Resultados a largo plazo del tratamiento con Imatinib en pacientes con GIST avanzado: estudio de factores pronóstico y de mutaciones del gen c-KIT Subramanian et al. Oncogene 2004 Antonescu et al. Clin Canc Res 2004 Kang et al. Oncogene 2005 A López Pousa, S Bagué, MJ Quintana, J Pérez Altozano, X González Farré, D Páez, J Fernández, X Matías-Guiu Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona

Mutaciones de KIT & PDGFRά en GIST Heinrich, M. C. et al. J Clin Oncol; 21:4342-4349 2003

EORTC 62005: Respuesta y supervivencia según genotipo Respuesta y genotipo Supervivencia y genotipo Exon 11 W-T Exon 9 Debiec-Rychter et al. Eur J Cancer 42: 1093, 2006

Análisis de genotipo (oct’00-ago’06) Bloques de parafina analizados : 54 pacientes Insuficiente material: 22 pts Incluidos en el análisis de genotipo: 32 pts Resultados del tratamiento Media de seguimiento: 44 meses Edad: 58 (18-83) Sexo: 34♂ 20♀ Localización tumoral: Esófago 5% Gástrico 32% Intestinal 63% Respuesta a Imatinib: 63% Supervivencia 3 años: 62%

Análisis de genotipo: 32 pacientes Factores estudiados: Exones 11,9,13 y 17 de KIT PDGFR alfa Factores clínicos: ECOG, dosis imatinib Factores patológicos: tamaño, mitosis Factores inmunohistoquimicos: Ki67(proliferación),p-53 (apoptosis),p-16 (ciclo) Resultados del tratamiento Tipo de mutación: Delección 5 (17%) Triplete 4 (13%) Duplicación 3 (10%) Missense 3 (10%) No missense 14 (47%) Mutación silenciosa 1 (2%) Factores IHQ: Ki67: 67% p53: 47% p16: 61%

patológicos e inmunohistoquímicos analizados Resultados: supervivencia y respuesta de los 32 pacientes según el estudio mutacional Analisis univariante: no diferencias en supervivencia según los factores clínicos, patológicos e inmunohistoquímicos analizados

Supervivencia de los 32 pacientes con estudio mutacional Media: 42,4 meses Mediana: 41,0 meses Media: 50,4 meses Mediana: 48,6 meses Media: 14,1 meses Mediana: 14,3 meses Exon 11 Mutación en otro exon o Wild-type Log Rank: 0,000

Conclusiones y un 5 % del PDGFR ■ Aproximadamente el 85 % de los GIST tienen mutaciones activadoras del KIT y un 5 % del PDGFR ■ El tratamiento de primera línea del GIST avanzado es el Imatinib, aunque un 15% presentan resistencia primaria, menos del 5% intolerancia y un 40% resistencia adquirida a los 2 años ■ El perfil mutacional es factor determinante de la respuesta inicial y evolución de pacientes con GIST avanzado ■ La mutación del exon 11 del gen C-Kit es la más frecuente y el factor pronóstico más importante en nuestra serie ■ Factores pronóstico clínicos y biológicos pierden significación comparados con el status mutacional ■ La nueva era de tratamiento con fármacos que actuan sobre dianas moleculares favorece el tratamiento individualizado dirigido según el perfil mutacional