SEMINARIO_ 9 Reacciones químicas de biotransformación del metanol y etanol Mg. Helda C. Del Castillo C.

LOGRO Distingue la absorción, distribución, biotransformaciòn y excreción de metanol y etanol. Reconoce el efecto clínico en intoxicación por metanol.  

Biotransformación Son las transformaciones químicas que sufre una droga dentro del organismo viviente, catalizadas por reacciones enzimáticas.

Etanol CH3CH2OH Se obtiene por fermentación de carbohidratos (azúcares y almidón). . Es muy venenoso y produce la muerte a concentraciones superiores al 0.4% en sangre. Se metaboliza en el hígado a razón de 10 mL/hora. Se utiliza como antídoto contra el envenenamiento por metanol o etilenglicol.

Propiedades físico-químicas del Etanol: Líquido incoloro, volátil, inflamable de olor agradable y sabor ardiente Soluble en agua Se disuelve mucho mejor en el agua que en los lípidos esta relación es aproximadamente de 30/1 Masa molecular: 46,07 g/mol Punto de ebullición: 78 ºC . Densidad: 0,789 g/ml

Farmacocinética del Etanol Vias de ingreso: Oral Inhalatoria Absorción: 20% estómago 80% intestino delgado Distribución: Se distribuye ampliamente en tejidos ricos en agua Atraviesa barrera hematoencefálica Atraviesa barrera placentaria 0.7 L/kg en hombres respecto a 0.6 L/kg en mujeres Metabolismo y eliminación 95% es metabolizado a CO2 Respiración y orina 5%

1. La vía de la enzima alcohol deshidrogenasa:   Es la principal; cataliza la conversión de alcohol en acetaldehído con la participación del cofactor nicotinamida adenina dinucleótido (NAD), pasando de su forma oxidada a su forma reducida, lo cual genera un exceso de equivalentes reducidos en el citosol, favoreciendo la hiperlactacidemia y se presenta la alteración en el ciclo de Krebs con la consiguiente hipoglucemia.

2. Vía del Sistema Oxidación Microsomal dependiente de Citocromo P450 (MEOS): Sistema oxidativo microsomal del etanol (MEOS), es un sistema enzimático dependiente del citocromo P-450 y contribuye con el 5-10% a la oxidación del etanol en bebedores moderados, pero su actividad aumenta significativamente en bebedores crónicos hasta un 25%. Cuando los niveles de etanolemia son altos se activa el sistema MEOS que contribuye a disminuir rápidamente los niveles.  

3. Vía de las Catalasas:   Estas enzimas utilizan peróxido de hidrogeno. Se encuentran en sangre, médula ósea, hígado y riñón, convirtiendo el etanol en acetaldehído. La velocidad de eliminación del etanol es de 100 mg/kg/h. Las vías de eliminación son pulmonar (50-60%), enterohepática (25-30%), orina (5-7%), sudor, lágrimas, jugo gástrico, saliva y leche materna.

La intoxicación puede manifestarse de una forma u otra según los niveles sanguíneos de etanol: - 20-30 mg/dl: se afecta el control fino, el tiempo de reacción y hay deterioro de la facultad crítica y del estado de humor. - 50-100 mg/dl: hay deterioro leve o moderado de las funciones cognitivas, dificultad para grandes habilidades motoras. - 150-200 mg/dl: el 50% de las personas pueden estar muy intoxicadas con ataxia grave deterioro mental y físico, euforia, combatividad. - 200-300 mg/dl: náuseas, vómitos, diplopia, alteraciones del estado mental. - 300 mg/dl: generalmente produce coma, además hipotensión e hipotermia en personas que no beben habitualmente. - 400-900 mg/dl: rango letal, independientemente de que sea o no un alcohólico crónico.

Intoxicación por metanol FISIOPATOLOGÍA El metanol se absorbe por vía oral, piel, mucosas intactas y por vía pulmonar; perfunde rápidamente todos los órganos, especialmente aquellos ricos en agua como cerebro, humor acuoso y riñón.

MECANISMO DE TOXICIDAD El metanol es metabolizado en el hígado, en la mitocondria del hepatocito, por alcoholdeshidrogenasa a formaldehído y subsecuentemente por la aldehído-deshidrogenasa a ácido fórmico. La acidosis sistémica es causada por el ácido fórmico y por el ácido láctico que se genera por el estado de deterioro generalizado del paciente; mientras que la ceguera es causada principalmente por el formato.

Tanto el etanol como el metanol compiten por la enzima alcohol-deshidrogenasa, aunque esta enzima prefiere metabolizar el etanol (afinidad 20 veces mayor); por ello el tratamiento para la intoxicación por metanol se basa en el uso de alcohol etílico.

FARMACOCINÉTICA El metanol es absorbido y rápidamente distribuido por el agua del cuerpo. No se une a proteínas. Es metabolizado lentamente por la alcohol-deshidrogenasa. La vida media oscila entre 2 y 24 horas. Apenas cerca del 3% es excretado sin cambios por el riñón y menos del 10% a través del pulmón.

DOSIS TÓXICA La dosis letal del metanol está estimada en 30-240 mL (20-150 gramos). La dosis tóxica mínima es aproximadamente de 100 mg/kg. Se pueden encontrar niveles elevados de metanolen sangre luego de exposición dérmica extensa o por inhalación. Una concentración sérica de 40 mg% es mortal.

CUADRO CLÍNICO En las primeras horas (período de latencia): Después de la ingestión, los pacientes intoxicados con metanol pueden presentar cefalea precoz (generalmente de tipo pulsante), gastritis, embriaguez, náuseas, vómito, poco diferenciables de la intoxicación etílica. La acidosis no se presenta usualmente, porque el metabolismo de las sustancias tóxicas no ocurre tan rápidamente. Se puede encontrar elevación de la brecha aniónica (anion-gap). El periodo de latencia puede ser mayor cuando el etanol es ingerido concurrentemente con el metanol.

Después del período de latencia: Por encima de 30 horas, se presenta : Acidosis metabólica severa, desórdenes visuales, ceguera, convulsiones, coma, y puede ocurrir la muerte. Los pacientes describen alteraciones visuales, como visión borrosa, fosfenos, escotomas, colores alrededor de los objetos yotros.. La midriasis precoz y no reactiva es un signo de mal pronóstico y significa pérdida irreparable de la función visual.

DIAGNÓSTICO El diagnóstico se basa en la historia clínica, METANOL SÉRICO Y METABOLITOS: Niveles >20 mg/dL pueden ser considerados tóxicos, y niveles >40 mg/dL son considerados fatales. Después del período de latencia, niveles bajos o no detectables de metanol no descartan una intoxicación seria en un paciente sintomático, porque todo el metanol puede haber sido metabolizado a formato o formaldehído

Concentraciones séricas elevadas de formaldehído pueden confirmar el diagnóstico y son una mejor medida de toxicidad. Metanol o formaldehído en orina indica eliminación del tóxico.

Etanol como antídoto El alcohol etílico es el tratamiento antidótico de elección, aunque hoy en día se dispone de otro antídoto: fomepizol o 4-metilpirazol. El etanol actúa bloqueando la formación de los dos metabolitos (formaldehído y ácido fórmico), responsables de la toxicidad, debido a su alta afinidad por la alcoholdeshidrogenasa (ADH). Para que dicho efecto se ejerza de forma adecuada, se deben mantener unos niveles de etanol en plasma de 1-1,5 mg/ml (100-150 mg/100 ml).

Ácido fólico Incrementa la degradación del ácido fórmico en H2O y CO2, y puede reducir la gravedad de las lesiones oculares. Dosis: 50 mg/6 horas iv diluido en suero glucosado.

Estructura química del ácido fólico.

Caso Clinico: Se recibe el aviso de la Policia a las 13:42 horas de una persona enferma en el parque, se llega al paciente a las 13:44, y llega al servicio de la posta a las 13:46 horas. Nos encontramos a un varón de 18 años, consciente, tumbado y llevándose las manos al vientre con signos de dolor, está agitado e hiperventilando, con midriasis bilateral ligeramente reactiva, GW 13 – 14, no nauseas ni vomitos.

Un compañero suyo nos dice que ha estado bebiendo de una botella cuya etiqueta indica “Alcohol de Quemar”, 98 % de alcohol metílico. No conocemos la cantidad ingerida, tiene mucha sed y nos pide que le demos de beber, no huele a alcohol aunque parece que también injirió etanol. Inicialmente: T.A. 160/120, FC: 86X’, Sat O2 98%, glicemia normal, se coloca perfusión venosa periférica con 500 cc de S.F., antieméticos y analgesia. La toma de constantes posteriores no ofrece variaciones, no se administra de antídoto al no disponer de el.

Hora de llegada al hospital 14:14, en emergencia Se procede al traslado, hacia el hospital, hora de salida 14:05, durante el trayecto el estado clínico del paciente no ofrece variaciones, y a su llegada al servicio de emergencia del hospital presenta ceguera dirigiendo la mirada sólo a estímulos sonoros, esta temeroso , se advierte al médico adjunto del tipo de intoxicación y se entrega la etiqueta del producto injerido. El paciente comienza a agitarse y presenta midriasis extrema y ceguera, se le seda con diazepan, pasa luego a toxicología a las 14:45 horas, presentando un pH 7:16, se le administra etanol absoluto como antídoto y bicarbonato para compensar el pH. No fue necesaria hemodiálisis, queda finalmente con una ceguera del 85 al 90 %, producto de la metabolización del metanol en ac. Fórmico.

Tareas Con la ayuda del profesor, realizar la discusión del caso clínico, mencionando los signos y síntomas del caso clínico. ¿Según el antecedente y cuadro clínico, cual es el probable diagnostico?  Mencione los signos y síntomas del cuadro clínico.  Dentro del Tratamiento, ¿cuál es el mecanismo del alcohol etílico y el acido fólico?  Mencione los mecanismos de Biotransformación del etanol y metanol, y los niveles de etanol en sangre que producen los síntomas de depresiòn.