Tratamiento de la hiperglucemia basado en guías clínicas Dra

Presentación del tema: "Tratamiento de la hiperglucemia basado en guías clínicas Dra"— Transcripción de la presentación:

1 Tratamiento de la hiperglucemia basado en guías clínicas Dra
Tratamiento de la hiperglucemia basado en guías clínicas Dra. Paloma Almeda Valdés Departamento de Endocrinología y Metabolismo Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán 15 de Enero 2009 En la siguiente presentación se tratará el tema del manejo integral del pacientes con diabetes mellitus tipo 2

2 Caso Clínico Hombre de 34 años de edad que acude por primera vez a consultar por detección de glucosa elevada Cuenta con historia familiar de diabetes mellitus en madre y abuela materna Su padre falleció a los 54 años a consecuencia de un infarto del miocardio Trabaja en una oficina, es sedendario y fuma 3 a 4 cigarros al día desde los 24 años Se le realizó apendicectomía a la edad de 14 años Comenzaremos con un caso clínico. Se trata de un hombre de 34 años de edad que acude por primera vez a consulta por detección de glucosa elevada. Su madre y abuela materna padecen diabetes mellitus tipo 2 y su padre falleció a los 54 años a consecuencia de un infarto del miocardio. Trabaja en una oficina, es sedendario y fuma 3 a 4 cigarros al día desde los 24 años. Cuenta con el antecedente de apendicectomía a la edad de 14 años.

3 Caso Clínico Su padecimiento actual inició hace una semana con poliuria y polidipsia. Se realizó una determinación de glucosa en ayuno con resultado de 234 mg/dl y acude por este motivo Niega la ingesta de algún medicamento Al interrogatorio por aparatos y sistemas refiere desde hace aproximadamente 1 mes la presencia de sensación de ardor y adormecimiento en miembros pélvicos Su padecimiento actual inició hace una semana con poliuria y polidipsia. Se realizó una determinación de glucosa en ayuno con resultado de 234 mg/dl y acude por este motivo. No ha tomado fármacos. Al interrogatorio por aparatos y sistemas refiere desde hace aproximadamente 1 mes la presencia de sensación de ardor y adormecimiento en miembros pélvicos.

4 Caso Clínico A la EF se encuentra un hombre en buen estado general, talla 1.82 mts , peso de 90.5 kg, IMC= 28.8, T/A 145/95, circunferencia de cintura = 105 cm Cuello con acantosis nigricans Cardiopulmonar sin datos patológicos a la exploración Abdomen globoso por panículo adiposo, con escasas estrías nacaradas Miembros pélvicos sin edema, con sensibilidad con monofilamento y vibración sin alteraciones A la exploración física se observa un hombre en buen estado general. Mide 1.82 mts, pesa 90.5 y la circunferencia de cintura es 105 cm. El índice de masa corporal es de La presión arterial de 145/95 mmHg. En cuello hay acantosis nigricans. Los ruidos cardiacos sin rítmicos y sin soplos. El abdomen es globoso por panículo adiposo y hay presencia de escasas estrías nacaradas. En miembros pélvicos no hay edema, la sensibilidad con monofilamento y diapasón está íntegra.

5 Preguntas ¿Qué estudios de laboratorio adicionales solicitaría?
Curva de tolerancia oral a la glucosa Nueva determinación de glucosa Perfil de lípidos, microalbuminuria, creatinina, ácido úrico, ALT y AST Ninguno Troponina I, mioglobina y CPK A continuación se plantean algunas preguntas en relación al caso clínico: ¿Qué estudios de laboratorio adicionales solicitaría? Curva de tolerancia oral a la glucosa Nueva determinación de glucosa Perfil de lípidos, microalbuminuria, creatinina, ácido úrico, ALT y AST Ninguno Troponina I, mioglobina y CPK

6 Preguntas ¿Qué estudios de laboratorio adicionales solicitaría?
Curva de tolerancia oral a la glucosa Nueva determinación de glucosa Perfil de lípidos, microalbuminuria, creatinina, ácido úrico, ALT y AST Ninguno Troponina I, mioglobina y CPK La respuesta correcta es la letra c: perfil de lípidos, microalbuminuria, creatinina, ácido úrico, ALT y AST

7 Preguntas ¿Cuál sería su elección para el tratamiento inicial de este paciente? Repetir estudio de glucosa en 3 meses Cambios en el estilo de vida (pérdida de peso y actividad física) Cambios en el estilo de vida (pérdida de peso y actividad física) + metformina Inhibidores de DPP-4 Sulfonilurea Pregunta número 2: ¿Cuál sería su elección para el tratamiento inicial de este paciente? Repetir estudio de glucosa en 3 meses Cambios en el estilo de vida (pérdida de peso y actividad física) Cambios en el estilo de vida (pérdida de peso y actividad física) + metformina Inhibidores de DPP-4 Sulfonilurea

8 Preguntas ¿Cuál sería su elección para el tratamiento inicial de este paciente? Repetir estudio de glucosa en 3 meses Cambios en el estilo de vida (pérdida de peso y actividad física) Cambios en el estilo de vida (pérdida de peso y actividad física) + metformina Inhibidor de DPP-4 Sulfonilurea La respuesta correcta es la letra c: cambios en el estilo de vida (pérdida de peso y actividad física) + metformina

9 Preguntas ¿Qué estudio solicitaría para evaluar la respuesta al tratamiento? Monitoreo de glucosa capilar pre y post-prandial Determinación de glucosa en ayuno Hemoglobina glucosilada Curva de tolerancia oral a la glucosa de dos horas Ninguno La siguiente pregunta es: ¿Qué estudio solicitaría para evaluar la respuesta al tratamiento? Monitoreo de glucosa capilar pre y post-prandial Determinación de glucosa en ayuno Hemoglobina glucosilada Curva de tolerancia oral a la glucosa de dos horas Ninguno

10 Preguntas ¿Qué estudio solicitaría para evaluar la respuesta al tratamiento? Monitoreo de glucosa capilar pre y post-prandial Determinación de glucosa en ayuno Hemoglobina glucosilada Curva de tolerancia oral a la glucosa de dos horas Ninguno La respuesta correcta es la letra c: hemoglobina glucosilada

11 Preguntas Después de 3 meses en tratamiento con plan de alimentación, actividad física y metformina 2550 mg al día obtiene una cifra de HbA1c de 8.0% ¿Cuál sería su conducta? Repetir la HbA1c en 3 meses Solicitar glucometrías capilares antes de cada alimento Iniciar insulina rápida antes de cada alimento Reforzar el plan de alimentación Iniciar sulfonilurea La pregunta número 4 es: Después de 3 meses en tratamiento con plan de alimentación, actividad física y metformina 2550 mg al día obtiene una cifra de HbA1c de 8.0% ¿Cuál sería su conducta? Repetir la HbA1c en 3 meses Solicitar glucometrías capilares antes de cada alimento Iniciar insulina rápida antes de cada alimento Reforzar el plan de alimentación Iniciar sulfonilurea

12 Preguntas Después de 3 meses en tratamiento con plan de alimentación, actividad física y metformina 2550 mg al día obtiene una cifra de HbA1c de 8.0% ¿Cuál sería su conducta? Repetir la HbA1c en 3 meses Solicitar glucometrías capilares antes de cada alimento Iniciar insulina rápida antes de cada alimento Reforzar el plan de alimentación Iniciar sulfonilurea La respuesta correcta es la letra c: iniciar sulfonilurea

13 Preguntas Después de tres años en tratamiento con plan de glibenclamida 15 mg/día + metformina 2250 mg/día presenta HbA1c de 8.4% ¿Cuál sería su conducta en este momento? Agregar acarbosa Agregar sitagliptina Agregar pioglitazona Agregar exenatide Agregar insulina basal La siguiente pregunta es: Después de tres años en tratamiento con plan de glibenclamida 15 mg/día + metformina 2250 mg/día presenta HbA1c de 8.4% ¿Cuál sería su conducta en este momento? Agregar acarbosa Agregar sitagliptina Agregar pioglitazona Agregar exenatide Agregar insulina basal

14 Preguntas Después de tres años en tratamiento con plan de glibenclamida 15 mg/día + metformina 2250 mg/día presenta HbA1c de 8.4% ¿Cuál sería su conducta en este momento? Agregar acarbosa Agregar sitagliptina Agregar pioglitazona Agregar exenatide Agregar insulina basal

15 Diabetes Grupo de enfermedades metabólicas caracterizadas por hiperglucemia, que resultan de defectos en la secreción de insulina, acción de la insulina o ambos La hiperglucemia crónica de la diabetes se asocia con daño y falla de varios órganos a largo plazo, especialmente ojos, riñones, nervios, corazón y vasos sanguíneos La Asociación Americana de Diabetes define a la diabetes como un grupo de enfermedades metabólicas caracterizadas por hiperglucemia, que resultan de defectos en la secreción de insulina, acción de la insulina o ambos. La hiperglucemia crónica que acompaña a la diabetes se asocia con daño y falla de varios órganos a largo plazo, especialmente ojos, riñones, nervios, corazón y vasos sanguíneos Diabetes Care. 2008; 31. S55-S60

16 Epidemiología de la Diabetes
La diabetes mellitus tipo 2 es una epidemia a nivel mundial. En 1985 se estimó que 30 millones de personas en el mundo fueron diagnosticadas con diabetes. En el 2000 está cifra se incrementó a más de 150 millones y se proyecta que aumentará a 380 millones para el año 2025. En Estados Unidos la diabetes afecta a cerca de 21 millones de personas 90% de los casos corresponden a diabetes mellitus tipo 2 En México la diabetes es la principal causa de muerte y se estima que cerca de 11.7 millones de personas tendrán diabetes en el año 2025. En la encuesta Nacional de Salud del año 2000 la prevalencia de diabetes ajustada por edad fue de 8.2% (7.7 en hombres y 8.4 en mujeres). En la figura se muestra la prevalencia total, conocida y de nuevo diagnóstico de diabetes, estratificada por intervalos de 10 años. El mayor porcentaje de nuevo diagnóstico fue en el grupo más joven (38.2%) De acuerdo a la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición 2006 (ENSANUT) la prevalencia de diabetes por diagnóstico médico previo en los adultos a nivel nacional fue de 7%, y fue mayor en las mujeres (7.3%) que en los hombres (6.5%). En el grupo de 50 a 59 años, dicha proporción llegó a 13.5%, 14.2% en mujeres y 12.7% en hombres. En el grupo de 60 a 69 años, la prevalencia fue de 19.2%, 21.3% en mujeres y 16.8% en hombres. Aguilar-Salinas C. Diabetes Care. 2003; 26:2021–2026 Olaiz-Fernández G. Encuesta Nacional de Salud y Nutrición 2006. Cuernavaca, México: Instituto Nacional de Salud Pública, 2006.

17 Complicaciones asociadas a DM-2
El control glucémico estricto disminuye la frecuencia de complicaciones microvasculares y posiblemente macrovasculares en DM-2 Un diagnóstico temprano + control óptimo se asocia con disminución de complicaciones

18 Tratamiento integral de DM-2
De acuerdo a los datos de la Encuesta Nacional de Salud del año 2000 un 86.3% de los individuos con diabetes tuvieron presencia de algún factor de riesgo cardiovascular adicional a la diabetes: la mitad tuvieron hipertensión arterial sistémica, 34% reportaron tabaquismo y 28.7% reportaron historia de enfermedad coronaria en algún familiar de primer grado. En cuanto a obesidad 75% tuvieron índice de masa corporal ≥25 kg/m2. Por este motivo, el tratamiento de la diabetes debe ser integral y no solo enfocarse a la normalización de la hiperglucemia, sino también al diagnóstico y tratamiento de las alteraciones que frecuentemente acompañan a la enfermedad, tales como dislipidemia, hipertensión, hipercoagulabilidad y obesidad Aguilar-Salinas C. Diabetes Care. 2003; 26:2021–2026

19 Meta-análisis de 27 estudios
Ejercicio aeróbico, de resistencia y combinado tienen efectos benéficos en el control de la glucosa: Reducción de la HbA1c Mejoría en glucosa en ayuno y glucosa post-prandial Mejoría en sensibilidad a la insulina e insulina en ayuno En un meta-análisis de 27 estudios se evaluó el efecto del ejercicio aeróbico, de resistencia y combinado en diversos parámetros. El ejercicio aeróbico, de resistencia y combinado se asociaron con efectos benérficos en el control de la glucosa: se encontró una reducción de 0.8 +/- 0.3 en hemoglobina glucosilada (HbA1c), mejoría de la glucosa en ayuno, glucosa post-prandial, sensibilidad a la insulina e insulina en ayuno. La combinación de ejercicio aeróbico y de resistencia fue superior, sin embargo, todas las formas de actividad física se asociaron con disminución de la HbA1 Snowling. Diabetes Care. 2006; 29:

20 La recomendación actual para individuos con diabetes en base a la evidencia es realizar un mínimo de 150 minutos de actividad física aeróbica moderada a vigorosa por semana, distribuidos en por lo menos 3 días y sin dejar más de 2 días consecutivos sin actividad física

21 Consideraciones Realización de prueba de esfuerzo en individuos con riesgo cardiovascular Evaluación de contraindicaciones Neuropatía autonómica severa Neuropatía periférica severa Retinopatía proliferativa o pre-proliferativa Aumentar gradualmente (iniciar con 5 a 10 minutos por día) Ejercicio de tipo aeróbico y resistencia Cuando se indica iniciar un programa de actividad física que será más intenso que caminar es necesario evaluar condiciones que pueden ser contraindicaciones para la realización de actividad física y/o que representen un daño potencial: Se recomienda la realización una prueba de esfuerzo en individuos sedentarios con diabetes y alto riesgo para enfermedad cardiovascular que iniciarán actividad física más vigorosa que caminar. En presencia de neuropatía o retinopatía se deberán primero identificar, tratar y estabilizar estas condiciones. El ejercicio deberá aumentarse gradualmente, se puede iniciar con 5 a 10 minutos al día. La caminata es el ejercicio aeróbico más popular y factible. Los efectos del ejercicio aeróbico y de resistencia son aditivos.

22 Hiperglucemia Un control glucémico óptimo es fundamental en el tratamiento de la diabetes Los niveles de glucosa en ayuno y post-prandial se asocian con el riesgo de complicaciones y determinan el nivel de hemoglobina glucosilada (HbA1c) El logro de cifras adecuadas de glucosa puede reducir la morbilidad asociada con la diabetes mellitus tipo 2 y es uno de los objetivos principales del tratamiento. Un control glucémico óptimo es fundamental en el tratamiento de la diabetes Los niveles de glucosa en ayuno y post-prandial se asocian con el riesgo de complicaciones y determinan el nivel de hemoglobina glucosilada (HbA1c)

23 Monnier L. Diabetes Care. 2003; 26:881-885
Tanto los niveles de glucosa en ayuno como los post-prandiales contibuyen al valor de HbA1c. Cuando los valores de HbA1c son mayores a 8.5%, la principal contribución es de los niveles en ayuno, sin embargo, a medida que la HbA1c alcanza un valor igual o menor a 7% hay una mayor contribución de los niveles de glucosa post-prandial En la figura se muestra que la contribución de la glucemia postprandial (barras blancas) es mayor que la contribución de la glucemia en ayuno a niveles menores de HbA1c y viceversa Monnier L. Diabetes Care. 2003; 26:

24 La reducción de la HbA1c se asocia con reducción de complicaciones micro y macrovasculares
Tanto el UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) como el Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) demostraron una fuerte correlación entre el promedio de los niveles de HbA1c y el desarrollo y progresión de retinopatía y nefropatía. Ambos estudios mostraron una relación continua entre la HbA1c y las complicaciones sin existir un umbral. En el DCCT un 10% de reducción en HbA1c se asoció con un 40 a 50% menor riesgo de progresión de retinopatía. En el estudio UKPDS cada 1% de reducción en la HbA1c se asoció con una reducción del 37% en complicaciones microvasculares y reducción del 14% en el infarto del miocardio Stratton I. BMJ. 2000; 321:

25 HbA1c Glucosa Pre-prandial Post-prandial Comentarios
Asociación Americana de Diabetes (ADA) <7% mg/dl <180 mg/dl HbA1c ≥7% indicación para cambio de tratamiento Consideraciones: expectativa de vida, riesgo de hipoglucemia y presencia de ECV Asociación Canadiense de Diabetes 72 – 126 mg/dl ( si no se cumplen metas de la HbA1c) Se puede considerar una meta <6.5% para disminuir el riesgo de nefropatía aunque deberán considerarse riesgo de hipoglucemia y presencia de enfermedad cardiovascular Federación Internacional de Diabetes (IDF) <6.5% <110 mg/dl <145 mg/dl Tanto estudios clínicos como datos epidemiológicos apoyan la disminución de la glucosa para la reducir las complicaciones microvasculares y neuropáticas. La meta de HbA1c propuesta por la American Diabetes Association es <7%. Fue seleccionada en base a la reducción proyectada de las complicaciones. Un nivel ≥7% es indicación para iniciar o cambiar el tratamiento. En todo paciente deben considerarse factores como la expectativa de vida, riesgo de hipoglucemia y la presencia de enfermedad cardiovascular para tomar decisiones en cuanto al cambio de tratamiento Las guías de la Asociación Canadiense de Diabetes indican que la metas de glucosa debe ser individualizada, pero que en la mayoría de los individuos se debe alcanzar una HbA1c <7% con la finalidad de reducir el riesgo de complicaciones microvasculares y macrovasculares. La meta menor o igual a 6.5% deberá ser considerada en pacientes con diabetes tipo 2 para disminuir el riesgo de nefropatía aunque se deberá tener en consideración el riesgo de hipoglucemia y el aumento de mortalidad en pacientes con riesgo elevado de enfermedad cardiovascular La International Diabetes Federation sugiere un nivel de HbA1c <6.5% como meta de tratamiento en individuos con diabetes.

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27 Hemoglobina Glucosilada (HbA1c)
Refleja los niveles de glucosa de los últimos 3 a 4 meses Indicador de la efectividad del tratamiento Medición cada 3 meses cuando no se han alcanzado las metas de tratamiento o cuando se hacen ajustes al tratamiento Medición cada 6 meses cuando se ha logrado la meta y hay estabilidad de las cifras de glucosa La hemoglobina glucosilada es un estimador confiable de los niveles de glucosa en plasma de los últimos 3 a 4 meses, es un indicador importante de la efectividad del tratamiento y debe ser medido cada 3 meses cuando no se cumplen las metas de tratamiento o cuando se hagan ajustes en el tratamiento. Se puede determinar cada 6 meses cuando se considera que las metas se han alcanzado y se ha logrado estabilidad en las cifras de glucosa.

28 Correlación entre HbA1c y glucosa plasmática promedio HbA1c %
Glucosa promedio mg/dl 6 135 7 170 8 205 9 240 10 275 11 310 12 345 En base a los datos obtenidos en el estudio DCCT se correlacionan los niveles de glucosa en plasma con los niveles de hemoglobina glucosilada: Una hemoglobina glucosilada de 6% equivale aproximadamente a 135 mg/dl de glucosa, de 7% a 170 mg/dl, de 8% a 205 mg/dl, de 9% a 240 mg/dl, de 10% a 275 mg/dl, de 11% a 310 mg/dl, 12% a 345 mg/dl y así sucesivamente Diabetes Care. 2008; 31:S12-S54

29 Tratamiento farmacológico
La elección de fármacos debe individualizarse de acuerdo a las características de cada paciente. La efectividad de los diferentes medicamentos y combinaciones depende no solo de las características de cada fármaco sino de otros factores como la duración de la diabetes, glucosa basal, tratamientos previamente utilizados y otros factores. Por ejemplo cuando los niveles de glucosa están elevados se recomienda utilizar fármacos con mayor y más rápida potencia, sin embargo, los pacientes con diabetes mellitus de reciente diagnóstico responden adecuadamente a cualquier intervención en comparación con los pacientes con mayor tiempo de evolución

30 Deterioro progresivo del control glucémico
Resistencia a la insulina Disminución de la función de células beta La mayoría de individuos con DM-2 en algún momento requieren tratamiento con insulina exógena

31 Disminución (%) de HbA1c
Biguanidas Mecanismo de Acción Disminución (%) de HbA1c Efectos Adversos Contra-indicaciones Ejemplos Disminución de la producción hepática de glucosa 1.5% Náusea Vómito Diarrea Anorexia Acidosis láctica (muy raro) Insuficiencia renal (creatinina >1.5 mg/dl) Insuficiencia hepática Metformina La unica biguanida disponible en la actualidad es la metformina. Su principal efecto es disminuir la producción hepática de glucosa. A diferencia de las sulfonilureas no requieren la presencia de células beta pancreáticas funcionales para disminuir la hiperglucemia. La metformina reduce la producción hepática de glucosa mediante la disminución de la gluconeogénesis hepática a través de la activación de la cinasa dependiente de AMP. Mejora los niveles de glucosa en ayuno y post-prandiales y habitualmente con el uso de metformina se logra disminuir en 1.5% la HbA1C. Los principales efectos adversos de su uso son gastrointestinales, por ejemplo, anorexia, náusea, vómito, dolor abdominal y diarrea. Ocurren en aproximadamente 20% de los pacientes, son dosis-dependientes y usualmente transitorios. No se asocia con hipoglucemia. Se ha reportado acidosis láctica con su uso, en condiciones de riesgo (insuficiencia renal, hepática, cardiorrespiratoria o alcoholismo). En general hay estabilidad estabilidad o incluso disminución del peso corporal. Está contraindicada en insuficiencia renal por incremento del riesgo de acidosis láctica. Así mismo está contraindicada en insuficiencia hepática y en insuficiencia cardiorrespiratoria. La dosis utilizada va desde 500 a 2550 mg al día, generalmente se obtiene 85% del efecto máximo con una dosis de 1500 mg. Se recomienda como agente de primera elección en la mayoría de los pacientes por su efectividad al disminuir la glucosa, sus leves efectos adversos y su beneficio en pacientes con sobrepeso.

32 Disminución (%) de HbA1c
Sulfonilureas Mecanismo de Acción Disminución (%) de HbA1c Efectos Adversos Contra-indicaciones Ejemplos Aumento de secreción de insulina 1.5% Hipoglucemia Ganancia de peso (2 kg) Deficiencia completa de insulina 1ª generación Acetohexamida Tolbutamida Clorpropamida Tolazamida 2ª generación Glibenclamida Glicazida Glipizida Glimepirida Las sulfonilureas tienen un grupo de ácido sulfónico-urea que es modificado con sustituciones para producir diferentes agentes con potencia diferente. El mecanismo de acción primario es la estimulación de la liberación de insulina por las células beta. Existen receptores específicos en la superficie de las células beta que unen a las sulfonilureas con diferente afinidad. La activación de estos receptores cierra los canales de potasio, ocasionando la despolarización de la célula beta. En estado despolarizado entra el calcio a la célula y promueve la liberación de insulina. Las sulfonilureas requieren la presencia de células beta funcionales para producir su efecto. En promedio disminuyen la HbA1c 1.5% . El principal efecto adverso es la hipoglucemia que puede ser prolongada y poner en peligro la vida. Los episodios graves son más frecuentemente en ancianos y asociados a sulfonilureas de vida media más larga como la clorpropamida y glibenclamida. Entre las sulfonilureas de primera generación está la tolbutamida, tiene un efecto de 6-10 horas por lo cual se administra en dosis divididas. Se ha reportado hipersensibilidad en algunos casos asociada a su uso. Debido a su corta vida media es segura en adultos mayores. Se ha reportado hipoglucemia prolongada en individuos que reciben fármacos que compiten con las sulfonilureas para la oxidación hepática (warfarina, fenilbutazona, sulfonamidas) La cloropropamida tiene una duración de hasta 60 horas, como su eliminación depende de la excreción renal, su uso está contraindicado en insuficiencia renal. Es un agente potente, puede asociarse a hipoglucemia grave. Cerca de 15% de los pacientes desarrollan efecto disulfiram de gravedad variable al tomar alcohol. Otro efecto adverso es el desarrollo de hiponatremia por estimulación de la secreción de ADH. La glibenclamida es una sulfonilurea de segunda generación, tiene pocos efectos adversos a excepción de su potencial para causar hipoglucemia.

33 Disminución (%) de HbA1c
Meglitinidas Mecanismo de Acción Disminución (%) de HbA1c Efectos Adversos Contra-indicaciones Ejemplos Aumento de secreción de insulina 1.5% Ganancia de peso (2 kg) Hipoglucemia Insuficiencia hepática Repaglinida Nateglinida Los análogos de meglitinidas estimulan la secreción de insulina a través del cierre de los canales de potasio dependientes de ATP en las células beta, uniéndose a un sitio diferente en el receptor de de las sulfonilureas. Debido a que tienen menor vida media se administran antes de cada alimento. Disminuyen los niveles de HbA1c aproximadamente 1.5%, aunque existe evidencia de que la repaglinida tiene mayor efecto que la nateglinida. La ganancia de peso es similar a la asociada con sulfonilureas y el riesgo de hipoglucemia es menor por su corta vida media. Rosenstock J. Diabetes Care. 2004; 27:

34 Inhibidores de alfa-glucosidasa
Mecanismo de Acción Disminución (%) de HbA1c Efectos Adversos Contra-indicaciones Ejemplos Reducción de la digestión de polisacáridos en el intestino delgado % Flatulencia Meteorismo Distensión abdominal Diarrea Dolor abdominal Enfermedad intestinal inflamatoria Insuficiencia hepática Acarbosa Miglitol Los inhibidores de alfa glucosidasa son inhibidores competitivos de las alfa glucosidasas del borde en cepillo del intestino. Retrasan la digestión de polisacáridos en el intestino delgado proximal, disminuyendo predominantemente los niveles de glucosa post-prandial. En relación a la disminución de glucosa, son menos eficientes que las sulfonilureas o la metformina, ocasionado una reducción en los niveles de HbA1c de aproximadamente % En los estudios clínicos entre el 25 y 45% de los participantes suspenden los inhibidores de alfa glucosidasa debido a efectos adversos gastrointestinales. El principal es la flatulencia que se presenta en 20 a 30% de los casos y es causado por los carbohidratos no digeridos que llegan al colon en donde se producen gases por la flora bacteriana. En 3% de los casos se presenta diarrea. Van de Laar. Diabetes Care. 2005; 28:

35 Disminución (%) de HbA1c
Tiazolidinedionas Mecanismo de Acción Disminución (%) de HbA1c Efectos Adversos Contra-indicaciones Ejemplos Aumento de sensibilidad a la insulina en músculo, grasa e hígado por aumento de transcripción de genes involucrados en el transporte y utilización de glucosa % Ganancia de peso Retención de líquido: edema periférico Insuficiencia cardiaca congestiva Infarto del miocardio Aumento de riesgo de fracturas Deficiencia de insulina Rosiglitazona Pioglitazona Las tiazolidinedionas son moduladores del receptor PPAR gama (receptores activados por proliferadores de peroxisomas). Incrementan la sensibilidad a la insulina endógena y exógena en el músculo, grasa e hígado. Afectan la expresión de genes que regulan la liberación de adipocinas (resistina y adiponectina). Entre los efectos de las tiazolidinedionas se encuentran: aumento de la expresión de los transportadores de glucosa GLUT1 y GLUT4, disminución de los niveles de ácidos grasos libre y, disminución de la producción hepática de glucosa Disminuyen la HbA1c aproximadamente % Los principales efectos adversos de las tiazolidinedionas son la ganancia de peso y la retención de líquido con edema periférico y riesgo de insuficiencia cardiaca congestiva. Recientes meta-análisis sugieren mayor riesgo de infarto del miocardio asociado al uso de rosiglitazona. Existe también aumento de la incidencia de fracturas en mujeres asociado al uso de tiazolidinedionas. Por los efectos mencionados no se recomiendan como fármacos de primera elección.

36 Agonistas de GLP-1 (péptido 1 parecido a glucagon)
Mecanismo de Acción Disminución (%) de HbA1c Efectos Adversos Contra-indicaciones Ejemplos Potencia secreción de insulina mediada por glucosa 0-1% Náusea Vómito Diarrea Pancreatitis ¿? Exenatide El GLP-1 es un péptido producido por las células L del intestino delgado que potencia la secreción de insulina. La exendina-4 tiene homología con el GLP-1 con vida media más larga, se une al receptor de GLP-1 y aumenta la secreción de insulina mediada por glucosa. El exenatide es la forma sintética de la exendina-4, se administra dos veces al día por vía subcutánea. Disminuye los niveles de glucosa principalmente post-prandiales y se asocia con disminución de HbA1c de 0.5 a 1%. Otros de los efectos del fármaco son disminución de la motilidad gástrica y pérdida de peso (entre 2 y 3 kilogramos a 6 meses). Entre 30-45% de los pacientes tratados con exenatide presentan efectos adversos gastrointestinales como náusea, vómito o diarrea. Existen reportes recientes de riesgo de pancreatitis asociado con el uso de agonistas de GLP-1 aunque no se ha demostrado una relación directa con el fármaco se sugiere la vigilancia de datos clínicos y que no se utilice en pacientes con historia de pancreatitis. Kendall D. Diabetes Care. 2005; 28:

37 Inhibidores de Dipeptidil Peptidasa-4
Mecanismo de Acción Disminución (%) de HbA1c Efectos Adversos Contra-indicaciones Ejemplos Aumento de la secreción de insulina mediada por glucosa % Interferencia con función inmunológica ¿? Sitagliptina Vildagliptina El GLP-1 y el péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) son péptidos de origen intestinal (incretinas) que se degradan rápidamente por la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4). La DPP-4 se expresa en una gran variedad de tejidos, los inhibidores de DPP-4 aumentan los efectos de GLP-1 y GIP, incrementando la secreción de insulina mediada por glucosa y suprimiendo la secreción de glucagon. Disminuyen los niveles de HbA1c entre %, no tienen efecto sobre el peso y son bien tolerados. No se asocian a hipoglucemia. Existe la probabilidad de interferencia con la función inmune y se ha reportado mayor número de infecciones de vías respiratorias superiores asociadas a su uso. Goldstein B. Diabetes Care. 2007; 30:1979

38 Disminución (%) de HbA1c
Agonistas de Amilina Mecanismo de Acción Disminución (%) de HbA1c Efectos Adversos Contra-indicaciones Ejemplos Disminución del vaciamiento gástrico Disminución de la producción de glucacon % Náusea Pramlintide El pramlintide es un análogo sintético de la hormona amilina, que normalmente es co-secretada con insulina por las células beta del páncreas. Regula el vaciamiento gástrico, suprime la secreción post-prandial de glucagon. A través de mecanismos semejantes a los de la amilina, el pramlintide administrado en forma subcutánea antes de cada alimento. Disminuye la elevación post-prandial de glucosa, disminuye el vaciamiento gástrico, la producción de glucagon e incrementa la saciedad. Se asocia con disminución entre 0.5 y 0.7% en la HbA1c. Su uso se ha asociado con pérdida de entre 1 y 1.5 kg de peso en 6 meses. El principal efecto adverso del medicamento es la náusea. Actualmente está aprobado para usarse en conjunto con insulina rápida o análogos de acción ultra-rápida. Riddle M. Diabetes Care. 2007; 30:2794–2799

39 Insulina Tipo Inicio de acción Pico de acción Duración Ejemplos
Ultra-rápida 5-15 minutos 1-1.5 horas 3-4 horas Insulina Lispro Insulina Aspart Insulina Glulisina Rápida 15-30 minutos 1-3 horas 5-7 horas Insulina R Intermedia 2-4 horas 8-10 horas 18-24 horas Insulina NPH Larga duración - 24 horas 14 horas Glargina Detemir La insulina es el medicamento más efecto para disminuir los niveles de glucosa. Utilizando dosis adecuadas disminuye cualquier nivel de HbA1c a la meta de tratamiento. No existe una dosis máxima y en el caso de la diabetes tipo 2 se llegan a requerir dosis elevadas (≥1 unidad/kg) La insulina tiene efectos benéficos en los niveles de triglicéridos y colesterol HDL. Entre los principales efectos adversos asociados con su uso se encuentran la ganancia de peso de entre 2 a 4 kg y la hipoglucemia. En la tabla se ilustran los diferentes tipos de insulina, su pico y la duración de su acción. En general, el uso de análogos de larga duración puede disminuir el riesgo de hipoglucemia comparado con insulinas tradicionales por su perfil farmacocinético que se parece más a la secreción fisiológica basal de insulina sin tener un pico como la insulina NPH Hirsch I. N Engl J Med 2005;352:

40 Caso Clínico Mujer de 60 años, mexicana, con DM-2 diagnosticada hace 7 años Sus niveles de HbA1c se mantenían <7% con glibenclamida 10 mg + metformina 1000 mg dos veces al día En su última visita la HbA1c fue de 8.7% y la glucosa en ayuno 205 mg/dl Se le recomendó iniciar insulina

41 Expresó preocupación por ganancia de peso y negación para inyectarse diariamente
Después de explicarle los beneficios y darle un plan de alimentación se le indicó análogo de larga duración 10 U y continuar gliblenclamida y metformina Se incrementó la dosis gradualmente hasta llegar a 20 U 3 meses después del inicio y su HbA1c disminuyó a 7.1% Cuando un paciente no responde en forma adecuada a hipoglucemiantes orales, la insulina se inicia con una dosis a la hora de dormir. El caso demuestra la efectividad del inicio de un análogo de larga duración, también pudo haberse indicado insulina NPH, sin embargo, al incrementar la dosis se hace casi siempre necesaria la administración de NPH dos veces al día. La eficacia de ambas insulinas es comparable, pero la frecuencia de hipoglucemia es menor con el análogo. En un estudio aleatorizado, se encontró disminución semejante en la HbA1c con tratamiento con detemir (1.8%) y con NPH (1.9%) [30] la reducción del riesgo de hipoglucemia con detemir fue 47% (p<0.001) y para hipoglucemia nocturna 55% (p<0.001) en comparación con insulina NPH, detemir se asoció con menor ganancia de peso (1.2 vs 2.8 kg p<0.001). La insulina glargina se ha asociado con disminución semejante de la HbA1c en comparación con NPH (6.96% vs 6.97%) y de la glucosa plasmática en ayuno (117 vs 120 mg/dl), con reducción de episodios de hipoglucemia e hipoglucemia nocturna de 21% y 42% respectivamente En general los estudios con análogos de larga duración han mostrado disminución efectiva de la HbA1c con mejoría en relación a hipoglucemia y ganancia de peso al compararlos con NPH

42 Dosis e Incrementos Iniciar con 10 U o 0.2 U/kg
Monitoreo con glucometrías e incrementos de 2 U hasta obtener glucosa plasmática en ayuno entre 70 y 130 mg/dl (ADA) o <110 mg/dl (AACE)

43 Intensificación del tratamiento
Se requiere intensificar el tratamiento a medida que la enfermedad progresa con insulina pre-prandial (esquema basal-bolos) Opciones para disminuir número de aplicaciones (no ideales) Pre-mezclas 2 a 3 veces al día Pre-prandial solo antes de la comida En un estudio la intensificación del tratamiento con análogo en pre-mezcla 2 a 3 veces al día incrementó el número de pacientes que alcanzaron las metas de <7%

44 Algoritmo de tratamiento
1ª Elección En el algoritmo propuesto en el consenso publicado por la ADA en conjunto con la EASD la meta es alcanzar y mantener una HbA1c <7% . El consenso señala que los cambios en el estilo de vida deben ser el primer paso en el tratamiento de la diabetes tipo 2 de reciente diagnóstico y deben de mantenerse durante todo el manejo y al agregar fármacos. Sin embargo, se reconoce que los cambios en el estilo de vida por sí solos no logran o no mantienen las metas de tratamiento debido a falta de pérdida de peso, recuperación del peso perdido, enfermedad progresiva o una combinación de factores por lo cual, la metformina deberá ser iniciada al mismo tiempo que los cambios en el estilo de vida al momento del diagnóstico, incrementando la dosis hasta llegar a la máxima tolerada en 1 a 2 meses. En caso de no lograr la meta de tratamiento después de 2 a 3 meses de tratamiento o en cualquier otro momento de la evolución, el segundo paso es agregar sulfonilurea o insulina. Si después de los cambios en el estilo de vida, la metformina y la sulfonilurea no se logra la meta de glucosa el siguiente paso será el inicio o intensificación del tratamiento con insulina. La intensificación del tratamiento con insulina consiste en agregar inyecciones adicionales. Cuando se agrega insulina rápida o análogos de acción ultra-rápida antes de los alimentos deberán suspenderse gradualmente los secretagogos (sulfonilureas o glinidas). En este momento otra opción pudiera ser un tercer hipoglucemiante oral, sin embargo, se señala que debido a que la reducción de la HbA1c será marginal y a su alto costo no es la estrategia preferida Nathan D. Diabetes Care ; 31:1–11

45 Algoritmo de tratamiento
2ª Elección Como segunda elección en casos seleccionados (por ejemplo en individuos con mayor riesgo de hipoglucemia) proponen después de que los cambios al estilo de vida y metformina no logran conseguir la meta de HbA1c agregar exenatide o pioglitazona y si con estas intervenciones no se logra la meta de tratamiento se puede agregar sulfonilurea o bien suspender cualquiera de los dos fármacos (exenatide o pioglitazona) e iniciar insulina. Los agonistas de amilina, glinidas e inhibidores de DPP-4 no están incluidos en las dos primeras opciones del algoritmo debido al costo, su potencia o a los pocos datos clínicos disponibles. Sin embargo se señalan como alternativas apropiadas para pacientes seleccionados Como primera elección proponen a las estrategias terapéuticas que han demostrado ser costo-efectivas y eficaces para lograr las metas de glucosa Nathan D. Diabetes Care ; 31:1–11

46 Nathan D. Diabetes Care . 2008; 31:1–11
NO SI El tratamiento con insulina frecuentemente se inicia con una insulina intermedia o con un análogo de larga acción. Si se requiere se agrega tratamiento antes de cada alimento con insulina rápida o análogos de acción ultra-rápida. En el consenso de la Asociación Americana de Diabetes en conjunto con la Asociación Europea para el estudio de Diabetes proponen el algoritmo mostrado para el inicio y ajuste del tratamiento con insulina. En donde se inicia con insulina intermedia o un análogo de larga acción antes de dormir, posteriormente se indica hacer monitoreo con glucosa capilar en ayuno y aumentar 2 unidades cada 3 días hasta obtener cifras de glucosa entre 70 y 130 mg/dl. En caso de que exista hipoglucemia (glucosa en ayuno <70 mg/dl) se reducirá la dosis de insulina en 4 unidades o un 10%. Después de dos a tres meses se deberá solicitar una determinación de hemoglobina glucosilada y si esta es < a 7% se continuará con el mismo esquema de tratamiento y se repetirá nuevamente la determinación cada tres meses. Por otra parte si la hemoglobina glucosilada es igual o mayor a 7% en este momento o en algún otro de la evolución, se indica realizar glucometrías y si en ayuno continúan entre 70 y 130 mg/dl, realizar determinación antes de comida, cena y al acostarse, para agregar una segunda dosis de insulina (4 unidades) e incrementar progresivamente (2 unidades cada 3er día) hasta lograr que las glucometrías pre-prandiales estén entre 70 y 130 mg/dl de acuerdo a las siguientes consideraciones: Si la glucosa antes de la comida es la que se encuentra fuera de rango se agrega insulina rápida antes del desayuno Si la glucosa antes de la cena es la que se encuentra fuera de rango se agrega NPH en el desayuno o rápida antes de la comida Si la glucosa antes de dormir es la que se encuentra fuera de rango se agrega rápida antes de la cena Una vez que se logran las metas en las glucometrías capilares se monitoriza con hemoglobina glucosilada y si es menor a 7% se continúa con el mismo esquema de tratamiento, por el contrario, si es mayor o igual a 7% se realizan nuevamente glucometrías antes y después de los alimentos para hacer el ajuste de dosis correspondiente. AC = antes de comida AM = antes de cena HA = antes de dormir Nathan D. Diabetes Care ; 31:1–11

47 Se muestra el algoritmo de tratamiento propuesto por la Asociación Canadiense de Diabetes. Las recomendaciones son las siguientes: En individuos con diabetes mellitus tipo 2, si las metas de tratamiento no son alcanzadas con cambios en el estilo de vida en un transcurso de 2 a 3 meses se debe de iniciar tratamiento con hipoglucemiantes. En presencia de hiperglucemia importante (HbA1c >9%), los hipoglucemiantes deberán ser indicados al momento del diagnóstico al mismo tiempo que los cambios en el estilo de vida y se considerará iniciar terapia combinada con dos agentes o insulina en individuos sintomáticos Si la meta de glucemia no se alcanza con un solo fármaco, se deberá agregar un agente o agentes de clases diferentes tomando en cuenta sus características. Los ajustes se deberán hacer para alcanzar una HbA1C en 6 a 12 meses El esquema de tratamiento deberá ser individualizado tomando en consideración el grado de hiperglucemia y las propiedades de los agentes incluyendo: efectividad, durabilidad del efecto, efectos adversos, contraindicaciones, riesgo de hipoglucemia, presencia de complicaciones de diabetes o comorbilidades y preferencias del paciente. La metformina deberá ser el primer fármaco a utilizar en pacientes con y sin sobrepeso Otras clases de fármacos, incluyendo a la insulin, deberán agregarse a la metformina o utilizarlos en combinación si no se cumple con las metas de glucosa Cuando se agrega insulina basal, se debe de considerar utilizar análogos de larga duración (insulina detemir o glargina) en lugar de insulina NPH para evitar el riesgo de hipoglucemia nocturna Los siguientes agentes deberán ser utilizados para disminuir los niveles de glucosa post-prandial: Inhibidores de alfa-glucosidasa Análogos de insulina pre-mezclados Inhibidores de DPP-4 Insulina inhalada Meglitinidas Análogos de insulina de acción ultra-rápida Todos los individuos con diabetes tipo 2 que utilizan o inician tratamiento con insulina o con secretagogos deberán ser instruidos sobre reconocimiento y prevención de hipoglucemia CMAJ. 2008;179:920-6.

48 El National Collaborating Centre for Chronic Conditions (NCC-CC) en Inglaterra fundado por el National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) ha publicado las guías para el tratamiento de individuos con diabetes mellitus tipo 2. Entre las recomendaciones más importantes para el tratamiento de la hiperglucemia se encuentran: Iniciar metformina en individuos con sobrepeso u obesidad y con control inadecuado de glucosa (mayor a 6.5% aunque indican que debe ser individualizado) con las modificaciones en el estilo de vida Considerar metformina como primera línea en un individuo sin sobrepeso Continuar metformina y otro agente oral (habitualmente sulfonilurea) si la glucosa permanece elevada o después de un tiempo vuelve a elevarse Aumentar la dosis de metformina en forma gradual en semanas para minimizar el riesgo de efectos gastrointestinales Vigilar la función renal y suspender metformina si la depuración de creatinina es menor a 30 ml/min Considerar como primera opción una sulfonilurea en ausencia de sobrepeso, intolerancia o contraindicaciones para metformina y/o se requiere una rápida respuesta al tratamiento Agregar la sulfonilurea como segunda línea de tratamiento cuando los niveles de glucosa persisten o se descontrolan Prescribir una sulfonilurea de bajo coso (no glibenclamida) Cuando hay problemas con apego indicar una sulfonilurea de larga duración en una sola toma Educar sobre el riesgo de hipoglucemia Considerar un secretagogo de rápida acción en personas con estilo de vida desorganizado Considerar acarbosa cuando la persona no pueda utilizar otros medicamentos vía oral Si las concentraciones de glucosa no se controlan en forma adecuada se puede considerar agregar tiazolidinediona a la combinación de metformina con sulfonilurea cuando la insulina no es una opción adecuada (por riesgo de hipoglucemia, barreras personales). Se puede agregar tiazolidinediona a sulfonilurea si hay intolerancia a la metformina. Se puede agregar tiazolidinediona a metformina cuando el riesgo de hipoglucemia por las sulfonilureas es inaceptable Alertar sobre la posibilidad de edema con el uso de tiazolidinedionas No iniciar tiazolidinedionas en presencia de insuficiencia cardiaca o en presencia de riesgo de fracturas Solo la pioglitazona puede ser utilizada en combinación con insulina No recomiendan el uso rutinario de exenatide Considerar exenatide como una opción solo si el individuo tiene IMC mayor de 35 kg/m2, hay problemas psicológicos, bioquímicos o físicos relacionados a la obesidad y si el control de glucosa es inadecuado con agentes convencionales Continuar exenatide solo en caso de una respuesta metabólica favorable (reducción de HbA1c en 6 meses por lo menos de 1% y pérdida de peso de al menos 5% en un año) Al iniciar insulina basal continuar metformina y sulfonilurea Cuando se inicia insulina pre-mezclada continuar con metformina. Continuar sulfonilurea al inicio, pero con vigilancia y suspender en caso de hipoglucemia Considerar combinar insulina con pioglitazona cuando el individuo previamente ha tenido una respuesta muy favorable a tiazolidinediona o en individuos en los que la glucosa no está adecuadamente controlada con insulina a altas dosis Suspender pioglitazona si hay retención de líquido Cuando no se logra el control glucémico con otras medidas iniciar tratamiento con insulina con ajuste frecuente Iniciar el tratamiento con insulina NHP antes de acostarse o dos veces al día Considerar como alternativa análogo de larga duración (glargina) Considerar pre-mezclas en presencia de HbA1c por arriba de 9% Cambiar a insulina glargina en caso de hipoglucemia al iniciar NPH Monitorizar necesidad de insulina pre-prandial National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Type 2 diabetes: national clinical guideline for management in primary and secondary care (update). London: Royal College of Physicians, 2008

49 En la figura se muestra la ruta crítica que sugiere la American Association of Clinical Endocrinologist (AACE) para lograr las metas de tratamiento en pacientes con diabetes tipo 2 sin tratamiento previo

50 Enfermedad microvascular
Disminuir HbA1c a < o alrededor de 7% ha demostrado reducir complicaciones microvasculares y neuropáticas en DM-1 y DM-2 La meta de HbA1c en general es <7% Enfermedad macrovascular Los estudios no han demostrado reducción en desenlaces CV con control intensivo, el seguimiento del DCCT y UKPDS sugieren que una HbA1c < o alrededor de 7% cerca del diagnóstico se asocia con disminución de enfermedad macrovascular La meta de HbA1c <7% es recomendable Skyler, J. Diabetes Care. 2009; 39:

51 Para casos seleccionados se puede sugerir una meta <7%, si puede lograrse sin hipoglucemia importante u otros efectos adversos Corta duración de diabetes Larga expectativa de vida Sin enfermedad cardiovascular El análisis por subgrupos en el DCCT, UKPDS y ADVANCE sugieren beneficio en desenlaces microvasculares con HbA1c cercana a lo normal. Skyler, J. Diabetes Care. 2009; 39:

52 Metas menos estrictas pueden aplicarse para pacientes con:
Antecedente de hipoglucemia severa Expectativa de vida limitada Complicaciones microvasculares o macrovasculares avanzadas Condiciones concomitantes Diabetes de larga evolución Skyler, J. Diabetes Care. 2009; 39: