enfermería de apoyo Educación complementaria Material de autoanálisis adicional Apoyo familiar y/o social Insulina Requiere aprendizaje de la técnica de inyección Material de inyección Cuidados de asepsia Almacenaje adecuado Riesgos de mala dosificación Muchos preparados de insulina 1, 2, 3… inyecciones al día

ANTIDIABETICOS ORALES

ANTIDIABETICOS ORALES A.- FACILITADORES DE LA SECRECIÓN DE INSULINA • Sulfonilureas • Meglitinidas B.- FACILITADORES DE LA CAPTACION DE GLUCOSA • Biguanidas • Glitazonas C.- INHIBIDORES DE LA ABSORCION DE GLUCOSA • Inhibidores alfa-glucosidasa

SULFONILUREAS Eficacia : - Ningún ensayo clínico ha demostrado superioridad de una sulfonilurea sobre otra en cuanto a potencia hipoglucemiante cuando se toma a la máxima dosis efectiva Reducción en la glucemia basal entre 50-60 mg/dl Reducción Hb1Ac: 1-1.5 % Seguridad: - Hipoglucemia (más frecuente con sulfonilureas de vida media larga  clorpropamida y glibenclamida. por lo que en ancianos es más recomendable utilizar gliclazida o glipizida Si insuficiencia renal leve  gliquidona Si insuficiencia hepática leve  glipizida

Dosis inicial (mg/día) SULFONILUREAS Duración (h) Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima (mg/día) GLIBENCLAMIDA 10-16 2.5 - 5 15 GLICLACIDA 6-15 12-24 80 30 320 120 GLIPIZIDA 8-24 20 GLIQUIDONA 6-12 15 - 30 GLIPENTIDA GLIMEPIRIDA 1 8

MEGLITINIDAS Repaglinida y Nateglinida Comienzo de acción rápido (30 min) Corta duración acción, circunscrito al periodo postprandial (4 horas)  facilita el horario de las ingestas. Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima (mg/día) REPAGLINIDA 0,5-1 (1) 16 NATIGLINIDA 30-60 360 (1) 1 mg si se trata de un cambio de otro antidiabético, recomendándose comenzar a las 24 horas de haber administrado el antidiabético que se suprime Las meglitinidas, se pueden emplear en IR leve- moderado

MEGLITINIDAS EFICACIA EN MONOTERAPIA: Repaglinida produce descensos similares a las sulfonilureas o metformina en las cifras de glucemia y HbA1c (reducción de 0,5-1,5%), con un mejor control de las glucemias postprandiales. “No ha demostrado beneficio en las complicaciones clínicas de la diabetes, por lo que su uso queda relegado para aquellos pacientes con horarios irregulares de comidas que no hayan alcanzado un buen control glucémico con la terapia convencional” EN COMBINACIÓN: “Nateglinida no aprobada para uso en monoterapia”

MEGLITINIDAS Repaglinida/metformina vs nateglinida/metformina: EN COMBINACIÓN: Repaglinida/metformina vs nateglinida/metformina: Niveles más bajos y reducciones mayores respecto a nivel basal de HbA1c Efectos secundarios similares Nateglinida, no debería recomendarse hasta que la combinación nateglinida y metformina se compare en un ensayo clínico frente a la combinación metformina y sulfonilurea, que es la más evaluada.

BIGUANIDAS MECANISMO ACCION y EFECTOS FARMACOLOGICOS Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima (mg/día) METFORMINA 850 3000 MECANISMO ACCION y EFECTOS FARMACOLOGICOS Antihiperglucemiante (reduce hiperglucemia basal y posprandrial) Disminuye la gluconeogénesis hepática Mejora la captación de glucosa por tejidos periféricos No afecta la secreción pancreática No causa hipoglucemia Mejora el perfil lipídico Disminuye el apetito y el peso corporal

BIGUANIDAS Efectos de la metformina en individuos obesos con riesgo de Diabetes Tipo 2 Condición de riesgo Hipertensión Dislipemias Obesidad Central Homeostasia glucosa Presión arterial LDL TG Peso Índice cintura- cadera Resistencia insulina Insulina Niveles glucosa Resistencia a la insulina Progresión DM tipo 2 Complicaciones macrovasculares

GLITAZONAS Monoterapia Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima (mg/día) ROSIGLITAZONA 4 8 PIOGLITAZONA 15 45 ROSIGLITAZONA: Monoterapia En terapia combinada con metformina o sulfonilurea Triterapia: en combinacion con metformina + sulfonilurea PIOGLITAZONA: En terapia combinada con metformina o sulfonilurea o insulina

GLITAZONAS Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima (mg/día) ROSIGLITAZONA 4 8 PIOGLITAZONA 15 45 EFICACIA: La disminución de HbA1c (1-1,5%) alcanzada en los ensayos clínicos aleatorizados en monoterapia y biterapia con pioglitazona y rosiglitazona es similar al conseguido con los fármacos comparadores metformina y sulfonilureas. SEGURIDAD:

¿PREVENCIÓN DE COMPLICACIONES MACROVASCULARES? GLITAZONAS ¿PREVENCIÓN DE COMPLICACIONES MACROVASCULARES? No disminuye las complicaciones macrovasculares de los pacientes DM 2 en prevención secundaria Incrementa los casos de insuficiencia cardiaca. Variable combinada: muerte por todas las causas, infarto de miocardio no fatal, ACV, síndrome coronario agudo, intervención endovascular o quirúrgica de arterias coronarias o de extremidades inferiores y amputación por encima del tobillo:

GLITAZONAS La rosiglitazona en pacientes con alto riesgo de desarrollar DM 2 disminuye la incidencia de diabetes, pero no disminuye la mortalidad total y además incrementa el riesgo de insuficiencia cardiaca. En pacientes con riesgo de ser diabéticos: no utilizar la rosiglitazona, al menos hasta confirmar que hay algún tipo de beneficio adicional sobre las modificaciones del estilo de vida, en resultados en salud y descartar que no se incrementan los episodios de Insuficiencia cardiaca. Variable combinada: muerte por cualquier causa o diagnóstico de diabetes.

GLITAZONAS SEGURIDAD RIESGO DE FRACTURAS ÓSEAS en mujeres, procedente del análisis de los datos del estudio ADOPT y PROactive, de rosiglitazona y pioglitazona respectivamente. Estudio ADOPT Estudio PROactive Grupos tratamiento % Fracturas Grupos de tratamiento Rosiglitazona 9,3% Pioglitazona 5,1% Metformina 5,09% Placebo 2,5% Glibenclamida 3,47% 2,47 fracturas por cada 100 mujeres año tratados con rosiglitazona y 1,9 con pioglitazona

GLITAZONAS RIESGO CARDIOVASCILAR DE ROSIGLITAZONA SEGURIDAD

GLITAZONAS RIESGO CARDIOVASCILAR DE ROSIGLITAZONA SEGURIDAD

May, 2007

GLITAZONAS

GLITAZONAS

Especialidades disponibles de meglitinidas y glitazonas (solas y en combinación) PRINCIPIO ACTIVO NOMBRE COMERCIAL Repaglinida NOVONORM, PRANDIN Nateglinida STARLIX Pioglitazona ACTOS Pioglitazona + Metformina COMPETACT Rosiglitazona AVANDIA Rosiglitazona +Metformina AVANDAMET Rosiglitazona + Glimepirida AVAGLIM

INHIBIDORES - GLUCOSIDASA Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima (mg/día) ACARBOSA 150 600 MIGLITOL 300 EFICACIA: Menor que sulfonilureas y metformina: reducción - Posible utilidad clínica en corrección de hiperglucemias posprandiales glucemia basal: 25-30 mg/dl glucemia postprandial: 40-50 mg/dl HbA1c: 0,5 – 1% SEGURIDAD: Problemas GI (30% de los pacientes tratados) Elevación transaminasas cuando se utilizan a dosis máxima.

Limitaciones de los actuales tratamientos Problemas asociados al tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 Problema Evitar (o valorar) Ganancia de peso Efectos adversos GI Hipoglucemia Insuficiencia renal Insuficiencia hepática Insuficiencia cardiaca Sulfonilureas, meglitinidas, glitazonas, insulina Biguanidas, inhibidores alfa-glucosidasas Sulfonilureas, meglitinidas, insulina Biguanidas, sulfonilureas (gliquidona ok) Meglitinidas, biguanidas, inhib.alfa-glucosidasas Glitazonas, biguanidas Fuente: ESC and EASD Guidelines, 2007

Limitaciones de los actuales tratamientos Sulfonil- ureas Insulina Metformina Inh.- glu- cosidasas Glitazonas Hipoglucemia Efectos adversos GI Acidosis láctica Aumento de peso Edema  transaminasas Contraindicaciones poblacionales Eficacia monoterapia Baja tasa respuesta

Selección del fármaco más adecuado... Política sugerida para la selección de un antidiabético oral Estado glucometabólico Fármaco Hiperglucemia postprandial Inhibidores alfa-glucosidasas, sulfonilureas de acción corta, meglitinidas, insulina regular o análogos de insulina Hiperglucemia en ayunas Biguanidas, sulfonilureas de acción prolongada, glitazonas, insulina de acción prolongada o análogos Resistencia a la insulina Biguanidas, glitazonas, inhibidores alfa- glucosidasas Secreción insuficiente de insulina Sulfonilureas, meglitinidas, insulina Fuente: ESC and EASD Guidelines, 2007

Iniciar tratamiento con 1 ADO Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje terapéutico Iniciar tratamiento con 1 ADO HbA1c<7% HbA1c≥7% OK Combinar 2 ADOs HbA1c≥7% HbA1c<7% OK Añadir insulina Combinar 3 ADOs

CAMBIO ESTILO DE VIDA + METFORMINA INSULINA BASAL (NPH) + FARMACO ORAL Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje terapéutico EASD- ADA DM 2 (2006) CAMBIO ESTILO DE VIDA + METFORMINA HbA1c<7% Se pasará al nuevo escalón terapeútico si HbA>1c7% durante 6 meses. OK + + HbA1c≥7% + INSULINA BASAL (NPH) + FARMACO ORAL SULFONILUREA GLITAZONA + + HbA1C>7% HbA1C>7% HbA1c≥7% GLITAZONA SULFONILUREA INSULINA BASAL Y PRANDIAL + METFORMINA + GLITAZONA (mantener o retirar ??)

Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje terapéutico

Biterapia Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje terapéutico METFORMINA +SULFONILUREA METFORMINA +GLITAZONA METFORMINA +INSULINA Es la asociación con mayor experiencia de uso. Reducción adicional HbA1c de 1- 2 puntos. Pacientes diana: delgados y sin datos clínicos que sugieran insulino-resistencia. Experiencia de uso más limitada. Reducción adicional de HbA1c de 1 a 2 puntos. Pacientes diana: pacientes con síndrome metabólico. Obesidad, sobrepeso o perímetro abdominal > 102 cm en varón y 88 cm en mujeres; HTA, dislipemia (aumento TGC, descenso de HDL) Presencia de acantosis nigricans o poliquistosis ovárica. Esteatosis hepática o esteatohepatitis - Los estudios ADO + NPH al acostarse muestran control glucémico equivalente a la monoterapia con insulina (administrada dos veces al día, o inyecciones diarias múltiples).

Descenso esperado en la HbA1c con fármacos orales en monoterapia Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c Inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1% Biguanidas 1 – 1,5% Glinidas 0,5 –1,5% Glitazonas Sulfonilureas Insulina 1 – 2%

Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento combinado con fármacos orales Descenso de la HbA1c Sulfonilureas + metformina 1 – 2% Sulfoniluras + inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1% Sulfoniluras + glitazona 1 – 1,5% Meglitinida + metformina 0,5 –1,5% Meglitinida + glitazona 0,5 – 1,5% Metformina + inhibidores α-glucosidasas Metformina + glitazonas

Tratamiento combinado Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento combinado de insulina con fármacos orales Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c Insulina + secretagogos 1-2% Insulina + metformina Insulina + inhibidores α-glucosidasas 0,5–1% Insulina + glitazonas 1–1,5%

Descenso esperado en la HbA1c con fármacos orales en monoterapia Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c Inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1% Biguanidas 1 – 1,5% Glinidas 0,5 –1,5% Glitazonas Sulfonilureas Insulina 1 –2%

Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento combinado con fármacos orales Descenso de la HbA1c Sulfonilureas + metformina 1 – 2% Sulfoniluras + inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1% Sulfoniluras + glitazona 1 – 1,5% Meglitinida + metformina 0,5 –1,5% Meglitinida + glitazona 0,5 – 1,5% Metformina + inhibidores α-glucosidasas Metformina + glitazonas 1 –1,5%

Tratamiento combinado Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento combinado de insulina con fármacos orales Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c Insulina + secretagogos 1-2% Insulina + metformina Insulina + inhibidores α-glucosidasas 0,5–1% Insulina + glitazonas 1–1,5%

Ejercicios prácticos

Ejercicio 1 - Iniciar sulfonilurea Paciente de 65 años, con Diabetes Mellitus diagnosticada hace 5 años. Peso = 63 Kg, talla = 1,72m. Hasta la última revisión había presentado control aceptable con dieta equilibrada y actividad física. Realiza autoanálisis de glucemia y presenta medias de glucemia basal de 176 mg/dl y glucemias preprandiales de 165 mg/dl. Última HbA1c = 7,7 %. IMC= 18,3 - Iniciar sulfonilurea

Ejercicio 2 Asociar metformina a la sulfonilurea Paciente de 56 años, con DM2 de 9 años de evolución. Realiza tratamiento con dieta equilibrada y glibenclamida 10 mg/día. En los últimos meses las glucemias basales son, de media 200 mg/dl, las postprandiales 222 mg/dl, la HbA1c es 7,8 % (hace 3 meses) y 8,4% (ahora). Su peso es de 88 kg, talla = 1,73 m IMC= 25,4 Asociar metformina a la sulfonilurea Si mal control, plantearse fármaco oral + insulina nocturna

Ejercicio 3 Luis de 73 años. DM2 desde hace 14 años. Tratado con insulina NPH 22 UI antes del desayuno y 20 UI antes de cena. Tiene una HbA1c de 7,3%. Los perfiles glucémicos presentan preprandiales de 130-150 mg/dl y posprandiales de 160-200 mg/dl. Con relativa frecuencia (una vez a la semana) refiere síntomas de hipoglucemia, antes de la comida de mediodía y a las 2-3 de la madrugada. Paciente candidato a pasar de NPH a un análogo de acción prolongada ( Lantus) Dosis actual NPH: 22-0-20  = 42 UI /día Dosis Lantus/día = 80%NPH  = 34 UI/día

INCRETIN MIMÉTICOS

GIP (Glucose dependent insulinotropic peptide) Incretinas GLP-1 y GIP Son hormonas enteroendócrinas producidas en el intestino en respuesta a una comida ( es decir, en presencia de glucosa): GLP-1 (Glucagon like peptide 1) GIP (Glucose dependent insulinotropic peptide) Mantienen el control glucémico aumentando la producción de insulina y disminuyendo la producción de glucagon en respuesta a una elevación de la glucemia. Estudios experimentales in vitro han demostrado que las incretinas tienen un papel importante en la replicación de las células beta y en el descenso de la apoptosis, aunque la relevancia clínica de esto en pacientes con diabetes tipo 2 es desconocido.

Incretinas La glucosa oral estimula en mayor medida la secreción de insulina ( en comparación con la vía IV) El “efecto incretina” es responsable de 50-70% de la insulina secretada dependiente de glucosa La enzima DPP 4 es responsable de la degradación rápida de las incretinas biológicamente activa (en menos de dos minutos). En la DM tipo 2, el “efecto incretina” esta ausente o reducido de manera significativa

Fisiología de las incretinas Fuente: Br J Diabetes Vasc Dis, 2007

Fisiología de las incretinas: GLP-1 Fuente: Br J Diabetes Vasc Dis, 2007

Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 2 Los efectos del GLP-1 sobre la insulina y el glucagón se ha visto que dependen de la glucosa Glucosa (mmol/L) Glucagón (pmol/L) Tiempo (minutos) 250 200 150 100 50 15,0 12,5 10,0 7,5 5,0 20 15 10 5 60 120 180 240 Insulina (pmol/L) * Infusión Placebo Infusión de GLP-1 Con hiperglucemia, el GLP-1 estimuló la insulina y suprimió el glucagón. Cuando los niveles de glucosa eran casi normales, los niveles de insulina bajaron y el glucagón dejó de estar suprimido. *p<0,05 GLP-1 frente al placebo Nauck MA et al Diabetologia 1993;36:741–744.

Fisiología de las incretinas GLP-1 (Glucagon-like peptide) GIP (glucose dependent insulinotropic peptide) Secretado por las células L en el intestino distal (íleon y colon) Estimula la liberación de insulina dependiente de glucosa Secretado por las células K en el intestino proximal (duodeno) Inhibe la secreción de glucagón de forma dependiente de glucosa Suprime la producción hepática de glucosa Potencia la proliferación y la supervivencia de la célula beta en modelos animales e islotes humanos aislados Potencia la proliferación y la supervivencia de la célula beta en las líneas celulares de los islotes Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:2929–2940; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122: 531–544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158; Trümper A et al Mol Endocrinol 2001;15:1559–1570; Trümper A et al J Endocrinol 2002;174:233–246.

Degradación rápida (minutos) Fisiología de las incretinas Tienen una corta semivida (< 2 min) al ser degradadas por la DPP- IV Degradación rápida (minutos)

LIMITA SU UTILIDAD CLÍNICA Fisiología de las incretinas Tienen una corta semivida (< 2 min) al ser degradadas por la DPP- IV LIMITA SU UTILIDAD CLÍNICA

MECANISMO DE ACCION NUEVO Fármacos incretin miméticos MECANISMO DE ACCION NUEVO

Degradación rápida (minutos) Fármacos incretin miméticos A) Análogos GLP-1 resistentes a DPP-IV Degradación rápida (minutos) Exenatida Liraglutida

B) Inhibidores de la DPP- IV Fármacos incretin miméticos B) Inhibidores de la DPP- IV Sitagliptina Vildagliptina Saxagliptina

Inactivación de GLP-1 por la DPP-IV La corta semivida del GLP-1 endógeno ( < 2 min), limita su utilidad clínica (degradado por la DPP- IV)

UTILIDAD EN DIABETES TIPO 2 !!!!!!! Fármacos incretin-miméticos: indicaciones UTILIDAD EN DIABETES TIPO 2 !!!!!!!

Fármacos incretin-miméticos: indicaciones Indicaciones FDA Indicaciones EMEA Análogos incretinas Exenatide (Byetta ®, Lilly) - Terapia combinada con metformina, o sulfonilurea o glitazona o metformina+sulfonilurea o metformina+glitazona - Terapia combinada con metformina ó sulfonilurea ó metformina+sulfonilurea Liraglutide (Novo Nordisk) EECC Fase III Inhibidores DDP-IV Sitagliptina (Januvia ®, MSD) - Monoterapia - Terapia combinada con metformina o glitazonas - Terapia combinada con metformina o sulfonilurea o glitazona o metformina+sulfonilurea Vildagliptina (Galvus ®, Novartis) Pendiente comercialización - Terapia combinada con metformina ó sulfonilurea ó glitazona Saxagliptina (Bristol-Myers) Disponible en España NO (Finales 2008) SI (Durante 2008) NO (3-4 AÑOS)

Análogos GLP-1: eficacia - Exenatide (Byetta®) - Liraglutide (Fase III) GLUCEMIA. Comparación con insulina (glargina o NPH): a) reducción HbA1c similar ( 0,8 – 1%) b) reducción glucemia ayunas similar c) reducción glucemia posprandrial mayor con exenatide PESO: pérdida de peso dosis dependiente PERFIL LIPIDICO: no cambios significativos. Ligera disminución LDL

Análogos GLP-1: efectos adversos - Exenatide (Byetta®) - Liraglutide (Fase III) HIPOGLUCEMIA: rara. Los casos descritos el paciente estaba recibiendo también una sulfonilurea GASTROINTESTINALES. nauseas ( 57%) vómitos ( 17%) - Disminuyen con el tiempo ( > 8ª semana de tratamiento) - Liraglutida no parece causar nauseas y vómitos PANCREATITIS AGUDA

Análogos GLP-1: efectos adversos

Análogos GLP-1: efectos adversos - Exenatide (Byetta®) - Liraglutide (Fase III) DESARROLLO ANTICUERPOS: 67% con exenatide !!!! - Parece no tener importancia clínica - No asociados a efectos adversos - No detectados con liraglutida

Análogos GLP-1: Exenatide (disponible en USA) Exenatide (Byetta©, Lilly) Se une a los receptores del GLP-1 Semivida: 2,5 horas Dosis: 5 mcg dos veces / día (1 hora antes de las comidas). Al mes, la dosis puede ser incrementada a 10 mcg dos veces / día Administración subcutánea Reducción de HbA1c: 0,8 – 1% Induce pérdida de peso Efectos secundarios: Nausea Pancreatitis Desarrollo de anticuerpos Contraindicado en IR severa

Análogos GLP-1: Exenatide: resumen ensayos clinicos Fuente: Informe EMEA, 2006

Análogos GLP-1: Exenatide (disponible en USA) Pérdida de peso Motivos: GLP-1  sensacion saciedad  disminuye ingesta Nauseas (sin embargo, también se produce pérdida de peso en subgrupo de pacientes sin nauseas)

Inhibidores DPP-IV: eficacia Sitagliptina (Januvia®) - Vildagliptina - Saxagliptina GLUCEMIA a) reducción HbA1c  0,8 % b) reducción glucemia ayunas  18 mg/dL ( sita>vilta) PESO: ligero incremento de peso ( 0.5 kg) - menor que con sulfonilureas - mayor que con metformina PERFIL LIPIDICO: resultados no consistentes. - ligera reducción TG

Inhibidores DPP-IV: efectos adversos Sitagliptina (Januvia®) - Vildagliptina - Saxagliptina En general, parecen ser fármacos bien tolerados, con pocos efectos adversos. El descrito con mayor frecuencia: CEFALEA ( 5%) HIPOGLUCEMIA: rara. GASTROINTESTINALES. No nauseas, vómitos o diarrea

HASTA LA FECHA, ÚNICO DISPONIBLE EN ESPAÑA Inhibidores DPP-IV: Sitagliptina Sitagliptina (Januvia©, MSD) Dosis: 100 mg /día Via oral Terapia combinada Efecto neutro sobre el peso Reducción adicional de HbA1c 0,6 – 1% Efectos secundarios Nausea, dolor abdominal, diarrea Cefalea, artritis, úlceras cutáneas (raras) Contraindicado en IR severa HASTA LA FECHA, ÚNICO DISPONIBLE EN ESPAÑA

Descenso HbA1c con Sitagliptina, metformina y ambos s = sitagliptina (mg); m =metformina (mg) Fuente: Goldstein et al, 2007

Fármacos incretin-miméticos: conclusiones La terapia con incretinas se perfila como una alternativa a los agentes hipoglucemiantes en el tratamiento de la DM tipo 2 o como un escalon previo al inicio de insulina.

Iniciar tratamiento con 1 ADO Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje terapéutico Iniciar tratamiento con 1 ADO HbA1c<7% HbA1c≥7% OK Combinar 2 ADOs HbA1c≥7% HbA1c<7% OK Añadir insulina Añadir incretina Combinar 3 ADOs

Fármacos incretin-miméticos: conclusiones La terapia con incretinas se perfila como una alternativa a los agentes hipoglucemiantes en el tratramiento de la DM tipo 2 o como un escalon previo al inicio de insulina. Aunque los inhibidores de DPP-IV parecen ser seguros, un metanalisis publicado en JAMA (Amori et al. Efficacy and Safety of incretin therapy in Type 2 Diabetes. Systematic Review and Meta-analysis. JAMA 2007:2982): 194-206 ) muestra riesgo aumentado de infecciones. Poca experiencia en la practica clínica. Hacen falta estudios a largo plazo sobre eficacia y seguridad.

POLINEUROPATÍA DIABÉTICA

Polineuropatía diabética: fisiopatología DEFINICIÓN OMS: “ Enfermedad caracterizada por una pérdida progresiva de fibras nerviosas periféricas” PREVALENCIA  50% pacientes diabéticos la padecen dentro de los primeros 10 años de evolución de la enfermedad  11% pacientes con neuropatía diabética sufren dolor neuropático periférico diabético

Polineuropatía diabética: fisiopatología DM tipo 1  más frecuente a partir del 5º año de evolución de enfermedad. DM tipo 2  puede aparecer en cualquier momento (incluso al poco tiempo de debut de DM) Presentación más frecuente: polineuropatía simétrica distal

Polineuropatía diabética: fisiopatología Categorías de la neuropatía periférica diabética Categoría Características Sensorial - Pérdida de sensibilidad (incapacidad para notar presión, cambios de Tª…) - Sensación de hormigueo, quemazón - Aumento umbral dolor (dolor punzante…) Motora - Pérdida de fuerza - Dificultad control/coordinación de movimientos Autonómica - Alteración frecuencia cardiaca Diarreas / estreñimiento, nauseas o vómitos Incontinencia urinaria Alteración libido Mareo

Degeneración axones y pérdida mielina Polineuropatía diabética: fisiopatología Glucosa MECANISMO Múltiples. Pero el más importante: Hiperglucemia Cambios metabolismo que provocan estres oxidativo Apoptosis neuronal Degeneración axones y pérdida mielina Daño neuronal Dolor neuropático

Polineuropatía diabética: fisiopatología FACTORES DE RIESGO Hipertensión Tabaco Alcohol Años evolución enfermedad Edad Hiperlipidemia ENFOQUES DEL TRATAMIENTO Buen control glucemia (HbA1c < 7%) Cuidado de pies Uso de fármacos analgésicos

Polineuropatía diabética: tratamiento farmacológico - Se utilizan muchos fármacos PERO pocos han demostrado buena eficacia en ensayos clínicos de calidad. - Conseguir una supresión del dolor del 100% es irreal  las variables primarias de los estudios evalúan conseguir reducir el dolor 30-50%. - NNT (Número Necesario a Tratar): número de pacientes que debo tratar para que al menos 1 consiga una reducción del dolor de un 50%

Requisitos EMEA aprobación fármacos para tratamiento del dolor neuropático Evaluación del dolor: escalas validadas Definición respondedor : “ reducción del dolor 30-50%” Duración mínima de los estudios: 12 semanas Definición clara del tipo de dolor evaluado: “los estudios llevados a cabo en 1 tipo de dolor únicamente podrán conseguir la indicación para el tratamiento de ese dolor”. VAS (Visual Analogue Scale) Escalas de 0-10

Líneas investigación… Opciones farmacoterapéuticas ANTIDEPRESIVOS • Tricíclicos • ISRS IRNS • Gabapentina • Pregabalina • Carbamazepina ANTIEPILÉPTICOS • Lamotrigina • Valproico • Oxcarbazepina • Topiramato • Oxicodona • Tramadol • Codeina OPIODES • Capsaicina • Lidocaina • Nitroglicerina AGENTES TÓPICOS Líneas investigación…

Antidepresivos

Antidepresivos 1. TRICICLICOS - Numerosos EECC frente placebo específicos para esta indicación. Aminas terciarias Aminas secundarias amitriptilina clomipramina imipramina despipramina nortriptilina Menos efectos secundarios anticolinérgicos - Eficacia (NNT)= 2.1- 2.5 Amitriptilina  clomipramina  imipramina > desipramina La más estudiada y utilizada (NNT= 1.3) Deprelio® tiene indicación aprobada en ficha técnica (“dolor crónico neuropático”). Sin embargo, no la tiene la especialidad Tryptizol ®

Antidepresivos 1. TRICICLICOS Efectos de la amitriptilina vs placebo Intensidad del dolor Semanas Max et al. Neurology 1987; 37:589-96

Antidepresivos ¡¡¡ POCO BENEFICIO !!! 2. ISRS Fluoxetina vs placebo: no diferencias estadisticamente significativas Paroxetina vs placebo Citalopram vs placebo Diferencias estadísticamente significativas pero estudios realizados con muy pocos pacientes ¡¡¡ POCO BENEFICIO !!! Eficacia (NNT)= 6.7

Antidepresivos 3. IRSN DULOXETINA 1er fármaco aprobado por FDA con indicación de dolor por polineuropatia diabética. 3 EECC vs placebo ( 1139 pacientes) a) eficacia significativa para dosis  60 mg /día b) 60 mg /12 h  60 mg /24h b) duración: 12 semanas  eficacia a largo plazo ??? c) efectos 2arios más frecuentes: somnolencia (20%), estreñimiento ( 14%) d) parece ser segura en > 65 años y en pacientes con HTA, DLP Goldstein et al.Duloxetine versus placebo in patients with painful diabetic neuropathy. Pain 2005;116:109–18. Raskin et al. A doubleblind, randomized multicenter trial comparing duloxetine with placebo in the management of diabetic peripheral neuropathic pain. Pain Med 2005; 6:348–56. Wernicke et al.Duloxetine at doses of 60 mg QD and60 mg BID is effective treatment of diabetic neuropathic pain. Presented at American Academy of Neurology, April 24, 2004–May 1, 2004, San Francisco,CA.

Antidepresivos 3. IRSN DULOXETINA Falta estudios comparativos con standar de tratamiento (tricíclicos) Actualmente ensayo en Fase IV con 3 brazos de tratamiento: duloxetina // vs duloxetina + gabapentina // pregabalina

Antidepresivos 3. IRSN VENLAFAXINA 1 EECC vs placebo ( 244 pacientes) a) eficacia significativa para dosis  150 mg /día (dosis de 75 mg no mostró diferencias con placebo) b) duración: 6 semanas  eficacia a largo plazo ??? c) efectos 2arios más frecuentes: somnolencia (10%), insomnio (10%); impotencia (5%), aumento TA ( ) 1 EECC vs imipramina: a) n= 32 pacientes con DN (de ellos, 15 con neuropatía diabética) b) no diferencias estadisticamente significativas entre ellas Rowbotham et l. Venlafaxine extended release in the treatment of painful diabetic neuropathy: a double-blind, placebo-controlled study Pain. 2005 Jan;113(1-2):248.

Dolor neuropático periférico diabético Antidepresivos 3. IRSN Eficacia (NNT)= 4.6- 5.2 Indicaciones aprobadas por la Agencias Reguladoras EMEA FDA Duloxetina (Cymbalta®) Dolor neuropático periférico diabético Neuropatía diabética Venlafaxina (Dobupal ®, Vandral ®) NO - EECC 6 semanas de duración - Alteraciones ECG - Aumento TA

Antidepresivos en dolor neuropático diabético Grupo Beneficio Comentarios Tricíclicos - Gran experiencia de uso con amitriptilina - Contraindicados en ancianos y pacientes con enfermedad CV (prolongación QT) ISRS Poco beneficio IRNS - Sólo duloxetina tiene indicación aprobada: - Sólo 1 estudio comparativo  placebo (venlafaxina vs imipramina, n=15 pacientes!) - No estudios a largo plazo Efectos adversos considerables, dosis dependiente

Antiepilépticos

Antiepilépticos estudiados en dolor neuropático Primera generación Segunda generación Carbamazepina Neuropatía diabética Neuralgia postherpética Neuralgia del trigémino Clonazepam - Miembro fantasma Fenitoina Neuralgia trigémino Valproico - Neuralgia trigémino Gabapentina Neuropatía diabética Neuralgia postherpética Dolor lumbar Miembro fantasma Lamotrigina Neuralgia trigémino Tiagabina Dolor neuropático Topiramato - Neuropatía diabética Pregabalina Neuropatía diabética Neuralgia postherpética Zonisamida Dolor neuropático

Antiepilépticos - Estructuralmente relacionadas - Mismo mecanismo de acción Indicaciones aprobadas EMEA FDA Gabapentina - Dolor neuropático - Neuralgia postherpética Pregabalina - Dolor neuropático periférico y central - Neuropatía diabética periférica

Antiepilépticos GABAPENTINA 1 EECC vs placebo (n= 165) - NNT= 3.7 - 8 semanas de duración - dosis media 3600 mg/día 1 EECC vs amitriptilina (n=25) - eficacia y tolerabilidad similares (amitriptilina 60 mg/dia  gabapentina 1600 mg/dia) - 12 semanas de duración Backonja M, Beydoun A, Edwards KR, et al. Gabapentin for the symptomatic treatment of painful neuropathy in patients with diabetesmellitus: a randomized controlled trial. JAMA. 1998;280:1831-1836. Morello CM, Leckband SG, Stoner CP, Moorhouse DF, Sahagian GA.Randomized double-blind study comparing the efficacy of gabapentin withamitriptyline on diabetic peripheral neuropathy pain. Arch Intern Med. 1999;159:1931-1937.

Antiepilépticos PREGABALINA Primero recibió aprobación EMEA. 3 EECC vs placebo (n= 730) a) NNT= 3.3 - 4.1 b) mínima dosis eficaz 300 mg (75 mg y 150 mg no mostraron diferencias con placebo) Inicio acción: rápido ( 1- 3 días) Lesser H et al. Pregabalin relieves symptoms of painful diabetic neuropathy: A randomized controlled trial. Neurology 2004;63:2104–10. Richter RW, et al. Relief of painful diabetic peripheral neuropathy with pregabalin: A randomized, placebo-controlled trial. J Pain 2005;6:253–60. Rosenstock J et al. Pregabalin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy: A double-blind, placebocontrolled trial. Pain 2004;110:628–38.

Antiepilépticos PREGABALINA Rosenstock J et al. Pregabalin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy: A double-blind, placebocontrolled trial. Pain 2004;110:628–38.

Antiepilépticos PREGABALINA Primero recibió aprobación EMEA. 3 EECC vs placebo (n= 730) a) NNT= 3.3 - 4.1 b) mínima dosis eficaz 300 mg (75 mg y 150 mg no mostraron diferencias con placebo) c) duración: 5- 8 semanas  eficacia a largo plazo ??? d) efectos 2arios: mareos (30%); somnolencia (25%); edema periférico (10%)  no parece estar asociado con un empeoramiento de la función renal o cardiovascular Lesser H et al. Pregabalin relieves symptoms of painful diabetic neuropathy: A randomized controlled trial. Neurology 2004;63:2104–10. Richter RW, et al. Relief of painful diabetic peripheral neuropathy with pregabalin: A randomized, placebo-controlled trial. J Pain 2005;6:253–60. Rosenstock J et al. Pregabalin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy: A double-blind, placebocontrolled trial. Pain 2004;110:628–38.

Antiepilépticos VENTAJAS PREGABALINA vs GABAPENTINA No interacciones farmacológicas Administración c / 8h ó c / 12h PERO No estudios pregabalina vs gabapentina No estudios pregabalina vs tratamiento standard Evidencia insuficiente ????????? En caso de NO respuesta a gabapentina no cabe esperar respuesta a pregabalina

Antiepilépticos CARBAMAZEPINA EECC vs placebo muestran eficacia pero: a) importantes interacciones (inductor enzimático) b) efectos secundarios (hiponatremia) c) uso prolongado relacionado con osteoporosis y supresión de la médula ósea Ninguno tiene la indicación aprobada para Neuropatía Diabética (ni EMEA, ni FDA) OXCARBAZEPINA EECC vs placebo con resultados contradictorios Diferencias estadísticamente significativas (NNT= 6.0) pero a dosis altas (1800 mg/día) No diferencias SE REQUIEREN MAS ESTUDIOS

Estudios frente a placebo 3 EECC NO hallan diferencias significativas Antiepilépticos LAMOTRIGINA Eficacia modesta: algunos EECC frente placebo no muestran diferencias significativas. Importante efecto secundario: rash 10% pacientes entre 4ª- 6ª semana de inicio de tratamiento Estudios frente a placebo 3 EECC NO hallan diferencias significativas 1 EECC sí encuentra diferencias estadísticamente significativas (NNT= 6.25) TOPIRAMATO ZONISAMIDA Estudios no muestran beneficio significativo VALPROICO Resultados no concluyentes  hacen falta más estudios.

Antiepilépticos en dolor neuropático diabético Grupo Beneficio Comentarios Gabapentina Mayor experiencia de uso De elección en IH Pregabalina Único con indicación aprobada Solo EECC vs placebo Carbamazepina Eficaz pero importantes efectos secundarios Interacciones farmacológicas Oxcarbazepina - Resultados contradictorios Topiramato Lamotrigina Eficacia modesta Riesgo rash Valproico - Resultados no concluyentes Zonisamida - Falta eficacia

Opiodes

Opiodes Han demostrado eficacia: Oxicodona retardada y Tramadol 2 EECC vs placebo: - Duración 4 y 6 semanas - Dosis efectiva > 20 mg / día TRAMADOL 1 EECC vs placebo: - Duración 6 semanas - Dosis media 200 mg / día Hay otros estudios pero NO son específicos para dolor neuropático diabético Riesgo convulsiones !

Opiodes Efectos secundarios: estreñimiento, nauseas, vómitos Riesgo de abuso/dependencia Riesgo desarrollo tolerancia (al aumentar dosis  aumento efectos secundarios) CODEINA No EECC específicos para polineuropatía diabética No evidencias para uso prolongado

Opiodes en dolor neuropático diabético Fármaco Beneficio Comentarios Codeina - NO EECC específicos para dolor neuropático diabético Oxicodona - Buena evidencia pero sólo disponemos de estudios de uso a corto plazo Oxicodona retard se administra c/ 12h Tramadol se administra c/ 6-8h Tramadol

Otros fármacos...

Otras opciones... AINES Evitar debido al riesgo de sangrado digestivo y daño renal (la población diana son diabéticos !!!) MEXILETINA 4 EECC vs placebo NO muestran diferencias estadísticamente significativas Actualmente no disponible en España LEVODOPA Evidencia insuficiente

Otras opciones... CAPSAICINA 0,075 % (TOPICA) Estudios específicos dolor neuropático diabético 1 EECC vs placebo (n=277) - Eficaz - Dosis: 1 aplicación / 6h - Duración estudio: 8 semanas - Los pacientes tomaban otros fármacos para el dolor (via oral) 1 EECC vs amitriptilina oral (dosis de amitriptilina???? - Eficacia similar en ambos grupos - Grupo capsaicina: menos efectros adversos Capsaicin Study Group. Treatment of painful diabetic neuropathy with topical capsaicin: a multicenter, double-blind, vehicle-controlled study. Arch Intern Med. 1991;151:2225-2229. Biesbroeck R, et al. A double-blind comparison of topical capsaicin and oral amitriptyline in painful diabetic neuropathy. Adv Ther. 1995 Mar-Apr;12(2):111-20.

No tiene indicación aprobada para dolor neuropático diabético Otras opciones... LIDOCAINA 5 % (PARCHE) 1 EECC abierto en dolor neuropático diabético (n=56) - muestra eficacia pero... - duración: 3 semanas (subgrupo extendido 5 semanas) - se permite uso concomitante de fármacos analgésicos - aplicación de hasta 4 parches (18 horas “on” / 6 horas “off”) No tiene indicación aprobada para dolor neuropático diabético Richard L. Barbano R, et al. Effectiveness, Tolerability, and Impacton Quality of Life of the 5% Lidocaine Patch in Diabetic Polyneuropathy. Arch Neurol. 2004;61:914-918 1 EECC vs placebo en neuralgia postherpetica 1 EECC abierto en pacientes con “dolor neuropático”

Dolor neuropático diabético: posicionamiento de los fármacos

European National Neurological Societies (EFNS), 2006 Posicionamiento de los fármacos European National Neurological Societies (EFNS), 2006 2a LINEA VENLAFAXINA DULOXETINA 1ERA LINEA ANTIDEP. TRICICLICOS GABAPENTINA / PREGABALINA 3a LINEA OPIODES LAMOTRIGINA 2a LINEA VENLAFAXINA CARBAMAZEPINA LAMOTRIGINA TRAMADOL 1ERA LINEA ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS DULOXETINA GABAPENTINA / PREGABALINA OXICODONA Mayo Clinic, 2006 3a LINEA OPIODES LAMOTRIGINA

Dolor neuropático diabético: algoritmo de tratamiento farmacológico FARMACO DE 1ERA LINEA Revalorar respuesta a las 3 semanas (goal: reducción del dolor de al menos 50%) Buena respuesta Falta de respuesta o intolerancia Mantener Cambiar a otro fármaco de 1era linea (elegir uno con distinto mecanismo de acción) Cambiar a un fármaco de 2a linea Añadir otro farmaco (de 1era o 2a linea) Riesgo de polifarmacia (interacciones, efectos secundarios aditivos...)

Cetoacidosis diabética:

Conceptos Coma Cetoacidosis hiperosmolar diabética

CETOACIDOSIS DIABÉTICA (CAD) Conceptos DM TIPO 1 DM TIPO 2 CETOACIDOSIS DIABÉTICA (CAD) COMA HIPEROSMOLAR HIPER -GLUCEMIA ACIDOSIS CETOSIS CAD

Objetivos del tratamiento Mejorar hidratación y perfusión tisular Detener la cetogénesis Descender la glucemia Corregir los trastornos electrolíticos Actuar sobre factores desencadenantes FLUIDOS INSULINA POTASIO BICARBONATO ??? ANTIBIOTICOS OTRAS MEDIDAS

Algoritmo tratamiento Fluidoterapia Valoración estado hidratación Hipotensión moderada NaCl 0.9% 1 L / h NaCl 0.45% (4-14 mL/kg/h) Shock hipovolémico Shock cardiogénico Valoración Na corregido Na+ elevado Na+ normal Na+ bajo Monitorización hemodinámica NaCl 0.9% (4-14 mL/kg/h) Cuando glucemia < 250 mg/dL: cambiar a Glucosalino (5%glucosa+0.45%NaCl) (150- 250 mL/h) y reducir insulina a 0.05 UI/kg/h hasta resolución cetoacidosis u osmolaridad sérica <320 mmol/kg y mentalmente alerta Insulina Potasio Bicarbonato Bolus inicial 0.1 UI/kg K+ <3.3 mEq/L no dar insulina y administrar 20-40 mEq K+/L de suero hasta potasemia > 3.3 mEq/L K+ > 5 mEq/L no dar potasio (revalorar cada 2 h) K+ 3.3- 5 mEq/L administrar 10-20 mEq K+ /L de suero Tras 1h de hidratación pH < 7.0 pH  7.0 Infusión IV 0.1 UI /kg /h NaHCO3- 44.6 mmol en 200 ml agua NO NaHCO3- Determinación horaria de glucemia Si no disminuye  50 mg/dL en la primera hora doblar dosis insulina Repetir admin. NaHCO3- cada 2h hasta pH > 7.0 Tras resolución CAD, control glucemia/ 4h e iniciar insulina SC Revalorar cada 4 h

Cetoacidosis diabética: a propósito de un caso BICARBONATO Efectos contraproducentes : Agrava hipokalemia Empeora acidosis (mecanismo (?): aumento cetogénesis hepática Causa acidosis SNC Conclusión: “... los datos disponibles no avalan el uso de NaHCO3 en el tratamiento de la CAD con valores de pH 6.9 y 7.1” Okuda Y, et al. Counterproductive effects of sodium bicarbonate in diabetic ketoacidosis. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81 (1):314-320. Boord J, et al. Practical Management of Diabetes in Critically Ill Patients. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 1763–1767.

Hiperglucemia secundaria a un tratamiento farmacológico

Hiperglucemia secundaria a fármacos Diuréticos tiazidas (clorotiazida, hidroclorotiazida, indapamida, clortalidona) > diuréticos del asa (torasemia, furosemida). Se debe a la depleción de K+ que conllevan. Glucocorticoides Antirretrovirales (amprenavir, Indinavir,Lopinavir + ritonavir, Saquinavir, Nelfinavir, Abacavir Megestrol Ciclosporina Tacrolimus Micofenolato de mofetilo Antipsicoticos

Hiperglucemia asociada al uso de antipsicóticos atípicos. Efectos adversos: Diabetes mellitus Hiperglucemia asociada al uso de antipsicóticos atípicos. Pacientes con factores de riesgo  mayor probabilidad de desarrollar DM

FDA 2004 The warning recommends that patient with diabetes who are started on atypical antipsychotics be monitored regularly for worsening of glucose control Epidemiologic studies suggest that the risk of hyperglycemia and diabetes is increased in patients taking Clozaril (clozapina), Risperdal, Zyprexa and Seroquel. Geodon (ziprasidona) and Abilify weren´t marketed at the time the study was conducted.

Hiperglucemia asociada al uso de antipsicóticos atípicos. Efectos adversos: Diabetes mellitus Hiperglucemia asociada al uso de antipsicóticos atípicos. Pacientes con factores de riesgo  mayor probabilidad de desarrollar DM t = 0 1 año Glucemia basal Glucemia cada 3-4 meses Pacientes alto riesgo: control cada 6 meses. Pacientes con glucemia normal el 1er año: control cada 12 meses. Luna B, Feinglos MN. Drug-induced hyperglycemia. JAMA. 2001, 286(16):1945-8.

Hiperglucemia asociada al uso de antipsicóticos atípicos. Efectos adversos: Diabetes mellitus Hiperglucemia asociada al uso de antipsicóticos atípicos. Pacientes con factores de riesgo  mayor probabilidad de desarrollar DM

FDA 2004 The warning recommends that patient with diabetes who are started on atypical antipsychotics be monitored regularly for worsening of glucose control Epidemiologic studies suggest that the risk of hyperglycemia and diabetes is increased in patients taking Clozaril (clozapina), Risperdal, Zyprexa and Seroquel. Geodon (ziprasidona) and Abilify weren´t marketed at the time the study was conducted.

Hiperglucemia asociada al uso de antipsicóticos atípicos. Efectos adversos: Diabetes mellitus Hiperglucemia asociada al uso de antipsicóticos atípicos. Pacientes con factores de riesgo  mayor probabilidad de desarrollar DM t = 0 1 año Glucemia basal Glucemia cada 3-4 meses Pacientes alto riesgo: control cada 6 meses. Pacientes con glucemia normal el 1er año: control cada 12 meses. Luna B, Feinglos MN. Drug-induced hyperglycemia. JAMA. 2001, 286(16):1945-8.

CASO PUBLICADO OLANZAPINE-INDUCED DIABETIC KETOACIDOSIS. JOURNAL OF PHARMACY PRACTICE 2006

Antecedentes personales Tratamiento ambulatorio Caso clínico 2. OLANZAPINE-INDUCED DIABETIC KETOACIDOSIS. JOURNAL OF PHARMACY PRACTICE 2006 MOTIVO VISITA Varón afro-americano de 42 años procedente del Hospital Psiquiátrico (ingresado desde hace 6 semanas) por letargia, dificultad expresión, marcha inestable. Antecedentes personales Tratamiento ambulatorio Obesidad Hiperlipidemia Reflujo gastroesofágico HTA Esquizofrenia Atorvastatina 20 mg 0-0-1 Omeprazol 20 mg /24h Enalapril 20 mg 1-0-0 Furosemida 40 mg 1-0-0 Olanzapina 40 mg 0-0-1 Ácido valproico (Depakine crono) 1500 mg noche

ORIENTACIÓN DIAGNÓSTICA: Cetoacidosis diabética Caso clínico 2 EXPLORACION FISICA General: paciente desorientado, letárgico. BMTest: el lector indica “valor demasiado alto” ECG: Taquicardia, con infarto inferior. Posible infarto anterior y ondas T con pico ORIENTACIÓN DIAGNÓSTICA: Cetoacidosis diabética

Tratamiento anterior (hace 40 días) Caso clínico 2 Hª FARMACOTERAPEUTICA El informe del hospital Psiquiátrico revela que a raíz del ingreso en dicha institución (hace 40 días) el tratamiento farmacológico de la patología esquizofrénica fue modificado como sigue: Fármaco Tratamiento anterior (hace 40 días) Tratamiento actual Olanzapina Risperidona Ácido valproico 20 mg 0-0-1 3 mg 0-0-1 2000 mg /24 h 40 mg 0-0-1 ---- 1500 mg /24h

Caso clínico 2 Analítica: Glucemia:1386 mg/dL K+: 6.5 mEq/L Na+: 131 mEq/L Creatinina sérica: 3.3 mg/dL BUN: 53 mg/dL CO2: 14 mEq/L Valproico: 52.2 µg/mL (niveles terapéuticos: 50-100 µg/mL) El histórico de laboratorio (últimos 2 años) muestra valores de glucemia no superiores a 100 mg/dL. Orina: Glucosa : 1000 mg/dL Cetonas: 2++ Proteinuria: 1+

Caso clínico 2 Diagnóstico Cetoacidosis diabética secundaria a tratamiento con antipsicótico Journal of Pharmacy Practice 2006; 19; 255-58 Psychosomatics 44:3, May-June 2003 Diabet. Med. 22, 1440–1443 (2005)

Caso clínico 2 DM INDUCIDA POR ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS Algunas teorías… DM secundaria al aumento de peso causado por estos fármacos. Alteración transporte periférico de glucosa  resistencia periférica a la insulina Actuación sobre los receptores serotoninérgicos de la célula β pancreática  alteración funcionalidad célula β Kevin BS. Type 2 Diabetes Mellitus Induced by an Atypical Antipsychotic Medication. JABFP 2003; 16 (3): 251-254.

Caso clínico 2  2 kg el primer año ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS Y AUMENTO DE PESO Hasta 10 kg en 1 año !  2 kg el primer año Elmslie JL, Mann JI, Silverstone JT, Williams SM, Romans SE. Determinants of overweight and obesity in patients with bipolar disorder. J Clin Psychiatry 2001, 62(6):486-91.

Incidencia alteraciones glucemia (DM, CAD, hiperglucemia) Caso clínico 2 ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS Y ALTERACIONES GLUCEMIA Fármaco Nombre Comercial Incidencia alteraciones glucemia (DM, CAD, hiperglucemia) Clozapina Leponex® Descritos casos de DM y CAD Olanzapina Zyprexa® Aripiprazol Abilify® Quetiapina Seroquel® Raro (<1/10.000). Risperidona Risperdal® Raro (<1/10.000). Descritos casos de hiperglicemia Ziprasidona Zeldox® Muy raro Fuente: Micromedex 2007; Fichas Técnicas

Caso clínico 2 ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS Y ALTERACIONES GLUCEMIA Church et al. Diabetes ketoacidosis associated to aripiproazole. Diabetic Medicine, 2005, 22, 1440–1443

FDA 2004 The warning recommends that patient with diabetes who are started on atypical antipsychotics be monitored regularly for worsening of glucose control Epidemiologic studies suggest that the risk of hyperglycemia and diabetes is increased in patients taking Clozaril (clozapina), Risperdal, Zyprexa and Seroquel. Geodon (ziprasidona) and Abilify weren´t marketed at the time the study was conducted.

Caso clínico 2 DM INDUCIDA POR ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS Consenso de la American Diabetes Association y American Psychiatrist Association en relación al tratamiento con fármacos antipsicóticos y los trastornos metabólicos recomienda: “Revisar historia familiar de obesidad, diabetes e hiperlipidemia, obtener valores basales de glucemia y perfil lipídico antes del inicio del tratamiento y cada 3 meses tras el inicio. Si un paciente desarrolla alteraciones metabólicas con un antipsicótico, seleccionar otro fármaco con el que este descrito una menor incidencia

Hiperglucemia asociada al uso de antipsicóticos atípicos. Caso clínico 2 Hiperglucemia asociada al uso de antipsicóticos atípicos. Pacientes con factores de riesgo  mayor probabilidad de desarrollar DM Pacientes alto riesgo: control cada 6 meses. Pacientes con glucemia normal el 1er año: control cada 12 meses. t = 0 1 año Glucemia cada 3-4 meses Glucemia basal Luna B, Feinglos MN. Drug-induced hyperglycemia. JAMA. 2001, 286(16):1945-8.

Caso clínico 2 ANTIPSICÓTICOS ATIPICOS COMERCIALIZADOS Olanzapina Zyprexa® 2,5 mg; 5 mg; 7,5 mg; 10 mg. Velotabs: 5 y 10 mg. Viales 10 mg/2 ml Quetiapina Seroquel® 25 mg; 100 mg; 200 mg; 300 mg Ziprasidona Zeldox® Cáps 20 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg; Viales 20mg Clozapina Leponex® Comp 25 mg y 100 mg. ECM Risperidona Risperdal® 1mg, 3 mg, 6 mg. Gotas 1mg/ml. Flash 0,5mg; 1mg; 2mg; Consta: 25 mg; 37,5mg; 50 mg. Aripiprazol Abilify® Comp 5 mg; 10 mg y 15 mg Viales 9,7 mg/1,3 mL

Caso clínico 2 Ingreso planta de endocrino Día 2: se reinicia tratamiento con valproico Día 3: insulina pasa a vía SC Día 4: normalización Cr sérica Día 5: traslado Hospital Psiquiátrico  inicio Ziprasidona 160 mg/día Día 30: retirada insulina SC Control 2 meses post episodio: - HbA1c: 3,6% - Glucemia en ayunas: 99 mg/dL Histórico Ingreso 2 meses post-episodio

Gracias por vuestra atención Planes docentes centrales