Puesta al día: Inmunoterapia en cáncer de pulmón II Secuenciación del tratamiento en pacientes con CPNM avanzado sin mutaciones driver Belén Rubio Viqueira

Conflicto de intereses He recibido honorarios como conferenciante o como consultor de: Lilly Roche MSD Boehringer Ingelheim Pfizer

Introducción El cáncer de pulmón es la primera causa de muerte por cáncer. El 75% de los pacientes presentan al diagnóstico enfermedad localmente avanzada o metastásica. Al diagnóstico, más del 50% de los pacientes son mayores de 65 años, y más del 30%, mayores de 70 años.

Histología y manteniento Introducción BSC 2-4 m Doblete de platino 6-8 m Platino + F 3ª generación 8-10 m Histología Acs monoclon 12-14 m Mantenimiento 16 m Terapia dirigida 24-28m IO en PD-L1>50 28-30m QT  platino Histología y manteniento Estudio molecular

Introducción La mayoría de los pacientes presentan progresión de enfermedad durante o tras la primera línea de tratamiento  Valoración de tratamiento de 2ª línea y sucesivas. Factores que determinan la elección de tratamiento de 2ª línea y sucesivas: ECOG del paciente Esquema de tratamiento utilizado en la 1ª línea Tipo de progresión ( oligometastásica o multimetastásica) Tiempo libre de progresión Toxicidad a tratamiento previo Comorbilidades del paciente Preferencias del paciente

Tratamiento de 2ª Línea en CNMP Tratamientos de 2ª Línea en CNMP Ramalingam S, Oncologist 2006;11:655–65

Tratamiento de 2ª línea en CNMP Adenocarcinoma Adenocarcinoma PE <9m mOS 10.9 m mOS 7,9 m DEC 2008-FEB 2011 M Reck, et al Lancet Oncol 2014;15:143-55

Hanahan and Weinberg 2000 Hanahan and Weinberg 2011 Immnunity 2013, 1-10DOI Ribas A, NEJM 2012

N Engl J Med 2012 Jun 28;366:2455-65. N Engl J Med 2015 May 21;372:2018-28.

Tratamiento de 2ª línea en CNMP N Engl J Med 2012 Jun 28;366:2455-65. Herbst RS et al, Lancet 2016 Apr;387:1540-50 N Engl J Med 2015 Oct 22;373 (17):1627-39. Lancet 2017 Jan;389:255-65

Tratamiento de 2ª línea en CNMP CheckMate 0171 CheckMate 057 2 KeyNote 010 3 OAK 4 Nivolumab Docetaxel Pembrolizumab (2mg/kg) Pembrolizumab (10mg/kg) Atezolizumab Efecto Adverso 58 % 86% 69% 88% 63% 66% 81% 64% Grado 3-5 7% 55% 10% 54% 13% 16% 35% 15% 43% Abandono de tratamiento por toxicidad 3% 5% 4% 8% 19% 1. N Engl J Med 2012 Jun 28;366:2455-65. 2. N Engl J Med 2015 Oct 22;373 (17):1627-39. 3. Lancet 2016 Apr;387:1540-50 4. Lancet 2017 Jan;389:255-65

Tratamiento de 2ª línea en CNMP J Clin Oncol 2017 Dec 10; 53(35):3924-33 Lancet 2017 Jan;389:255-65 J Thorac Onco 2019 May; 14(5): 793-801

Caso Clínico I Varón de 70 años Antecedentes: Fumador IPA 40, HTA en tratamiento médico, EPOC moderado. Diagnosticado de adenocarcinoma de pulmón estadio IV por afectación pulmonar, pleural y suprarrenal en Febrero de 2017. No mutaciones driver. 1ª línea: Cisplatino – pemetrexed x 4  Respuesta parcial  Pemetrexed de mantenimiento. Diciembre 2017: Progresión de enfermedad a nivel pulmonar y ganglionar. ECOG 0

Caso Clínico I: Quimioterapia en 1ª línea ¿Qué tratamiento de 2ª línea se propondría: Solicitaría la determinación de PD-L1 para orientar la decisión Docetaxel (75mg/m2 cada 21 días) Docetaxel (75mg/m2 cada 21 días) + nintedanib (200 mg/12 horas) Nivolumab (3mg/kg cada 15 días ) Pembrolizumab (2 mg/kg cada 21 días). Atezolizumab (1200mg cada 21 días)

Caso Clínico I: Quimioterapia en 1ª línea CheckMate 057 (Non-SQ NSCLSC) N Engl J Med 2015 Jul 9;373:123-35. N Engl J Med 2015 Oct 22;373 (17):1627-39.

Caso Clínico I: Quimioterapia en 1ª línea CheckMate 057 N Engl J Med 2015 Oct 22;373 (17):1627-39.

Caso Clínico I: Quimioterapia en 1ª línea KEYNOTE-010 Herbst RS et al, Lancet 2016 Apr;387:1540-50 Herbst RS et al, Ann Oncol 2019 Feb;30(2):281-9

Caso Clínico I: Quimioterapia en 1ª línea KEYNOTE-010 Herbst RS et al, Ann Oncol 2019 Feb;30(2):281-9

Caso Clínico I: Quimioterapia en 1ª línea OAK Rittmeyer A et al, Lancet 2017 Jan;389:255-65

Caso Clínico I: Quimioterapia en 1ª línea Carcinoma escamoso PD-L1 positivo: nivolumab, atezolizumab, pembrolizumab PD-L1 negativo o desconocido: nivolumab, atezolizumab Carcinoma no escamoso: PD-L1 negativo: docetaxel +/-nintedanib, pemetrexed

Caso Clínico I: Quimioterapia en 1ª línea ¿Qué tratamiento de 2ª línea se propondría: Solicitaría la determinación de PD-L1 para orientar la decisión Docetaxel (75mg/m2 cada 21 días) Docetaxel (75mg/m2 cada 21 días) + nintedanib Nivolumab (3mg/kg cada 15 días ) Pembrolizumab (2 mg/kg cada 21 días). Atezolizumab (1200mg cada 21 días)

Ensayos Clínicos en 1ª línea PD-(L)1 monoterapia en pacientes seleccionados KEYNOTE 024 (>50% PD-L1+) CheckMate 026 (> 5%PD-L1+) MYSTIC (>25% PD-L1+) KEYNOTE 042 (>1% PD-L1+) CheckMate 227 (>1% PD-L1+) PEARL (>25% PD-L1+) PD-(L)1 más Quimioterapia KEYNOTE 21G KEYNOTE 189 IMpower 150 Impower 130 Impower 132 KEYNOTE 407 Impower 131 CheckMate 227 PD-(L)1 + CTLA4 CheckMate 227 MYSTIC Neptune Cumplen sus objetivos No alcanzan sus objetivos Pendiente de resultados

Caso Clínico II Mujer de 65 años Antecedentes: Fumadora IPA 20, no cardiópata, EPOC leve, hipotiroidismo tras tiroidectomía. Diagnosticada de carcinoma epidermoide de pulmón, estadio IV por afectación pulmonar, hepática y suprarrenal en Enero de 2018. No mutaciones driver. ¿Qué tratamiento de 1ª línea se propondría: Solicitaría la determinación de PD-L1 para orientar la decisión Cisplatino- gemcitabina Cisplatino- pemetrexed Carboplatino- paclitaxel

KEYNOTE-024 J Clin Oncol 2019 Mar 37;7:573-46. N Engl J Med 2016 Nov 10;375:1823-33. J Clin Oncol 2019 Mar 37;7:573-46.

KEYNOTE-024 N Engl J Med 2016 Nov 10;375:1823-33.

Caso Clínico II Mujer de 65 años Antecedentes: Fumadora IPA 20, no cardiópata, EPOC leve, hipotiroidismo tras tiroidectomía. Diagnosticada de carcinoma epidermoide de pulmón, estadio IV por afectación pulmonar, hepática y suprarrenal en Enero de 2018. No mutaciones driver. La paciente rechaza esperar por el resultado de determinación de PD-L1, iniciando tratamiento con Cisplatino-Gemcitabina. Tras 1 ciclo de quimioterapia, se recibe el resultado de PD-L1: expresión en el 75% de las células tumorales.

Caso Clínico II Ante PD-L1 75%...... Continuaría tratamiento quimioterápico y a la progresión pautaría inmunoterapia Suspendería tratamiento quimioterápico e iniciaría tratamiento con Pembrolizumab Brahmer JR. ASCO 2017 J Clin Oncol 2019 Mar 37;7:573-46.

Caso Clínico II: Pembrolizumab en 1ª línea Ante progresión de enfermedad…… Clin Transl Oncol 2019 Jan; (21 (1):3-17 .

Caso Clínico II: Pembrolizumab en 1ª línea Cell 2017 Feb 9; 168(4):707-723

Caso Clínico II: Pembrolizumab en 1ª línea J Thorac Oncol 2018 Jun; 13(6):831-39

Ensayos Clínicos en 1ª línea PD-(L)1 monoterapia en pacientes seleccionados PD-(L)1 más Quimioterapia PD-(L)1 + CTLA4 KEYNOTE 21G KEYNOTE 189 IMpower 150 Impower 130 Impower 132 KEYNOTE 407 Impower 131 CheckMate 227 KEYNOTE 024 (>50% PD-L1+) CheckMate 026 (> 5%PD-L1+) MYSTIC (>25% PD-L1+) KEYNOTE 042 (>1% PD-L1+) CheckMate 227 (>1% PD-L1+) PEARL (>25% PD-L1+) CheckMate 227 MYSTIC Neptune Cumplen sus objetivos Pendiente de resultados No alcanzan sus objetivos

Ensayos clínicos en primera línea Clin Cancer Res 2019 May 1; 25 (9): 2691-2698

Caso Clínico III Mujer de 52 años Antecedentes: Fumadora IPA 30, no cardiópata. Diagnosticada de adenocarcinoma de pulmón, estadio IV por afectación pulmonar, hepática y SNC (asintomática) en Marzo de 2019. No mutaciones driver. Determinación de PD-L1: 55% células tumorales. ¿Qué recomendaría de inicio: Radioterapia holocraneal seguida de tratamiento sistémico Pembrolizumab en monoterapia Platino + pemetrexed + pembrolizumab Carboplatino + paclitaxel + bevacizumab + atezolizumab

Without Brain Metastases Caso Clínico III KEYNOTE-189 With Brain Metastases Without Brain Metastases Events, n (%) HR (95% CI) Pembro/Pem/Plat 42 (57.5) 0.41 (0.24–0.67) Placebo/Pem/Plat 28 (80.0) Events, n (%) HR (95% CI) Pembro/Pem/Plat 171 (50.7) 0.59 (0.46–0.75) Placebo/Pem/Plat 116 (67.8) Garassino MC, AACR April 19

Caso Clínico III: Quimioterapia + inmunoterapia en 1ª línea Mujer de 52 años Antecedentes: Fumadora IPA 30, no cardiópata. Diagnosticada de adenocarcinoma de pulmón, estadio IV por afectación pulmonar, hepática y SNC (asintomática) en Marzo de 2019. No mutaciones driver. Determinación de PD-L1: 55% células tumorales. La paciente inicia tratamiento con platino + pemetrexed + pembrolizumab, con respuesta parcial tras 4 ciclos  inicia tratamiento de mantenimiento con pemetrexed + pembrolizumab. Pero, cuando la paciente progrese……¿cuáles son las opciones de tratamiento de 2ª línea? Tras tratamiento de quimioterapia + inmunoterapia en 1ª línea en CPNM sin mutaciones NO hay 2ª línea definida en base a ensayos clínicos

Caso Clínico III: Quimioterapia + inmunoterapia en 1ª línea Actualmente, en 2ª línea: Ramalingam S, Oncologist 2006;11:655–65 M Reck, et al Lancet Oncol 2014;15:143-55

Caso Clínico III: Quimioterapia + inmunoterapia en 1ª línea Actualmente, en 2ª línea: Clin Transl Oncol 2019 Jan; (21 (1):3-17

Caso Clínico III: Quimioterapia + inmunoterapia en 1ª línea Lancet Oncol 2017; 18: e731-741

Conclusiones La mayoría de los pacientes presentan progresión de enfermedad durante o tras la primera línea de tratamiento  Valoración de tratamiento de 2ª línea y sucesivas. Factores que determinan la elección de tratamiento de 2ª línea y sucesivas: ECOG del paciente Esquema de tratamiento utilizado en la 1ª línea Tipo de progresión ( oligometastásica o multimetastásica) Tiempo libre de progresión Toxicidad a tratamiento previo Comorbilidades del paciente Preferencias del paciente

Conclusiones Elección del tratamiento de 2ª línea en función del esquema utilizado en 1ª línea: 3 escenarios: 1ª línea: Quimioterapia  2ª línea : Inmunoterapia. Excepción: Carcinoma no escamoso y PD-L1 negativo 1ª línea: Inmunoterapia  2ª línea: Quimioterapia basada en platino 1ª línea: Inmunoterapia + quimioterapia  2ª línea: por definir Actualmente: docetaxel +/- nintedanib, pemetrexed Importancia de inclusión de pacientes en ensayos clínicos Papel de inmunoterapia (combinaciones) Progresión oligometastásica  papel de terapias locales ( SBRT, cirugía, etc) Tiempo a la progresión y toxicidad  posibilidad de retratamiento con inmunoterapia Clin Transl Oncol 2019 Jan; (21 (1):3-17

GRACIAS Belen.rubio@quironsalud.es