ANÁLISIS DESCRIPTIVO Y ESTUDIO DE PARÁMETROS RELACIONADOS CON LA APARICIÓN DE EVENTOS TROMBOEMBÓLICOS VENOSOS EN PACIENTES DIAGNOSTICADAS DE CÁNCER DE OVARIO Marta Llopis Cuquerella, Rocío Ramírez Belloch, Roberto Morales Giménez, Lucía Gómez González, Vicente Boix Aracil, Maria Ballester Espinosa, Alejandra Magdaleno Cremades, Mª Carmen Ors Castaño , Teresa Quintanar Verduguez, Ana Beatriz Sánchez Heras Servicio Oncología Médica Hospital General Universitario de Elche y Vega Baja . Alicante Añadir diapo de conflicto intereses. No tengo ningún conflicto de interés que declarar.

1. Introducción: Enfermedad tromboembólica venosa (ETEV): complicación frecuente e importante en el paciente oncológico. Se presenta en el 2-12% de los pacientes a lo largo de su evolución 2º causa de muerte en el paciente oncológico. Tumores de mayor riesgo: cáncer de ovario, tumores digestivos, pulmón y SNC. Incidencia estimada anual de ETEV en pacientes que reciben QT: 10% Importante identificar pacientes con mayor riesgo de presentar ETEV. La frecuencia de ETEV varia entre los distintos tipos de tumores siendo los de mayor riesgo el cancer de ovario, páncreas, colorrectal, pulmón y SNC. Se ha observado que la incidencia estimada anual de eventos tromboembolicos venosos en pacientes que reciben tratamiento quimioterápico es próximo al 10%, Contribuyendo así a un aumento significativo de la morbilidad y mortalidad y el riesgo en pacientes oncológicos. Es por ello que Khorana y cols desarrollaron un modelo de evaluacion de riesgo, demostrando que el riesgo de ETEV en pacientes con cáncer previo al inicio de quimioterapia se puede predecir de forma fiable utilizando un modelo de evaluación de riesgo simple basado en cinco parámetros clínicos y de laboratorio Segun el consenso SEOM : No se recomienda la tromboprofilaxis sistemática en los pacientes oncológicos que reciben quimioterapia sistémica en un medio extrahospitalario. Si bien en aquellos con factores de Profilaxis de la ETV en el paciente con cáncer con alto riesgo trombótico y bajo riesgo de sangrado se recomienda valorar la tromboprofilaxis con HBPM. No se recomienda la tromboprofilaxis farmacológica de los pacientes portadores de un CVC.

2. Objetivos y Metodología: Objetivo principal: Determinar la incidencia de eventos tromboembólicos en pacientes con cáncer de ovario que reciben tratamiento. Objetivo secundario: conocer las características de la población con cáncer de ovario y la aparición de ETEV y conocer los factores que puedan predecir eventos futuros. METODOLOGÍA: Diseño del estudio: Análisis descriptivo colección de datos retrospectiva. Muestra : 78 mujeres diagnosticadas de cáncer de ovario estadio I a IV entre Enero/06 y Enero/16 en el Hospital General Universitario de Elche. Se han incluido como variables de estudio los parametros considerados en el modelo de valoracion de riesgo de Khorana: la localizacion del tumor (que en nuestro estudio se incluyen solo pacientes con cancer de ovario), el recuento de plaquetas, leucocitos y hemoglobina e indice de masa corporal (IMC). Ademas, se han incluido en el analisis varios factores que no han demostrado asociarse a presentar ETEV pero si que se han postulado como probables y podrian ser interesantes como son las cifras marcadores tumorales elevados al diagnostico, el tipo de cirugia inicial realizada , la realizacion de una segunda cirugia, el tiempo transcurrido entre la cirugia y el inicio de tratamiento quimioterapico o el tiempo transcurrido entre la realizacion de cirugia y/o tratamiento quimioterapico y aparicion de evento tromboembolico

2. Objetivos y Metodología: Objetivo principal: Determinar la incidencia de eventos tromboembólicos en pacientes con cáncer de ovario que reciben tratamiento. Objetivo secundario: conocer las características de la población con cáncer de ovario y la aparición de ETEV y conocer los factores que puedan predecir eventos futuros. METODOLOGÍA: Diseño del estudio: Análisis descriptivo colección de datos retrospectiva. Muestra : 78 mujeres diagnosticadas de cáncer de ovario estadio I a IV entre Enero/06 y Enero/16 en el Hospital General Universitario de Elche. Se han incluido como variables de estudio los parametros considerados en el modelo de valoracion de riesgo de Khorana: la localizacion del tumor (que en nuestro estudio se incluyen solo pacientes con cancer de ovario), el recuento de plaquetas, leucocitos y hemoglobina e indice de masa corporal (IMC). Ademas, se han incluido en el analisis varios factores que no han demostrado asociarse a presentar ETEV pero si que se han postulado como probables y podrian ser interesantes como son las cifras marcadores tumorales elevados al diagnostico, el tipo de cirugia inicial realizada , la realizacion de una segunda cirugia, el tiempo transcurrido entre la cirugia y el inicio de tratamiento quimioterapico o el tiempo transcurrido entre la realizacion de cirugia y/o tratamiento quimioterapico y aparicion de evento tromboembolico 1. Análisis Descriptivo 2. Análisis Comparativo

3. Resultados: Análisis Descriptivo: POBLACIÓN GLOBAL (N=78) PACIENTES SIN ETEV (N=67) PACIENTES CON ETEV (N=11) 1. EDAD 55,56 años 55.7 3 años 55 años 2. TALLA 157,77 cm 157,64 cm 158,5 cm 3. PESO 66 kg 65,02 kg 73,1 kg 4. ESTADIO 58,6% Estadio III y 8,6% Estadio IV 56.7% estadio III y 7,46% Estadio IV 30% Estadio III y 70% Estadio IV 5. HISTOLOGÍA 63% ca seroso papilar alto grado 61,2% ca seroso papilar de alto grado. 80% ca seroso papilar alto grado 6.MORTALIDAD 34.3% 34,6% 70% 7.LOCALIZACIÓN ETEV MMII : 40%, TEP: 20% MMSS: 20% Inicialmente realizamos un análisis descriptivo de la población estudiada, la muestra final esta formada por 78 mujeres diagnosticadas de carcinoma de ovario entre enero de 2006 y enero de 2016. En una segund fase hemos dividido a la poblacion en dos grupos: el grupo de pacientes (n=11) que han sufrido un evento tromboembolico venoso y el grupo (n=67) de pacientes que no han sufrido dicho evento con el objetivo de identificar la presencia de diferencias estadisticamente significativas entre ambos grupos. Entre el grupo de pacientes que no presentó ETEV: Estadio I: 23,8%, Estadio II 11,9%, Estadio III 56,7%, Estadio IV 7,46% Histologia: 61,2% ca seroso papilar alto grado, 17,9% ca endometroide, 10,45% cels claras. En el grupo de pacientes con ETEV (11), 14,3% presento ETEV durante el tiempo de seguimiento (n=11: La edad promedio es 55 años , La talla promedio 158,5 cm con un peso de promedio de 73,1kg . La mayor parte de las pacientes presentaban enfermedad en estadio III (30%, n=3) o IV (70%, n=7). La mayoria histologia de tipo serosos papilar de alto grado (80%) y en una menor frecuencia carcinoma endometroide. Respecto a la localizacion de los ETEV se observo que predominaba en miembros inferiores (40%, n=4), seguido del tromboembolismo pulmonar (20%) y el de miembros superiores (20%).

3. Resultados: Análisis Descriptivo: POBLACIÓN GLOBAL (N=78) PACIENTES SIN ETEV (N=67) PACIENTES CON ETEV (N=11) 1. EDAD 55,56 años 55.7 3 años 55 años 2. TALLA 157,77 cm 157,64 cm 158,5 cm 3. PESO 66 kg 65,02 kg 73,1 kg 4. ESTADIO 58,6% Estadio III y 8,6% Estadio IV 56.7% estadio III y 7,46% Estadio IV 30% Estadio III y 70% Estadio IV 5. HISTOLOGÍA 63% ca seroso papilar alto grado 61,2% ca seroso papilar de alto grado. 80% ca seroso papilar alto grado 6.MORTALIDAD 34.3% 34,6% 70% 7.LOCALIZACIÓN ETEV MMII : 40%, TEP: 20% MMSS: 20% Inicialmente realizamos un análisis descriptivo de la población estudiada, la muestra final esta formada por 78 mujeres diagnosticadas de carcinoma de ovario entre enero de 2006 y enero de 2016. En una segund fase hemos dividido a la poblacion en dos grupos: el grupo de pacientes (n=11) que han sufrido un evento tromboembolico venoso y el grupo (n=67) de pacientes que no han sufrido dicho evento con el objetivo de identificar la presencia de diferencias estadisticamente significativas entre ambos grupos. Entre el grupo de pacientes que no presentó ETEV: Estadio I: 23,8%, Estadio II 11,9%, Estadio III 56,7%, Estadio IV 7,46% Histologia: 61,2% ca seroso papilar alto grado, 17,9% ca endometroide, 10,45% cels claras. En el grupo de pacientes con ETEV (11), 14,3% presento ETEV durante el tiempo de seguimiento (n=11: La edad promedio es 55 años , La talla promedio 158,5 cm con un peso de promedio de 73,1kg . La mayor parte de las pacientes presentaban enfermedad en estadio III (30%, n=3) o IV (70%, n=7). La mayoria histologia de tipo serosos papilar de alto grado (80%) y en una menor frecuencia carcinoma endometroide. Respecto a la localizacion de los ETEV se observo que predominaba en miembros inferiores (40%, n=4), seguido del tromboembolismo pulmonar (20%) y el de miembros superiores (20%).

Análisis comparativo: PACIENTES SIN ETEV (N=67) PACIENTES CON ETEV (N=11) Valor de p IMC 26,25 29,19 0.499 PLAQUETAS 339.711 292.500 0.077 HEMOGLOBINA 11,94 11,8 0.07 LEUCOCITOS 7.303 9.890 0.012 TIEMPO ENTRE DIAGNÓSTICO E INICIO DE QT 10,21 8,4 0.882 TIEMPO ENTRE DIAGNÓSTICO Y 2º CIRUGÍA 26 18 0.722 Una vez estudiado a nivel descriptivo las características de la muestra estudiada en primer lugar y posteriormente las caracteristicas del subconjunto de pacientes que presentó ETEV, detectamos algunas características del subconjunto (sumbmuestra) que parecían distribuirse de manera diferente, es por esto que realizamos una 2º fase del estudio comparando la muestra de pacientes que han presentado un ETEV (11) con la muestra de pacientes que no han presentado ETEV. Para conocer la magnitud del efecto en el caso de las variables cualitativas, el valor de χ2 nos indica la fuerza de asociación entre dos variables sin embargo este dato es difícilmente interpretable por lo que recurrimos al estudio de la magnitud del efecto mediante el coeficiente φ. Se han contrastado las medias los dos grupos a estudio basados en el estadistico t Student Dado que la mayoria de las variables cumplia los supuestos parametricos de normalidad y homocedasticidad, resulta preferible utilizar este estadistico en lugar de su homologo no parametrico. Se comparararon todas las variables incluidas, sin encontrar diferencias significativas entre ambos grupos en cuanto a cifras de plaquetas, hb, leuc, tiempo entre dx e inicio de qt ni tiempo entre dx y realización de 2º cirugía.

Análisis comparativo: PACIENTES SIN ETEV (N=67) PACIENTES CON ETEV (N=11) Valor de p IMC 26,25 29,19 0.499 PLAQUETAS 339.711 292.500 0.077 HEMOGLOBINA 11,94 11,8 0.07 LEUCOCITOS 7.303 9.890 0.012 TIEMPO ENTRE DIAGNÓSTICO E INICIO DE QT 10,21 8,4 0.882 TIEMPO ENTRE DiAGNÓSTICO Y 2º CIRUGÍA 26 18 0.722 Una vez estudiado a nivel descriptivo las características de la muestra estudiada en primer lugar y posteriormente las caracteristicas del subconjunto de pacientes que presentó ETEV, detectamos algunas características del subconjunto (sumbmuestra) que parecían distribuirse de manera diferente, es por esto que realizamos una 2º fase del estudio comparando la muestra de pacientes que han presentado un ETEV (11) con la muestra de pacientes que no han presentado ETEV,. Para conocer la magnitud del efecto en el caso de las variables cualitativas, el valor de χ2 nos indica la fuerza de asociación entre dos variables sin embargo este dato es difícilmente interpretable por lo que recurrimos al estudio de la magnitud del efecto mediante el coeficiente φ. Se han contrastado las medias los dos grupos a estudio basados en el estadistico t Student Dado que la mayoria de las variables cumplia los supuestos parametricos de normalidad y homocedasticidad, resulta preferible utilizar este estadistico en lugar de su homologo no parametrico. Se comparararon todas las variables incluidas, sin encontrar diferencias significativas entre ambos grupos en cuanto a cifras de plaquetas, hb, leuc, tiempo entre dx e inicio de qt tiempo entre dx y realización de 2º cirugía.

Análisis comparativo: ESTADIO AL DIAGNÓSTICO: χ2=10,343 p=0,016. Una vez estudiado a nivel descriptivo las características de la muestra estudiada en primer lugar y posteriormente las caracteristicas del subconjunto de pacientes que presentó ETEV, detectamos algunas características del subconjunto (sumbmuestra) que parecían distribuirse de manera diferente, es por esto que realizamos una 2º fase del estudio comparando la muestra de pacientes que han presentado un ETEV (11) con la muestra de pacientes que no han presentado ETEV. Para conocer la magnitud del efecto en el caso de las variables cualitativas, el valor de χ2 nos indica la fuerza de asociación entre dos variables sin embargo este dato es difícilmente interpretable por lo que recurrimos al estudio de la magnitud del efecto mediante el coeficiente φ. En primer lugar, Como podemos observar en la gráfica, las pacientes que presentaron ETEV presentaban estadios avanzados al dx respecto a las pacientes que no lo presentaron. En cuanto a las variables categóricas y a partir de los contrastes sobre el estadístico χ2 observamos que la una variable que se muestra dependiente del grupo de pertenencia es la variable estadio al diagnóstico (χ2=10,343; p=0,016).

Análisis comparativo: ESTRATEGIA TERAPÉUTICA Y TIEMPO ENTRE DIAGNÓSTICO Y 1º CIRUGÍA PACIENTES SIN ETEV (N=67) PACIENTES CON ETEV (N=11) CIRUGÍA + QT ADYUVANTE (N=61) 55 (81,5%) 6 (54,5%) QT NEODAYUVANTE + CIRUGÍA (N=15) 11 (17%) 4 (36,4%) CIRUGÍA HIPEC + QT (N=2) 1 (1,5%) 1 (9,1%) TIEMPO ENTRE DIAGNÓSTICO Y 1º CIRUGÍA 10 SEMANAS 22 SEMANAS Pero donde radica la importancia de nuestro estudio es en los resultados obtenidos en las variables estrategia terapéutica y tiempo entre dx y 1º cirugía: Respecto a la estrategia terapéutica : Aunque obtuvimos una p no significativa , la magnitud de la asociación adquiere un valor interesanta y se encuentra cerca de la significación estadística (χ2=3,736; p=0,077) , aunque tampoco parece distinta de cero El tiempo entre el diagnóstico y la primera cirugía sí que se ha mostrado como una variable con una magnitud del efecto moderada (Z Levene= 5,53; p=0,022). Z Levene: es una prueba estadística inferencial utilizada para evaluar la igualdad de las varianzas para una variable calculada para dos o más grupos. Asume que las varianzas de las poblaciones de las que se extraen diferentes muestras son iguales. Se pone a prueba la hipótesis nula de que las varianzas poblacionales son iguales

Análisis comparativo: ESTRATEGIA TERAPÉUTICA Y TIEMPO ENTRE DIAGNÓSTICO Y 1º CIRUGÍA PACIENTES SIN ETEV (N=67) PACIENTES CON ETEV (N=11) CIRUGÍA + QT ADYUVANTE (N=61) 55 (81,5%) 6 (54,5%) QT NEODAYUVANTE + CIRUGÍA (N=15) 11 (17%) 4 (36,4%) CIRUGÍA HIPEC + QT (N=2) 1 (1,5%) 1 (9,1%) TIEMPO ENTRE DIAGNÓSTICO Y 1º CIRUGÍA 10 SEMANAS 22 SEMANAS p=0,077 Pero donde radica la importancia de nuestro estudio es en los resultados obtenidos en las variables estrategia terapéutica y tiempo entre dx y 1º cirugía: Respecto a la estrategia terapéutica : Aunque obtuvimos una p no significativa , la magnitud de la asociación adquiere un valor interesante y se encuentra cerca de la significación estadística (χ2=3,736; p=0,077) , aunque tampoco parece distinta de cero El tiempo entre el diagnóstico y la primera cirugía sí que se ha mostrado como una variable con una magnitud del efecto moderada (Z Levene= 5,53; p=0,022). Z Levene: es una prueba estadística inferencial utilizada para evaluar la igualdad de las varianzas para una variable calculada para dos o más grupos. Asume que las varianzas de las poblaciones de las que se extraen diferentes muestras son iguales. Se pone a prueba la hipótesis nula de que las varianzas poblacionales son iguales

Análisis comparativo: ESTRATEGIA TERAPÉUTICA Y TIEMPO ENTRE DIAGNÓSTICO Y 1º CIRUGÍA PACIENTES SIN ETEV (N=67) PACIENTES CON ETEV (N=11) CIRUGÍA + QT ADYUVANTE (N=61) 55 (81,5%) 6 (54,5%) QT NEODAYUVANTE + CIRUGÍA (N=15) 11 (17%) 4 (36,4%) CIRUGÍA HIPEC + QT (N=2) 1 (1,5%) 1 (9,1%) TIEMPO ENTRE DIAGNÓSTICO Y 1º CIRUGÍA 10 SEMANAS 22 SEMANAS p=0,022. Pero donde radica la importancia de nuestro estudio es en los resultados obtenidos en las variables estrategia terapéutica y tiempo entre dx y 1º cirugía: Respecto a la estrategia terapéutica : Aunque obtuvimos una p no significativa , la magnitud de la asociación adquiere un valor interesanta y se encuentra cerca de la significación estadística (χ2=3,736; p=0,077) , aunque tampoco parece distinta de cero El tiempo entre el diagnóstico y la primera cirugía sí que se ha mostrado como una variable con una magnitud del efecto moderada (Z Levene= 5,53; p=0,022). Z Levene: es una prueba estadística inferencial utilizada para evaluar la igualdad de las varianzas para una variable calculada para dos o más grupos. Asume que las varianzas de las poblaciones de las que se extraen diferentes muestras son iguales. Se pone a prueba la hipótesis nula de que las varianzas poblacionales son iguales

4. Conclusiones: Limitaciones: Estudio retrospectivo y pequeño tamaño muestral. Prevalencia de eventos tromboembólicos es similar a lo observado en estudios anteriores. Identificación de probables factores predictivos de ETEV : 1. Tiempo entre diagnóstico y cirugía. 2. Estrategia terapéutica. En cuanto a las principales limitaciones que presenta el estudio, destacar que se trata de un estudio retrospectivo, lo que impide establecer relaciones causales entre variables, asi como la asociacion real entre variables, y el tamaño muestral, ya que incluye un pequeño numero de pacientes, asi como la desigualdad en el numero de pacientes de cada subgrupo para poder realizar comparaciones. NO obstante, en Este estudio se ha observado una prevalencia de eventos tromboembolicos similar a observado en estudios anteriores. Ademas de obtener resultados significativos en algunos parametros ya identificados en estudios anteriores hemos identificado varios parámetros que, aunque se necesitan estudios confirmatorios, podrian contribuir a mayor incidencia de ETEV en pacientes diagnosticadas de cancer de ovario. Entre los parametros que hemos identificado como probables predictores de ETEV destacar el tiempo transcurrido entre el diagnostico y la realizacion de cirugia asi como el tipo de cirugia oncologica. La realizacion de un estudio de mayor potencia y tamano muestral permitiria conocer mas profundamente la precision de un modelo de prediccion de ETEV en pacientes diagnosticadas de cancer de ovario a partir de las variables indicadas como mejores predictores de ETEV en este estudio. Actualmente estamos trabajando en este estudio con la intencion de ampliar el tamaño muestral con el objetivo de confirmar los resultados obtenidos en este estudio.

Gracias por vuestra atención.