Farmacología de los Hipoglicemiantes Orales e Insulinas Dr. Gabriel de la Fuente Médico Internista Escuela de Medicina Universidad Andrés Bello Sede Viña del Mar

Objetivos ¿Qué fármacos disponemos para el manejo de la Diabetes? ¿Cómo funcionan? ¿Cómo se usan? ¿Cuales son los nuevos fármacos que vendrán?

Temario Secretagogos (sulfonilureas y meglitinidas) Insulinosensibilizadores (Metformina y Glitazonas) Inhibidores de la glucosidasa intestinal Agonistas de GLP-1 y bloqueadores de DPP-4 Insulina y Análogos de la Insulina.

Secretagogos: Sulfonilureas

Sulfonilureas Se absorben bien con los alimentos. Unión a proteínas (albúmina) Metabolismo hepático y excreción renal. Estimulan directamente la secreción de insulina. (menos que la glucosa) Requieren de células beta funcionantes. Solo actúan sobre insulina preformada. La Hipoglicemia es su principal efecto adverso.

Generaciones Primera (ya casi no se usan) Tolbutamida (poco potente) Clorpropamida (muy larga vida media) Segunda Glibenclamida (la más usada) Glipicida Glimepirida

Sulfonilureas

Indicaciones Ya no son la primera línea de tratamiento. Diabetes tipo 2 (Insulinopénico y Normopeso) Falta de respuesta a dieta y ejercicio. Fallo primario 10 a 20%. Logran metas 65%, bajan entre 1 a 1,8% la HGA1c. UKPDS 50 a 25% de HGA1C < a 7 a los 9 años. Tienen una vida útil (fracaso secundario de hipoglicemiantes orales) 20 a 30% a los 6 meses.

Contraindicaciones Diabetes tipo 1. Insuficiencia Renal (creatinina mayor a 1,5 o clerance bajo ml). Falla Hepática. Embarazo. Stress, trauma, sepsis. Ayuno, cirugías, etc.

Combinaciones Con Metformina. Con Tiazolindionas. (Glitazonas) Con Insulina (Basal o NPH).

Nateglinida y Repaglinida Mecanismo similar (sitio distinto). Estimula la secreción junto con las comidas. (No en ayuno). Menos hipoglicemias que SU. Metabolismo hepático. La nateglinida de acción más rápida y vida media más corta. Ambas requieren tres tomas diarias

Indicaciones Hiperglicemia post-prandial. Ingesta de comida irregular. Ancianos Creatinina < a 2,0 ??? Contraindicaciones: Falla Hepática.

Biguanidas (Metformina)

Insulinosensibilizantes Biguanidas. (Metformina). Se absorbe rápidamente en intestino. Se excreta 90% intacta. Concentración máxima a las 2 a 3 hrs. Vida media 2 a 5,4 hrs. Acidosis láctica 3 por Mortalidad 50% ???

Metformina Insulina Indipendiente. Mejora la hipertrigliceridemia. Mejora los niveles de plasminógeno. Disminuye el riesgo cardiovascular. En monoterapia es rara la hipoglicemia. Pérdida de peso.

Metformina Uso 500 a 2250 mg día. Baja la HbA1c de 1,4 a 2,0 %. Es el fármaco de elección para iniciar terapia en DM2. (Obesos e Hiperinsulinismo). Se puede combinar con todas las otras drogas. Los RAM son gastrointestinales. Un 5% no la tolera. Existen formas XR (500, 750, 1000 mg)

Glitazonas (Tiazolindionas) Agonistas de PPAR-y (receptores activadores de la proliferación de peroxisomas) Insulinosensibilizantes Actuan en tejido adiposo, musculo y principalmente en hígado Efecto máximo a las 12 semanas. Se metabolizan en hígado y se excretan los metabolitos por heces y riñón

Glitazonas Aumenta la actividad y expresión de los transportadores GLUT-1 y GLUT-4 Disminuye la neoglucogenesis Mejora función y secreción de insulina Efecto antiinflamatorio y mejora la disfunción endotelial.

Efectos de las Glitazonas Mejora HDL y trigliceridos. Reducción de eventos cardiovasculares. (Pioglitazona). Rara la hipoglicemia en monoterapia. Demora hasta 2 meses. Alza de peso, anemia, edemas y ICC. Riesgo de fracturas Potencial aumento de riesgo cardiovascular (Rosiglitazona)

Indicaciones y Contraindicaciones Retarda fracaso secundario Prevención de diabetes En insuficiencia renal no hay que ajustar dosis Contraindicados en falla hepática e insuficiencia cardiaca congestiva.

Acarbosa Inhibe la absorción intestinal de glucosa. Se absorbe < del 2% de la droga. Se metaboliza en el intestino. Bajo porcentaje de excreción renal. Se usa tres veces al día. (50 a 100 mg) Poco potente y sin riesgo de hipoglicemia. Los RAM son digestivos

Nuevos Tratamientos Agonistas de las incretinas – Exenatide – Liraglutide Inhibidores de la Dipeptidil Peptidasa 4 (DPP-4) – Sitagliptina – Vidalgliptina – Saxagliptina

Efecto Incretina Aumento de la secreción de insulina mediado por la ingesta de glucosa oral. Se han identificado varios péptidos: GLP-1 (peptido similar al glucagon 1) GIP (peptido inhibitorio gastrico) Actuan aumentando el AMPc Intracelular.

Exenatide (Byetta) Análogo de GLP-1 Lagarto de Gila 39 aa Efecto 10 horas Se usa SC una o dos veces día Mejora el peso

Liraglutide (Victoza) Análogo del GLP-1 de larga acción Se une a un ácido graso y a proteínas plasmáticas. Se usará una vez al día SC Sería tan efectivo como Metformina Tendría efectos sobre HbA1c, Peso, Presión arterial y lípidos.

Tipos de Insulina Insulina Humana Insulina NPH Mezclas Análogos de Insulina Rápidos: Aspartica y LisPro Basales: Glargina y Detemir

Insulinas