¿Control locoregional en enfermedad metastásica? Beatriz Losada Vila R5 Oncología Médica Hospital Univ Fuenlabrada

Práctica ClínicaMedicina Personalizada ÍNDICE Guias NCCN/ESMO/SEOM Evidencia a FAVOR Evidencia en CONTRA ¿Linfadenectomia? ¿RT? ¿En qué momento? Práctica ClínicaMedicina Personalizada

INTRODUCCIÓN Cada vez más opciones terapéuticas que contribuyen a ↑supervivencia. Pacientes jóvenes, ECOG 0-1, ↓carga tumoral 40-60% de cáncer de mama estadio IV reciben tratamiento quirúrgico sin clara evidencia. Si se plantea cirugía, ¿ también linfadenectomía y Radioterapia? Al quitar el tumor primario podemos…: ↓Carga tumoral Self seeding Restaurar el sistema inmune y evitar generación de clones quimioresistentes.

EL DEBATE EN LA MESA Disparidad entre estudios acerca de: - Indicaciones de mastectomía ( paliativa, ulceración, metástasis estables…) - Distinto % de pacientes operados en cada estudio (10–61%) - Cifras de pacientes muy variables en cada studio Tipo de intervención quirúrgica +/- linfadenectomía Momento de la cirugía ( previo o no a QT) Modalidad y dosis de RT Indicaciones de QT han variado a lo largo de los años Por tanto: Guías no nos dicen nada, estudios disparesdesgranar conclusiones de cada estudio, individualizar pacientes

CASO CLÍNICO

CASO CLÍNICO Mujer de 33 años , puérpera, derivada desde Ginecología en Octubre de 2015 tras autopalpación de 1 nódulo mamario de 5 cm, con diagnóstico de: Mama izquierda: Carcinoma ductal infiltrante grado II RE 0% RP 0% HER2+, Ki 67 25% BAG axilar y supraclavicular izquierda compatible con metástasis de carcinoma. Dada la afectacion locoregional se completa estudio PET-TC: Tejido tumoral viable con hipermetabolismo en mama izquierda y en parénquima hepático con múltiples áreas hipodensas mal delimitadas en ambos lóbulos. SUL peak de referencia: 2.95 Con el díagnóstico de carcinoma infiltrante de mama izquierdo estadio IV HER2+RRHH- se inicia tratamiento con Docetaxel + Carboplatino +Trastuzumab+ Pertuzumab).

Se realiza reevaluacion a los 6 ciclos de TCH-P ( enero 16), con: RM hepática: no objetiva las lesiones hepáticas previamente visualizadas. PET-TC:respuesta  metabólica  completa  de  la  tumoración  mamaria  izquierda. Lesiones  hepáticas   sin  avidez  por   radiotrazador. Se decide continuar 4 ciclos de Trastuzumab+ Pertuzumab hasta la cirugía (abril 16): 'Mastectomía total izquierda' con: Persistencia residual de CARCINOMA INFILTRANTE. Respuesta a QT: grado 4 de Miller-Payne, (desaparición extensa del tumor,persisten pequeños grupos celulares aislados). ypT1mic, V0, L0, N1a. 'Linfadenectomía axila izquierda': 21 ganglios linfáticos con METÁSTASIS RESITUDAL EN UNO (1mm), con cambios de tipo 'previamente positivos' en 10.

>24 meses desde el diagnóstico >18 meses sin QT. Recibe RT adyuvante sobre el lecho de mastectomía izquierda y las cadenas ganglionares de la Fosa supraclavicular y axila izquierda entre los dias 14/05/2015 - 19/06/2015 administrándose una dosis total de 50 Gy (2 Gy diarios) Continua mantenimiento con P-T ( 43º ciclos). Lleva 4 pruebas de reevaluación desde julio 16, sin evidencia de enfermedad…. ¿ Bien por P-T o influyó la cirugía?

¿ LO HEMOS HECHO BIEN?

RETROSPECTIVOS: SI oseas Khan: Supervivencia a 3 años 17.3 % en el brazo de no cirugía, 26% si cirugía con márgenes +, 35% si cirugía con márgenes -estudio multivariante: calidad cirugia, nº MTX, mtx visceral/ósea, QT sistémica Estudios antiguos Does aggressive local therapy improve survival in metastatic breast cancer? Khan SA, Stewart AK, Morrow M Surgery. 2002;132(4):620.

Beneficio de Cirugía pero…. Prospectivos y retrospectivos <50% reciben tto locoregional y no especifica tipo tto no Qx si es RT o no. Tampoco detalla tiempo de cirugía.

PIVOTAL STUDIES: SI Harris E. Meta-analysis to determine if surgical resection of the primary tumour in the setting of stage IV breast cancer impacts on survival. Ann Surg Oncol. 2013;20(9):2828. 28,693 pacientes estadio IV: 52.8% se somete a cirugía OS a 3 años: 40% vs 22% Beneficio de tumores pequeños, <comorbilidades, y enfermedad metastásica reducida No especifica si RT, linfadenectomía

2015

716 mujeres , se randomizan 350 pacientes: 173 tratamiento locoregional y 177 no tratamiento. OS 19.2 meses vs 20.5 meses en no tratamiento. OS a 2 años: 41.9% vs 43% en no tratamiento. No diferencias por estado menopáusico, HER2 Muchos HER2 + no reciben tratamiento diana. Hipótesis:¿diseminación intra quirurgica de celulas? Factores pronosticos: Pequeño tamaño <Invasion linfatica <Metástasis,:osea vs visceral RRHH+, HER2+

PROSPECTIVOS: NO 6 prospectivos: 2 publicados en SABCS 2013: 1) NCT00193778: Indian Tata Memorial Centre recoge a 350 mujeres con cáncer de mama estadio IV que adquieren respuesta parcial o completa a 6 ciclos de ANTRACICLINAS se randomizan a cirugia vs no cirugia: No diferencias en OS ( 19.2 vs 20.5 meses) pero si mejoria de PFS locoregional aunque peor PFS a distancia (11.3 vs 19.8 meses) Muchos pacientes no recibieron hormonoterapia ni terapia antiHER2. 2) Turkey MF07–01 trial: solo incluyen a pacientes que hayan respondido a tto sistémico:beneficio de la cirugía a 5 años, no a 3 años (46.4 vs 26.4 %). Grupo de cirugia:< % de triple negativos y de metástasis viscerales (29 vs 45%), siendo + frecuente la enfermedad ósea única ( 33 vs 20%). OS 36 meses: 60 vs 51% En un estudio post-hoc: RRHH+, HER2- , enfermedad ósea (56 vs 42 meses) y <55 años se benefician más de la cirugia.

¿ ESTUDIOS MÁS HOMOGÉNEOS? HER2 Nº METÁSTASIS MOMENTO CIRUGIA

¿ HER2 SI/NO? Se excluyen a pacientes en los que la cirugia del primario es a >30 meses del diagnóstico del tumor El control local de la enfermedad es más importante en RRHH+ y HER2+.

Nº METÁSTASIS De 262 pacientes, 40 (15.3%) se sometieron a cirugia:26 mastectomia radical modificada, 7 tumorectomia y 7 tumorectomia sin linfadenectomia. Beneficio de cirugía en RRHH+ y HER2- dirigido, metastasis en 1 órgano, sobre todo si oseas (HR = 0.37, P = 0.02). ≥3 metástasis se asociaron con peor supervivencia Información de ER, PR y HER2 estaban perdidos en 20% pacientes.

CALIDAD DE VIDA HR-QOL se midio por los EORTC QLQC30 y BR23 y se realiza al momento inicial, a los 3- 6 meses y 6-9 meses de la cirugia. Grupos balanceados por edad, RRHH+, sitio de metastasis, Nº mtx. BR 23 en pacientes operados es peor en 3-6 meses, en los no operados es peor en 18-24 meses No diferencias OS. Dado que no mejora calidad de vida ni tampoco supervivencia, no se recomienda. ¿Deberíamos medir mejora en calidad de vida más adelante? Surgical removal of primary tumor in metastatic breast cancer: Impact on health-related quality of life (HR-QOL) in a randomized controlled trial 2014 ASCO Annual Meeting J Clin Oncol 32:5s, 2014 (abstr 1124)

COMORBILIDADES Beneficio en joven, buen ECOG, ER+, <5 mtx, ósea No recoge HER2!!!

EN LA MESA DE DEBATE ●Buen ECOG: si ECOG ≥2 no cirugía por las altas tasas de morbilidad y mortalidad. Enfermedad limitada a un sólo órgano(ósea>). ●Alta probabilidad de resección completa, en respuesta y enfermedad sistémica controlada Paciente IDEAL: Her2+, mtx oseas y tumores pequeños, joven ¿O es en el HER2 donde tiene menos sentido por el beneficio del tratamiento diana? Pendientes de resultados de ECOG 2108 (NCT01242800, NRG-BR002, NCT02364557) .

¿ Más es siempre igual a Mejor?

MOMENTO MASTECTOMIA Todo paciente debe recibir QT/ hormonoterapia tras la cirugía del primario. Estudio RETROSPECTIVO de 75 pacientes, excluyen>80 años, PS 3-4, Charlson >3 No BALANCEADOS: 82.9% se realiza mastectomia + linfadenectomia, 8.9% sin linfadenectomia, 8.1% cirugia conservadora. Seguimiento de 29.68 mesesOS si cirugia es de 40.4 vs 24.3 meses en no cirugía. En este estudio se ve mas beneficio en enfermedad visceral (Subtipos?) Cirugía a< vs>8.9 meses del diagnostico: beneficio en PFS en >8.9 meses pero sin diferencias en OS.

Qx+RT> Qx> RT

OS en no respondedores a QT que se operan > Respondedores a QT que no se operan

2017 Grupos no balanceados por número pacientes Supervivencia a 2 años: Qx+ RT >Qx>RT>nada Supervivencia a 5 años: Qx>Qx+RT>RT>nada OS: Qx (36 m)>Qx+RT(30 m)>RT(24 m)>nada (18 m) Plantear RT sola >nada.

2017

Pero… ninguno nos habla de TOXICIDAD NI TIPO DE PROGRESIÓN… ¿ No se puede morir una paciente por un accidente o un Ictus?

¿ Qué pasa en nuestro Hospital?

Resultados 11 pacientes ( 10 mujeres, 1 hombre) ,mediana de edad de 46 años (33-62 años). Estadio inicial: 45%(5/11) T3, 27.7% (3/11) T4, T1-T2 el 27.7% 100% afectación axilar. Metástasis: óseas 45% (5/11), hígado 18.2%, pulmón 9.1%, hígado+pulmón 9.1% Características moleculares: 81.8%(9/11) HER2+ QT TCH PET-TC previo a la cirugía :81.8% (9/11) pacientes ( 2/9 TC y gammagrafía osea). Mediana de tiempo desde el diagnóstico a la cirugía: 6 meses (5-21 meses). Respuesta radiológica : Tumor primario: completa en 72.7% (8/11) y parcial en el 27.3% (3/11, siendo 2 her2+, 1 her2- ) Metástasis: completa en 90.9%(10/11) y parcial en 8.1%(1/11) Respuesta anatomopatologica ( método Miller Payne): 36.4% (4/11) grado 5, 54.5% (6/11) grado 4 18.1% (2/11) grado 2 y 3 (ambos Her2 negativo) Tratamiento quirúrgico: 90.9% (10/11)mastectomía y 9.1% (1/11)tumorectomía. 100% linfadenectomía

Radioterapia y Progresión Mediana de seguimiento de 35 meses (13 a 84 meses) Mediana de tiempo desde la cirugía del primario a la progresión de 19 meses (7 a 41 meses). RT inicial 5 SI 6 NO Mediana seguimiento: Mediana seguimiento: 29 meses [20-35] 44 meses [40-82 ] 1 RECAIDA (1/5=20%) 6 RECAIDAS: (100%) con DFS 22 meses [7-41] a los 20 meses 4RT en la progresión NO NUEVAS RECAIDAS 2NO RT, exitus *Las pacientes que reciben RT “adyuvante” a la cirugia son desde el año 2015

CONCLUSIONES H FUENLABRADA En nuestra población,la mediana de tiempo a la progresión desde la cirugía es de 19 meses, siendo la mayor parte de las pacientes HER2+, con respuesta completa tanto del tumor como de la metástasis previa a la cirugía (>6 meses de tto) y enfermedad ósea de inicio. En las pacientes que reciben RT adyuvante tras la cirugia, recae el 16.6% (1/6). El 100% de los pacientes que no reciben RT adyuvante, presentan recaída

CONCLUSIONES En pacientes con cancer de mama estadio IV es poco probable curación. A pesar de las terapias dirigidas, el tratamiento local puede ayudar a paliar sintomas y prevenir complicaciones relacionadas con el tumor. En duda el beneficio sobre la supervivencia pero sí ↓carga tumoral,clones resistentes. Estudios retrospectivos SI reflejan ↑supervivencia, mientras que de los 6 estudios prospectivos en marcha, solo datos de 2 (NO beneficio). Necesitamos mejorar los diseños con factores pronósticos: comorbilidades, ósea, tumores de pequeño tamaño, RRHH++, her2?¿, en ECOG -1. Añadir linfadenectomía y RT ya que “vamos a por todas” ¿ Plantear Qx o RT en no Respondedores a QT? ¿ Reconstrucción inmediata? (impacto calidad vida) Individualizar y diseñar mejores estudios-Opinión de los pacientes y era de “Medicina Personalizada”

beatriz.losada@salud.madrid.org

BIBLIOGRAFÍA Carmichael AR, Anderson ED, Chetty U, Dixon JM. Does local surgery have a role in the management of stage IV breast cancer? Eur J Surg Oncol 2003; 29:17. Juan O, Lluch A, de Paz L, et al. Prognostic factors in patients with isolated recurrences of breast cancer (stage IV-NED). Breast Cancer Res Treat 1999; 53:105. Khan SA, Stewart AK, Morrow M. Does aggressive local therapy improve survival in metastatic breast cancer? Surgery 2002; 132:620. Rapiti E, Verkooijen HM, Vlastos G, et al. Complete excision of primary breast tumor improves survival of patients with metastatic breast cancer at diagnosis. J Clin Oncol 2006; 24:2743. Babiera GV, Rao R, Feng L, et al. Effect of primary tumor extirpation in breast cancer patients who present with stage IV disease and an intact primary tumor. Ann Surg Oncol 2006; 13:776. Gnerlich J, Jeffe DB, Deshpande AD, et al. Surgical removal of the primary tumor increases overall survival in patients with metastatic breast cancer: analysis of the 1988-2003 SEER data. Ann Surg Oncol 2007; 14:2187. Fields RC, Jeffe DB, Trinkaus K, et al. Surgical resection of the primary tumor is associated with increased long-term survival in patients with stage IV breast cancer after controlling for site of metastasis. Ann Surg Oncol 2007; 14:3345. Blanchard DK, Shetty PB, Hilsenbeck SG, Elledge RM. Association of surgery with improved survival in stage IV breast cancer patients. Ann Surg 2008; 247:732. Hazard HW, Gorla SR, Scholtens D, et al. Surgical resection of the primary tumor, chest wall control, and survival in women with metastatic breast cancer. Cancer 2008; 113:2011.