Tromboprofilaxis ambulatoria en pacientes que reciben tratamiento oncológico sistémico Dr. Ignacio García Escobar Hospital General Universitario de Ciudad Real

INTRODUCCION El riesgo de enfermedad tromboembólica venosa (ETV) es muy alta en pacientes con cáncer Mayor recurrencia, sangrado y mortalidad afectando la supervivencia. El impacto de ETV en morbilidad y supervivencia crea la necesidad de desarrollo de estrategias eficaces de profilaxis Tipos de prevención: mecánica y farmacológica (Mecánica sóla en contraindicación de farmacológica) HBPM como fármaco de elección en profilaxis

INTRODUCCION Indicaciones de profilaxis en ETV y cáncer objeto de debate: Pacientes oncológicos médicos ingresados Pacientes oncológicos quirúrgicos 3) Pacientes oncológicos ambulatorios en tratamiento con quimioterapia 4) Pacientes oncológicos ambulatorios portadores de un catéter venoso central

INTRODUCCION: PACIENTES AMBULATORIOS Mayor parte de ETV se produce en pacientes con tratamiento activo Quimioterapia multiplica hasta por 6,5 veces el riesgo El paradigma de tratamiento oncológico está cambiando con las terapias dirigidas: dificultad de realizar trombofilaxis Èsto convierte a la ETV todavía en un problema poco reconocido y probablemente infra-tratado por los oncólogos Tromboprofilaxis en pacientes ambulatorios de alto riesgo: cómo seleccionarlos?

MODELO PREDICTIVO DE KHORANA Discuss risk stratification models that have been specifically developed to identify cancer patients at high risk of VTE Highlight the RAM published by Khorana et al. in 2008 for the prediction of symptomatic cancer-related VTE in ambulatory cancer patients receiving chemotherapy, and discuss its validation in observational trials and outcomes1,10 Khorana et al. Blood. 2008

LIMITACIONES MODELO DE KHORANA Seguimiento corto (2,5 meses) Desarrollo entre 2002 y 2005 previo al desarrollo antiangiogénico Baja representación de pacientes con mal PS Neoplasia más frecuente: cáncer de mama (35%), siendo menos frecuentes los tumores de alto riesgo (cerebrales, páncreas, estómago) Diversidad de estadios (I-III: 61% vs IV: 37%) Otros: asociación con edad, estadio, quimioterapia, bajo número de eventos trombóticos etc.

VALIDACION EXTERNA DEL SCORE DE KHORANA Thaler et al. Thromb Haemost. 20121042-8.

ANTECENDES HISTORICOS Hasta 2008, diferentes estudios no habían conseguido demostrar beneficio de la profilaxis en el contexto ambulatorio TOPIC 1 y 2 Levine Lancet 1994 FAMOUS study Sideras Mayo Clin Proc 2006 SCLC study MALT study

R DISEÑO DE LOS ESTUDIOS MULTI-TUMOR PROTECHT (Agnelli G, Lancet Oncol 2009) SAVE ONCO (Agnelli G, Lancet Oncol 2009) PHACS (Khorana AA, Thr Research 2017) CEREBRALES PRODIGE (Perry JR, J Thromb Haemost 2010) PANCREAS FRAGEM UK (Maraveyas A, Eur J Cancer 2012) CONKO 004 (Pelzer, et al. J Clinical Oncol 2015) R LMWH + CT PLACEBO + CT Adapted from Alk et al. N Engl J Med. 2012;366(7):661-2

ESTUDIO PROTECHT Intervalo inclusión: Octubre 2003 a Mayo 2007 Criterios de inclusión: tumor metastásico o LA (estómago, cólon, recto, páncreas, mama,ovario, cabeza y cuello) duración: durante la quimioterapia o un máximo 4 meses Objetivo primario: eventos tromboembólicos sintomáticos arteriales o venosos Objetivos secundarios: ETV incidental, supervivencia a 12 meses, tromboflebitis, respuesta a la quimioterapia y complicaciones trombóticas relacionadas con catéter Objetivo de seguridad: sangrado mayor (randomización hasta 48 horas tras última dosis) nadroparina 3800 UI sc/24 h(n=779) Randomización (2:1) placebo (n=389) Verso et al. Intern Emerg Med (2012): 7; 291-2 Agnelli G, Lancet Oncol 2009

ESTUDIO PROTECHT Verso et al. Intern Emerg Med (2012): 7; 291-2 Agnelli G, Lancet Oncol 2009 Verso et al. Intern Emerg Med (2012): 7; 291-2

ESTUDIO PROTECHT - ETV: Nadroparina15/769 (2%) vs placebo 15/381 (3,9%) - TVP: Nadroparina 8/769 (1%) vs placebo 8/381 (2,1%) - Tumores GI y pulmón más frecuentes mantienen tendencia Sangrado menor: 7,4% (57 /769) con Nadroparina y 7,9% (30/381) con placebo. Sangrado mayor: Nadroparina 0,7% (5/769) vs placebo 0% Verso et al. Intern Emerg Med (2012): 7; 291-2 Agnelli G, Lancet Oncol 2009

ESTUDIO PROTECHT: CONCLUSION La Nadroparina reduce la incidencia de eventos tromboembólicos en pacientes ambulatorios con tumores malignos localmente avanzados o metastásicos en tratamiento con quimioterapia. Futuros estudios deberán centrarse en grupos de alto riesgo. Verso et al. Intern Emerg Med (2012): 7; 291-2 Agnelli G, Lancet Oncol 2009

ESTUDIO SAVE-ONCO Estudio randomizado, doble ciego y multicéntrico Criterios de inclusión: tumor metastásico o LA (pulmón,estómago, cólon, recto, páncreas,ovario, cabeza y vejiga) tratamiento: duración de quimioterapia (mínimo 3 meses) o cambio por PD Objetivo primario: TVP sintomática, EP no fatal, muerte por ETV Objetivo de seguridad: sangrado clínicamente relevante semuloparina 20 mgs sc/24 h(n=779) Randomización (2:1) placebo (n=389) Verso et al. Intern Emerg Med (2012): 7; 291-2 Agnelli G, N Eng J Med 2012

ESTUDIO SAVE-ONCO 3212 pacientes randomizados Resultado primario de eficacia según el grupo de tratamiento* Resultado Semuloparina (N=1608) Placebo (N=1604) Hazard Ratio (95%)+ Cualquier ETV o muerte relacionada con no-ETV (%) Trombosis venosa profunda sintomática Miembros superiores Miembros inferiores Proximal Distal Embolia Pulmonar No fatal Sintomática Detectada durante la evaluación del tumor Cualquier muerte relacionada con ETV 20 (1.2) 11 (0.7) 3 (0.2) 8 (0.5) 4 (0.2) 10 (0.6) 7 (0.4) 55 (3.4) 34 (2.1) 9 (0.6) 25 (1.6) 19 (1.2) 12 (0.7) 24 (1.5) 15 (0.9) 0.36 (0.21-0.60) 0.32 (0.15-0.62) 0.33 (0.07-1.18) 0.32 (0.13-0.69) 0.21 (0.06-0.58) 0.33 (0.09-0.99) 0.41 (0.19-0.85) 0.20 (0.05-0.63) 0.25 (0.06-0.83) NE 0.77 (0.27-2.13) Resultado según sitio primario del cáncer-no/total no (%) Pulmón Pancreas Estómago Colon o recto Vejiga Ovario 9/591 (1.5) 3/126 (2.4) 1/204 (0.5) 5/464 (1.1) 1/32 (3.1) 1/191 (0.5) 25/589 (4.2) 14/128 (10.9) 4/207 (1.9) 9/461 (2.0) 3/31 (9.7) 0/188 0.36 (0.17-0.77) 0.22 (0.06-0.76) 0.25 (0.03-2.20) 0.54 (0.18-1.60) 0.30 (0.03-2.95) Resultado según estadio del cáncer-no/total no (%) Metastásico Localmente avanzado 16/1097 (1.5) 4/511 (0.8) 38/1095 (3.5) 17/509 (3.3) 0.42 (0.23-0.75) 0.23 (0.08-0.68) Resultado según número de factores de riesgo para ETV 1 Ó 2 ≥3 9/923 (1.0) 9/652 (1.4) 2/33 (6.1) 23/932 (2.5) 27/632 (4.3) 5/40 (12.5) 0.39 (0.18-0.84) 0.32 (0.15-0.68) 0.56 (0.11-2.93) 3212 pacientes randomizados Objetivo primario ocurrió en 20/1608 pac del grupo en estudio (HR 0.36, p<0,001) Semuloparina relacionada con reducción de riesgo de TVP y EP fatal y no fatal (HR 0,41) No influencia según el tipo de tumor y la extensión en el efecto de Semuloparina. Resutlados acorde con los factores de riesgo de ETV No afectó en supervivencia (43,4% vs 44,5%, HR 0,96 IC al 95% de 0,86 a 1,06, p=0.40) Agnelli G, N Eng J Med 2012 **Datos de los 3212 pacientes en la población por intención de tratar. Muchos resultados ocurren en pacientes individuales. IC (intervalo de confianza), NS no significado, ETV enfermedad tromboembólica venosa. + Odds ratios de los componentes primarios del análisis. Hazard ratios no fueron calculados para ellos por el bajo número de pacientes.

Sangrado clínicamente relevante durante el tratamiento+ ESTUDIO SAVE-ONCO Sangrado clínicamente relevante durante el tratamiento+ Evento sangrado Semuloparina (N=1589) no (%) Placebo (N=1583) no (%) Odds Ratio (95% CI) Sangrado clínicamente relevante 45 (2.8) 32 (2.0) 1.41 (0.89-2.25) Sangrado mayor* 19 (1.2) 18 (1.1) 1.05 (0.55-2.04) Sangrado clínicamente relevante no mayor** 26 (1.6) 14 (0.9) 1.86 (0.98-3.68) +Datos de los 3172 pacientes incluídos en el análisis de seguridad. *6 casos de sangrado mayor: 2 pacientes en el grupo de semuloparina y 4 en el de placebo. Cinco casos de sangrado no fatal en órganos críticos.** Incluyen 13 eventos serios (9 en semuloparin y 4 en placebo). En pacientes individuales ocurrieron eventos múltiples NS Evento adverso* Evento Semuloparina (N=1589) no (%) Placebo (N=1583) no (%) Cualquier evento adverso 1350 (85.0) 1339 (84.6) Cualquier evento adverso relacionado con el fármaco de estudio 242 (15.2) 187 (11.8) Cualquier evento adverso serio** 418 (26.3) 403 (25.5) Cualquier evento adverso que produce muerte 193 (12.1) 185 (11.7) Cualquier evento adverso que produce discontinuación permanente del fármaco de estudio 241 (15.2) 260 (16.4) *Los porcentajes no suman 100 porque algunos eventos están en distintas categorías. **E adversos serios porque lleravon a la muerte del paciente a cualquier dosis o requrieron ingreso u hospitalización prolongada con consecuencias graves o incapacidad, por alteración congénita o por evento clínicamente importante Agnelli G, N Eng J Med 2012

ESTUDIO SAVE-ONCO Agnelli G, N Eng J Med 2012

ESTUDIO SAVE-ONCO: CONCLUSION La Semuloparina reduce de forma significativa la incidencia de eventos tromboembólicos en pacientes con cáncer en tratamiento activo con quimioterapia sin aparente aumento del sangrado clínicamente significativo. Agnelli G, N Eng J Med 2012

ESTUDIO PHACS Estudio randomizado, doble ciego y multicéntrico entre Agosto 2009 y Diciembre 2013 Criterios de inclusión: tumor metastásico con alto riesgo de trombosis (Khorana≥3) duración del tratamiento: 12 semanas Objetivo primario: ETV durante las 12 semanas de seguimiento Objetivo primario de seguridad: sangrado clínicamente relevante en las 13 semanas de seguimiento dalteparina 5000 UI sc / 24 h + QT (n=50) Randomización QT + Placebo (n=48) Khorana AA, Thr Research 2017 Verso et al. Intern Emerg Med (2012): 7; 291-2

ESTUDIO PHACS Total randomizados: 98 Mediana edad 59 años. Distribución equilibarada por sexo Mediana de score de riesgo 3 Tumores más frecuentes: páncreas,gastro-esofágico, pulmón y linfoma Khorana AA, Thr Research 2017 Verso et al. Intern Emerg Med (2012): 7; 291-2

ESTUDIO PHACS RESULTADOS DE EFICACIA PRIMARIOS Y SECUNDARIOS EN PHACS: 9% NS DE REDUCCION RESULTADOS DE SEGURIDAD PRIMARIOS Y SECUNDARIOS EN PHACS DALTEPARINA (n=50) OBSERVACIÓN (n=48) Todos ETV, n(%) 6(12%) 10(21%) TVP sintomática, n(%) 0(0%) 1(2%) EP sintomática no fatal, n(%) 2(4%) EP fatal, n(%) TVP proximal detectada por imagen, n(%) 5(10%) EP detectada por imagen, n(%) 3(6%) DALTEPARINA (n=50) OBSERVACIÓN (n=48) Sangrado mayor o clínicamente significativo no mayor, n(%) 7(14%) 1(2%) Sangrado clínicamente significativo no mayor, n(%) Sangrado mayor, n(%) 6(12%) 0(0%) Sangrado menor, n(%) 3(6%) Sangrados, todos, n(%) 10(20%) 2(4%) Muerte, todas las causas, n(%) 8(16%) 6(13%) EP fatal, n(%) Sangrado fatal, n(%) Otros, n(%) Eventos ocurridos en 12 semanas de intervención Eventos ocurridos en 12 semanas de intervención y una semana adicional para monitorizar la seguridad Khorana AA, Thr Research 2017

ESTUDIO PHACS Khorana AA, Thr Research 2017

ESTUDIO PHACS: CONCLUSION La tromboprofilaxis se asocia con reducción no significativa del riesgo de ETV incrementando de forma importante el riesgo de sangrado. El score de Khorana identifica pacientes con alto riesgo de ETV basalmente y durante el tratamiento. Khorana AA, Thr Research 2017

ESTUDIO PRODIGE Criterios de inclusión: glioma grado 3 o 4 tratamiento con dalteparina 5000 UI sC) 6 meses (dentro de las 4 semanas tras la cirugía) y continuar tratamiento hasta los 12 meses Objetivo primario: TVP y EP sintomática Objetivos secundarios: sangrado, calidad de vida, evolución cognitiva y muerte Dalteparina (n=99) Randomización (n=186) Placebo(n=87) 91-2 Perry JR, J Throm Haemost 2010

ESTUDIO PRODIGE Total randomizados: 186 Mediana edad 57 años (grupo HBPM). Más frecuencia varones Histología: gliomas grado 3 y 4 Buen PS Perry JR, J Throm Haemost 2010

ESTUDIO PRODIGE -ETV 6 meses: 9 pacientes con HBPM 13 con placebo -ETV tras 6 meses: 2 en grupo HBPM 1 en grupo placebo -MODELO DE COX: ningún factor relacionado con ETV -Sangrado mayor primeros 6 meses 3 con HBPM INTRACRANEALES 0 con placebo - Sangrado mayor 6-12 meses: 2 con HBPM INTRACRANEALES 1 con placebo Perry JR, J Throm Haemost 2010

ESTUDIO PRODIGE No diferencias en supervivencia Tendencia a la reducción del riesgo de ETV Perry JR, J Throm Haemost 2010

ESTUDIO PRODIGE: CONCLUSION El estudio muestra una tendencia a la reducción del riesgo de ETV con incremento de sangrado intracraneal en tromboprofilaxis con HBPM. El papel a la largo plazo de la profilaxis trombótica en tumores cerebrales permanece incierto. Perry JR, J Throm Haemost 2010

ESTUDIO FRAGEM-UK Estudio randomizado fase IIb Criterios de inclusión: tumor metastásico o LA de páncreas tratamiento con dalteparina hasta 12 semanas (200 UI/kg cada 24h h sc 4 semanas y 150 UI/kg cada 24 h sc 8 semanas) Objetivo primario: reducción de todos los tipos de ETV durante el seguimiento. Objetivos secundarios: SG, VTE, tiempo a la progresión Gemcitabina (n=62) Randomización (n=123) Gemcitabina + dalteparina (n=59) Verso et al. Intern Emerg Med (2012): 7; 291-2 Maraveyas A, Eur J Cáncer 2011

ESTUDIO FRAGEM-UK Características basales bien balanceadas Maraveyas A, Eur J Cáncer 2011 Maraveyas Eur J Cancer. 2012;48(9):1283-92

ESTUDIO FRAGEM-UK 123 APC patients were randomised to receive either gemcitabine 1000 mg/m(2) or the same with weight-adjusted dalteparin (WAD) for 12 weeks. Primary end-point was the reduction of all-type VTE during the study period. Reducción signigicativa de todos los tipos de ETV en los distintos periodos considerados Maraveyas A, Eur J Cáncer 2011 Maraveyas Eur J Cancer. 2012;48(9):1283-92

ESTUDIO FRAGEM-UK Toxicidad durante el ensayo Rama tratamiento GEM GEMWAD Hematológica (grado 3-4) Disminución de serie blanca Disminución de plaquetas Disminución de hemoglobina Disminución de neutrófilos Cualquier grado hematológico 5/59 (9%) 2/59 (3%) 4/59 (7%) 14/59 (24%) 59/59 (100%) 5/57 (9%) 3/57 (5%) 2/57 (4%) 11/57 (19%) 54/57 (95%) Insuficiencia hepática (grado 3-4) Aumento ALT Otra insuficiencia hepática Cualquier grado insuficiencia hepática Cualquier grado no hematológico (distinto al hepático) 7/59 (12%) 11/59 (19%) 55/59 (93%) 12/57 (21%) 7/57 (12%) 55/57 (96%) 9/57 (16%) Hemorragia *ISTH grave ISTH no grave SUSARs SAEs (grado 3 ó 4) SAEs (cualquiera) 2/62 (3%) 17/62 (27%) 24/62 (39%) 0/59 (0%) 13/59 (22%) 17/59 (29%) GEM: rama gemcitabina monoterapia; GEMWAD: rama gemcitabina y dalteparina ajustada en función del peso; ISTH: Sociedad Internacional de trombosis y hemostasia; SUSAR: Sospecha reacción adversa inesperada; SAE: Efecto adverso serio. *No hubo muertes relacionadas con hemorragia y ninguna hemorragia into “compartment” Maraveyas A, Eur J Cáncer 2011 Maraveyas Eur J Cancer. 2012;48(9):1283-92

ESTUDIO FRAGEM-UK 123 APC patients were randomised to receive either gemcitabine 1000 mg/m(2) or the same with weight-adjusted dalteparin (WAD) for 12 weeks. Primary end-point was the reduction of all-type VTE during the study period. Reducción signigicativa del riesgo de ETV Maraveyas A, Eur J Cáncer 2011 Maraveyas Eur J Cancer. 2012;48(9):1283-92

ESTUDIO FRAGEM-UK: CONCLUSION La dalteparina ajustada a peso utilizada durante 12 semanas como profilaxis primaria es segura y produce una reducción significativa de todos los tipos de ETV. Maraveyas A, Eur J Cáncer 2011

CONKO-004 Profilaxis médica en pacientes ambulatorios con quimioterapia Pelzer, et al. Journal Clinical Oncology. 2015.

CONKO-004 Fase III, prospectivo, randomizado de tratamiento simultáneo enoxaparina-quimioterapia en cáncer de páncreas GFFC (Gemcitabina, 5FU, LV, Cisplatino) o Gemcitabina sóla Posible papel de la HBPM en el control del cáncer y la mejora de la supervivencia. Objetivo primario: reducción de ETV en los 3 primeros meses. Objetivos secundarios: ETV en los 6, 9 y 12 meses; sangrado mayor; tiempo de progresión (TTP) y supervivencia (SG). Pelzer, et al. Journal Clinical Oncology. 2015.

RESULTADOS CONKO-004 (B) Eventos hemorrágicos (A) ETV sintomáticas Pelzer, et al. Journal Clinical Oncology. 2015.

CONCLUSIONES CONKO 004 Este estudio demuestra la elevada eficacia, la viabilidad y la seguridad de la prevención primaria de los ETV sintomáticas mediante la utilización profiláctica de enoxaparina en pacientes ambulatorios con cáncer de páncreas avanzado en tratamiento con una primera línea de quimioterapia. Pelzer, et al. Journal Clinical Oncology. 2015.

METAANALISIS Cochrane (Di Nisio M, Cochrane Database Syst Rev, 2012) 9 estudios con 3538 pacientes La HBPM redujo la incidencia de ETV sintomática frente a observación (RR 0,61; IC 95% 0,41-0,93) NNT para evitar un episodio de ETV fue de 60 Akl EA, N Eng J Med 2012: Más de 6000 pacientes (HBPM vs placebo) Reducción del riesgo de ETV sintomática (RR 0,57; IC 95% 0,40-0,81) No diferencias en complicaciones hemorrágicas entre ambos grupos

NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES

NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES

275 incluidos en el análisis 288 incluidos en el análisis AVERT: RANDOMIZACION Y SEGUIMIENTO Elegibles (n=1809) Excluidos (n=1235) 728 no cumplían criterios de inclusión 507 declinaron participar o no fueron elegibles Randomizados (n=574) Placebo: 283 (275 sí, 8 no) Apixaban: 291 (288 sí, 1 no) 275 incluidos en el análisis 153 continuaron ensayo, régimen 180 días 111 discontinuaron 11 perdidas de seguimiento 288 incluidos en el análisis 170 continuaron el ensayo, régimen de 180 días 105 discontinuaron 13 perdidas de seguimiento Carrier M, et al. N Engl J Med, 2019.

Métodos AVERT: Esquema de tratamiento Pre-screeninga Tratamiento del estudio y seguimientod Screening e inclusiónb Post Tx y seguimientoe Pacientes con cáncer y score riesgo ETV ≥ 2 Placebo 2.5 mg DVD Rc Apixaban 2.5 mg DVD BMS/Pfizer has obtained copyright permission to use the figure from New England Journal of Medicine for reactive medical information use only. CCC database checked for digital responsive rights on 8.12.18. -21 Días Día 0 1 M1-4,6 Visita 2 M1,2,4 Llamada 3 M1-6 4 M1,2,4 6 M1-6 7 M1,2,4,6 Note: todas las visitas de seguimiento en +/- 14 días Riesgo de ETV utilizando CSC y IMC dentro de los últimos 21 días. Criterios de selección, características demográficas, historia médica, medicación concomitante, características de los tumores , plan de tratamiento oncológico, laboratoratorio (creatinina, p-selectina, d-dímero, protrombina F1 + F2, anti-factor Xa), cuestionario de calidad de vida (SF-36). Randomización (a apixaban roplacebo en ratio 1:1) ocurrirá dentro de las 24 horas de iniciación del tratamiento antitumoral. Randomización realizada según edad, sexo y centro participante y ocurrirá hasta los 5 días previos al inicio del tratamiento oncológico. 1. Supervivencia por AEs 2. Establecimiento de ETV y sangrado 3. Establecimiento conformidad tratamiento del estudio (diario del paciente) 4. Revisión de medicación concomitante y plan de tratamiento oncológico. 5. Cuestionario de calidad de vida(SF-36) 6. Laboratorio(p-selectina, d-dímero, prothrombina F1 + F2, anti-factor Xa) AEs, efectos adversos; DVD, dos veces al día; IMC, índice de masa corporal; CSC, contaje sanguíneo completo; SF-36, formato breve-36; Tx, tratamiento; ETV, tromboembolismo venoso. Carrier M et al. N Engl J Med, 2019.

Métodos estudio AVERT: objetivos EFICACIA Principal objetivo de eficacia fue el primer episodio de ETV mayor objetiva documentada (TVP proximal o EP) dentro de los 180 primeros días (con ventana de +/- 3 días) tras randomización. Los pacientes que presentaron síntomas de ETV durante el periodo de seguimiento se sometieron a prueba de imagen para confirmar el diagnóstico. No se realizó ecografía de rutina. SEGURIDAD El sangrado mayor fue el princial objetivo de seguridad (según la definición ISTH) que ocurrió durante el periodo de tratamiento hasta 2 días tras su suspensión. Definición de los episodios de sangrado mayor: Categoría 1,el episodio no fue considerado una emergencia médica; Categoría 2, el episodio requirió algún tratamiento pero no fue considerado una emergencia médica; Categoría 3, el episodio fue considerado una emergencia mécica (eg, inestabilidad hemodinámica or sangrado intracraneal o datos de hipertensión); Categoría 4, el episodio provocó la muerte antes o justo después de la llegada del paciente al hospital. Otros criterios de seguridad incluyeron CRSNM y supervivencia global durante el periodo del estudio.. CRSMN: Clínicamente relevante sangrado no-mayor; TVP, trombosis venosa profunda; ISTH, International Society on Thrombosis and Haemostasis; EP, embolia pulmonar; ETV, enfermedad tromboembólica venosa Carrier M et al. N Engl J Med., 2019.

AVERT: CARACTERÍSTICAS BASALES CLÍNICAS Y DEMOGRÁFICAS* APIXABAN (N=291) PLACEBO (N=283) Edad-años 61.2±12.4 61.7±11.3 Sexo femenino.no.(%). 170 (58.4) 164 (58.0) Peso-Kg 80.0±22.3 82.6±21.4 Aclaramiento creatinina>50 ml/min-no.(%) 275 (94.5) 265 (93.6) Tipo tumor-no.(%) -cerebral -vejiga -pulmón -testicular -estómago -pancreático -linfoma -mieloma -ginecológico -colon -próstata -otros 14(4.8) 1(0.3) 31(10.7) 2(0.7) 25(8.6) 37(12.7) 76(26.1) 7(2.4) 74(25.4) 3(1.0) 21(7.2) 10(3.5) 4(1.4) 28(9.9) 1(0.4) 19(6.7) 41(14.5) 69(24.4) 8(2.8) 74(26.1) 20(7.1) Khoroana puntuación-no.(%) ** 2 3 4 5 6 186(63.9) 78(26.8) 26(8.9) 190(67.1) 68(24.0) 24(8.5) Características del indice de Khorana no.(%) - leucocitos prequimioterapia>11.000/mm3 -hemoglobina<10g/dl o uso factores crecimiento - Plaquetas prequimioerapia≥350000/mm3 -Indice masa corporal ≥35*** 83(28.5) 66(22.7) 119(40.9) 72(24.7) 102(36.0) 50(17.7) 126(44.5) 67(23.7 Medicación concomitante antiplaquetaria-no.(%)**** 67(23.0) 64(22.6) Ecog**** *0 ó 1 Ecog ≥ 2 186/218(85.3) 32/218(14.7) 188/217(86.6) 29/217(13.4) Tromboembolismo venoso previo-no.(%) 9(3.1) AVERT: CARACTERÍSTICAS BASALES CLÍNICAS Y DEMOGRÁFICAS* * Más–valores inferiores son considerados ―SD. Porcentajes pueden no sumar 100 por rounding. Ninguna de las diferencias entre los dos grupos fueron consideradas estadísticamente signficativas (nivel alfa de 0.05). **Scores de Khorana de 0 to 6, con scores altos indicativos de alto riesgo d en pacientes con cáncer. ***El índice de masa corporal es medido en kilogramos dividido por el cuadrado de la talla en metros. ****Medicación antiplaquetaria puede incluir antiinflamatorios no esteroideos. *****Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance-status con scores de 0 a 4, con scores altos indicando mala situación basal. Carrier M, et al. N Engl J Med, 2019.

RESULTADOS CLINICOS DE SEGURIDAD Y EFICACIA APIXABAN (N=288) PLACEBO (N=275) Hazard Ratio (95%CI)* Tromboembolismo venoso-n(%) 12(4.2) 28(10.2) 0.41(0.26-0.65) Trombosis venosa profunda-n(%) 7(2.4) 12(4.4) Embolia pulmonar-n(%)** 5(1.7) 16(5.8)*** Embolia pulmonar incidental-n/total n 3/5 6/16 Episodio de sangrado mayor 2.00(1.01-3.95) Cualquier episodio- n(%) 10(3.5) 5(1.8) Severidad del episodio-n/total n(%)**** Categoría 1 1/10(10) Categoría 2 8/10(80) 3/5(60) Categoría 3 2/5(40) Categoría 4 Sangrado no mayor clínicamente relevante- n(%)***** 21(7.3) 15(5.5) 1.28(0.89-1.84) Resultados ocurridos durante el período de tratamiento-n(%) Tromboembolismo venoso 3(1.0) 20(7.3) 0.14(0.05-0.42) Episodio sangrado mayor 6(2.1) 3(1.1) 1.89(0.39-9.24) Muerte por cualquier causa-n(%) 35(12.2) 27(9.8) 1.29(0.98-1.71) - Objetivo primario de eficacia (ETV) ocurre en 12/288 vs 28/275 (HR 0,42, IC 95% 0,26-0,65; p<0.001) Objetivo primario durante periodo de tratamiento (ETV): 3/288 vs 20/275 (HR: 0,14, IC 95% 0,05-0,42) Sangrado mayor: 10(3,5%) vs 5 (1,8%) *los intervalos de confianza no fueron ajustados por comparaciones múltiples **incluye pacientes que presentaban también trombosis venosa profunda ***un paciente murió 6 días después de recibir un diagnóstico de embolismo pulmonar ****La severidad de los episodios de sangrado mayor se definieron de la siguiente manera: Categoría 1: el episodio no fue considerado emergencia clínica; Categoría 2: requirió tratamiento pero no fue emergencia; 3: emergencia clínica; 4: muerte antes o casi al llegar al hospital . *****sangrado no mayor pero que requirió intervención médica, contacto con médico, disconfort, interrupción de la rama asignada en el ensayo oafectó a actividades de la vida diaria. Carrier M, et al. N Engl J Med, 2019.

Resultados AVERT: Causas de muerte Causas de muerte, n (%) Apixaban* (n = 35) Placebo (n = 27) Cancer o progresión del cáncer 31 (88.6) 23 (85.2) Sepsis 3 (8.6) 1 (3.7) Muerte asistida médicamente 2 (7.4) Fallo renal agudo Causa vascular 1 (2.9) BMS/Pfizer has obtained copyright permission to use the table from New England Journal of Medicine for reactive medical information use only. CCC database checked for digital responsive rights on 8.12.18. *Porcentaje no llega a 100 por redondeo. Resumen La muerte ocurrió en 35 pacientes (12.2%) en el grupo de apixabán y en 27 pacientes (9.8%) del grupo placebo De las 62 muertes, 54 (87%) fueron relacionadas con cáncer o su progresión Carrier M et al. N Engl J Med, 2019.

Resultados AVERT : Kaplan–Meier Resultado primario de eficacia: Venous Tromboembolismo venoso Resultado principal de seguridad: Sangrado mayor ISTH 100 80 60 40 20 100 80 60 40 20 100 95 90 85 80 100 95 90 85 80 Placebo Apixaban Apixaban Pacientes vivlos sin tromboembolicsmo venoso (%) Pacientes vivos sin sangrado mayor (%) Placebo HR, 0.41; 95% CI, 0.26 to 0.65; P < 0.001 HR, 2.00; 95% CI, 1.01 to 3.95; P = 0.046 30 60 90 120 150 180 30 60 90 120 150 180 BMS/Pfizer has obtained copyright permission to use the figure from New England Journal of Medicine for reactive medical information use only. CCC database checked for digital responsive rights on 8.12.18. 30 60 90 120 150 180 Days No at Risk Apixaban 288 276 265 256 249 244 229 Placebo 275 268 259 237 228 215 30 60 90 120 150 180 Days No at Risk Apixaban 288 275 266 258 249 246 233 Placebo 269 262 253 245 229 Resumen En cuanto a eficacia, reducción significativa de eventos tromboembólicos venosos con apixabán frente a placebo(P < 0.001). En cuanto al análisis de seguridad, no diferencias significativas en cuanto a sangrado mayor en ambos grupos (2.1% y 1.1% respectivamente) (HR 1.89; IC 95% , 0.39 ta9.24; NNH 100) En el sangrado mayor siguiendo los criterios ISTH, el análisis modificado por intención de tratar hubo un incremento significativo del sangrado mayor con apixabán frente a placebo(P = 0.046). Carrier M et al. N Engl J Med., 2019

Limitaciones AVERT Conclusiones AVERT Gran proporción de tumores ginecológicos, linfomas y cáncer de páncreas. Poca proporción de colorrectal y próstata. Pequeño tamaño de la muestra: difícil extraer conclusiones individuales por tipo de tumor y régimen de quimioterapia Sólo 5.9% de paciente presentaban insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina ≤ 50 mL/min): resultados poco apicables a esta población con mayor riesgo de sangrado. Conclusiones AVERT Apixaban a la dosis de 2.5 mg 2 veces al día disminuyó de forma significativa la tasa de tromboembolismo venoso frente a placebo en pacientes ambulatorios con cáncer que iniciaron quimioterapia y tenían riesgo intermedio y alto de tromboembolismo venoso. Comparado con placebo, apixaban 2.5 mg 2 veces al día incrementó de forma significativa el sagrado mayor según criterios ISTH según el análisis modificado por intención de tratar, pero la tasa no fue significativamente superior que con placebo en el análisis de seguimiento durante el periodo de tratamiento. Carrier M et al. N Engl J Med, 2019.

NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES

CASSINI evaluó el rol de rivaroxaban en la profilaxis de ETEV en pacientes ambulatorios de alto riesgo con cáncer Racional: Evaluar la eficacia y seguridad de rivaroxaban vs. placebo para la profilaxis de la ETEV en pacientes ambulatorios con cáncer que inician tratamiento sistémico para el cáncer y con alto riesgo de ETEV1,2 Rivaroxaban 10 mg 1 v/d‡ Placebo‡ CUS 180 ± 3 días de período de tratamiento con visitas de seguimiento cada 8 semanas (± 7 días) Población: Pacientes con varios tipos de cáncer que inician quimioterapia sistémica y con alto riesgo de ETEV* N~700# Seguimiento de 30 días R Final del estudio Abreviaturas: APC, advanced pancreatic cancer (cancer pancreático avanzado); CUS: compression ultrasound; FPFV, first patient first visit; LPLV, last patient last visit; ETEV: Enfermedad Tromboembólica venosa; 1v/d: una vez al día. Diseño: Estudio fase IIIB de superioridad, multinacional, multicéntrico, aleatorizado, doble-ciego, controlado con placebo Indicación: Prevención de ETEV en pacientes con cáncer FPFV: Q4-15 LPLV: Q3-18 *Según lo indicado por una puntuación de riesgo Khorana ≥23; #los sujetos se estratificarán en la aleatorización por tipo de tumor (cáncer pancreático avanzado (APC) o no-APC); se estima que aproximadamente el 25% de los sujetos asignados al azar son aquellos con APC); ‡ dentro de ± 1 semana después de recibir la primera dosis del fármaco del estudio con la intención de continuar la terapia sistémica contra el cáncer durante el período de tratamiento doble ciego Khorana AA, et al. N Engl J Med. 2019

CASSINI: Variables del estudio Eficacia Variable principal combinada TVP proximal de extremidad inferior sintomática o asintomática; TVP sintomática de extremidad superior o TVP distal; EP sintomática o incidental; muerte relacionada con ETEV. Variables secundarias clave Tromboembolismo arterial confirmado Trombosis visceral confirmada Mortalidad por cualquier causa Seguridad Variable principal Hemorragia mayor (definida por la ISTH) Variable secundaria clave Hemorragia no mayor clínicamente relevante (definida por la ISTH) Abreviaturas: TVP: Trombosis Venosa Profunda; EP: Embolia Pulmonar; ETEV: Enfermedad Tromboembólica venosa; ISTH, International Society on Thrombosis and Haemostasis. Khorana AA, et al. N Engl J Med. 2019 .

CARACTERÍSTICAS BASALES DE LA POBLACIÓN DE ESTUDIO* PLACEBO (N=421) RIVAROXABAN (N=420) TOTAL (n=841) EDAD-años Media Rango 62 28-88 63 23-87 23-88 SEXO MASCULINO- n(%) 206(48.9) 222(52.9) 428(50.9) RAZA- n(%)** Blanco Negro Asiático Otros No reportado 346(82.2) 18(4.3) 5(1.2) 21(5.0) 31(7.4) 352(83.8) 13(3.1) 6(1.4) 10(2.4) 39(9.3) 698(83.0) 31(3.7) 11(1.3) 70(8.3) KHORANA PUNTUACIÓN- n(%)*** <2 2 3 4 ≥5 3(0.7) 295(70.1) 96(22.8) 25(5.9) 2(0.5) 281(66.9) 106(25.2) 26(6.2) 8(1.0) 576(68.5) 202(24.0) 51(6.1) 4(0.5) TROMBOEMBOLISMO VENOSO PREVIO- n(%) Trombosis venosa profunda Embolia pulmonar 11(2.6) 13(1.5) 2(0.2) TIPO DE TUMOR PRIMARIO- n(%) Pancreático Mama Gástrico o unión gastroesofágica Genitourinario**** Pulmón Linfoma Ovario 138(32.8) 9(2.1) 87(20.7) 17(4.0) 72(17.1) 30(7.1) 42(10.0) 136(32.4) 89(21.2) 15(3.6) 62(14.8) 33(7.9) 24(5.7) 52(12.4) 274(32.6) 18(2.1) 176(20.9) 32(3.8) 134(15.9) 59(7.0) 54(6.4) 94(11.2) Bien balanceados salvo en ETV previa * 1080 pacientes incluídos, 49 (4.5%) tuvieron TVP basal. 841 pacientes se randomizaron. Características bien balanceadas entre grupos salvo más pacientes con trombosis venosa en grupo de rivaroxaban,(P = 0.01 por chi-square). Porcentajes pueden no sumar más de 100 por rounding. **reportada por pacientes. “Otros” incluye Nativos Americanos, Hawaiianos o De Isla Pacífica, otra raza, o mixta. 70 pacientes no reportaron raza, siendo originarios de Francia. ***Score de Khorana de 0 a 6 , con scores altos indicando más riesgo de ETV. Ocho pacientes tuvieron un score menor de 2 lo que supuso una violación del protocolo. ****Cáncer genitourinario incluyó renal, vejiga, ureter y testiículo, pero no próstata. Khorana AA, et al. N Engl J Med, 2019.

OBJETIVOS PRIMARIOS DE SEGURIDAD EN FUNCIÓN DEL GRUPO DE ENSAYO Placebo (N=404) Pacientes con evento (%) Rivaroxaban (N=405) Hazard Ratio (95% CI) Valor de p Objetivo primario de seguridad: sangrado mayor 4(1.0) 8(2.0) 1.96(0.59-6.49) 0.26 Objetivo secundario de seguridad: sangrado clínicamente relevante no mayor 11(2.7) 1.34(0.54-3.32) 0.53 Sangrado mayor y clínicamente relevante no mayor 12(3.0) 19(4.7) 1.54(0.75-3.17) 0.24 Los datos proceden de 809 pacientes que tomaron al menos una dosis de placebo o rivaroxaban (población de seguridad) durante el periodo de intervención y adjudicada por un comité independiente cuyos miembros desconocían las asignaciones del grupo. Los eventos de sangrado se definieron según criterios de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia. REACCIONES ADVERSAS EVENTO Placebo (N=404) Pacientes con evento (%) Rivaroxaban (N=405) Cualquier reacción adversa 317(78.5) 306(75.6) Reacción adversa grave* 175(43.3) 168(41.5) Reacción adversa relacionada con el agente del ensayo** 19(4.7) 30(7.4) Reacción adversa que conlleva a discontinuación permanente del agente del ensayo 82(20.3) 66(16.3) Reacción adversa que produce muerte 106(26.2) 85(21.0) Algunas reacciones adversas se incluyen en varias categorías en esta tabla. *Se clasificaron como reacciones adversas graves aquellas que, a cualquier dosis, produjeron la muerte, o amenazante para la vida, condujeron a la hospitalización del paciente o prolongación de la hospitalización, resultó en incapacidad seria persistente, anomalía congénita o fue un evento medicamente importante **La relación de los efectos adversos con el agente de estudio fue determinada por el investigador. Khorana AA, et al. N Engl J Med, 2019.

Período “en tratamiento” CASSINI: Rivaroxaban redujo de forma significativa la ETEV y la muerte relacionada con ETEV vs placebo durante el periodo “en tratamiento” Período del estudio Período “en tratamiento” 38.7% de los eventos de ETEV en pacientes que habían abandonado el tratamiento Abreviaturas: ETEV: Enfermedad Tromboembólica venosa.; NNT: Number Needed to Treat; HR: Hazard Ratio; CI: Confidence Interval; ITT: Intención de tratar. *Los análisis de las variables de eficacia se realizaron para la población con intención de tratar (ITT) (todos los pacientes aleatorizados). El análisis primario consideró el período de estudio (período de observación de hasta 180 días) y el análisis de apoyo el período “en tratamiento”. # Considerando que el resultado principal de eficacia no se redujo significativamente, todos los análisis de eficacia posteriores son exploratorios. Khorana AA, et al. N Engl J Med. 2019

CASSINI: Las tasas de hemorragias fueron bajas y no significativamente diferentes en pacientes recibiendo rivaroxaban comparado con placebo Rivaroxaban Placebo HR=1.96 (95% IC 0.59–6.49) p=0.265 NNH=101 HR=1.34 (95% IC 0.54–3.32) p=0.532 NNH=135 Abreviaturas: HR: cociente de riesgos instantáneos (Hazard Ratio); IC: intervalo de confianza; NNH: Number Needed to Harm (número de pacientes necesarios a dañar). Los datos corresponden a los 809 pacientes que tomaron al menos una dosis del fármaco del estudio y formaron la población de seguridad, durante el período “en tratamiento” y según lo adjudicado por un comité independiente ciego. Los sitios de hemorragia mayor incluyeron gastrointestinal (n = 8), intraocular (n = 2) e intracraneal (n = 2). Sangrado fatal (n = 1, brazo de rivaroxaban) Khorana AA, et al. N Engl J Med. 2019

CASSINI: Conclusiones El estudio CASSINI evaluó el rol de rivaroxaban en la profilaxis de ETEV en pacientes ambulatorios de alto riesgo con cáncer. Rivaroxaban redujo de forma significativa la ETEV y la muerte relacionada con ETEV vs placebo durante el periodo “en tratamiento”. Las tasas de hemorragias fueron bajas y no significativamente diferentes en pacientes recibiendo rivaroxaban comparado con placebo. El estudio CASSINI refuerza los resultados de rivaroxaban en la trombosis asociada al cáncer, des de la prevención hasta el tratamiento. Abreviaturas: ETEV: Enfermedad Tromboembólica venosa. Khorana AA, et al.. N Engl J Med. 2019.

GUÍAS CLÍNICAS Basándonos en las guías clínicas, y estas son las más consultadas por nosotros, he elaborado las siguientes diapos a modo de resumen. LAS GUÍAS CLÍNICAS NOS MARCAN UN GUIÓN, con los estudios que se han hecho hasta el momento.