Pediatría Dr. Sergio Graham Epilepsia y herencia Pediatría Dr. Sergio Graham

epilepsia Sócrates, Empédocles, Platón, Moliere, Julio César, Dostoievski, Van Gong, Lord Byron, Napoleón, Carlos V, Alfred Nobel, Lenin y Guadalupe Victoria; tenían algo en común: padecían epilepsia en alguna de sus formas

epilepsia Proviene del latín: Ser sobrecogido bruscamente o tomado desde arriba OMS: “afección crónica de etiología diversa, caracterizada por crisis recurrentes debido a una descarga excesiva de neuronas cerebrales, con pérdida o no de la conciencia, asociadas a diversas manifestaciones clínicas y paraclínicas, que puede ocurrir a cualquier edad”

epilepsia Uno de los trastornos neurológicos más frecuentes en el mundo, superado por la enfermedad vascular cerebral 1% población mundial. Aprox 50 millones En México 1 millón en 2007 El INNyN prevalencia de epilepsia de 18 casos por cada 1 000 habitantes, la SS 12 casos por cada 1 000 habitantes en el año 2001 Mortalidad del 4%

epilepsia El 77% se inicia en la infancia, enfermedad de inicio temprano El 33% después de los 12 años Etiologías de epilepsia temprana: traumatismo neonatal, anoxia y sufrimiento fetal Cuando un consanguíneo tiene diagnóstico de epilepsia tiene 1.5 a 5 veces más predisposición que la población en general

Epilepsia La herencia de la epilepsia no sigue un patrón mendeliano clásico, y el riesgo de adquirirla sigue un patrón multifactorial En gemelos monocigóticos la concordancia no es del 100% El riesgo de transmitirla es mayor cuando es la madre quien la padece (Impronta genómica o mitocondrial) Heterogeneidad clínica Pleomorfismo

Loci Generalizadas Idiopáticas Cromosoma Epilepsia Mioclónica Juvenil Epilepsia mioclónica juvenil asociada con ausencias 1p Epilepsia mioclónica juvenil clásica y EMJ con ausencias 15q Epilepsia de ausencias de la niñez clásica 8q24 Epilepsia de ausencias de la niñez que evoluciona a EMJ Epilepsia pura gran mal del despertar (region HLA) 6p Epilepsia Generalizada Idiopática 8q24, 3p, 6p Convulsiones neonatales familiares benignas 20q, 8q Convulsiones infantiles familiares benignas 19q Convulsiones Febriles Familiares 8q13-21, 19p

Loci Mioclónicas progresivas Epilepsia mioclónica progresiva (EMP1 o Unverricht-Lundborg) 21q Lipofucinosis neuronal ceroidea tipo juvenil (CLN3) 16p Enfermedad de Gaucher juvenil 1q21-q31 Síndrome de mioclonías con manchas rojo cereza(sialidosis tipo I) 10q Epilepsia mioclónica con fibras rojas rotas (MERRF) mitocondrial DNA

Loci Parciales idiopáticas Epilepsia frontal nocturna autosómica dominante 20q Epilepsia del lóbulo temporal con síntomas auditivos 10q Epilepsia autosómica dominantecon focos variables 18q

Genética de las Epilepsias Epilepsias heredadas de caráter autosómico dominante: Epilepsia del lóbulo temporal familiar (cromosoma 10) Epilepsia mioclónica juvenil (cromosomas 6 y 15) Epilepsia de ausencia en la infancia (croms 1, 3, 5, 6 y 8) Genes codificadores de canales iónicos neuronales del sodio, potasio, cloro y calcio. Genes codificadores de los receptores para acetilcolina y GABA. Otros genes con funciones aún no claramente definidas: EFHC1 y LGI1

SCN1B Subunidad B-1 de los canales neuronales de sodio disparados por voltaje Fase inicial de la despolarización de la membrana sináptica  potenciales de acción Cromosoma 19q13 GEFS+: Epilepsia Generalizada con Convulsiones Febriles plus Convulsiones febriles simples o complejas típicas > 6 años Convulsiones afebriles Tónico-clónico generalizadas Autosómico dominante Penetrancia de hasta 60% Raro: ausencias, mioclonías o crisis parciales, puede presentarse en forma muy severa como la Epilepsia Mioclónica-Astática o la Epilepsia Mioclónica Severa de la Infancia (EMSI)

SCN1A Subunidad α-1 de los canales neuronales de sodio disparados por voltaje GEFS+2 Cromosoma 2q21-q33 Fenotipo heterogeneo

KCNQ2 y KCNQ3 Miembros 2 y 3 de la subfamilia KQT de los canales de potasio dependientes de voltaje Cromosoma 20q13.3 Convulsiones Neonatales Familiares Benignas Ambos sexos por igual Crisis el segundo o tercer día de vida, para desaparecer alrededor de la sexta semana Generalizadas y con componentes tónico-clónicos 10% síndromes epilépticos clásicos en la edad adulta Patrón de herencia autosómico dominante Convulsiones Infantiles Familiares Benignas Entre los cuatro y ocho meses de edad Convulsiones en salvas Mayor preponderancia de manifestaciones focales

CLCN2 Canales de Cloro disparados por voltaje tipo 2 Epilepsia idiopática generalizada Cromosoma 3q26 Ausencias Típicas de la Niñez, las Ausencias Juveniles, la Epilepsia Mioclónica Juvenil y la Epilepsia Generalizada Tónico-Clónica con crisis al despertar Mantiene las concentraciones basales de cloro intracelular necesarias para que pueda ocurrir la actividad inhibitoria del neurotransmisor GABA

Cromosoma 6 Contiene aprox 1900 genes 170 millones de pares de bases Enfermedades asociadas a mutaciones: Ataxia espinocerebelosa Diabetes Hperplasia adrenal congénita por deficiencia de 21-hidroxilasa Epilepsia EMJ 1 Hemocromatosis Síndrome de Zellweger

Epilepsia mioclónica juvenil Síndrome epiléptico generalizado idiopático Epilepsia mioclónica más frecuente: 10 % de todas las epilepsias Antecedentes familiares de epilepsia Locus en el brazo corto del cromosoma 6(6p21.3)23 La EMJ «clásica»: mioclonía al despertar, crisis convulsivas de gran mal y EEG con polipunta- ondas de 4 a 6 ciclos por segundo que se presentan en la adolescencia

Epilepsia mioclónica juvenil Brazo largo del cromosoma 15 (15q14) Cromosoma 18 Las manifestaciones clínicas se inician entre los 12 a 18 años Afectan ambos sexos por igual Crisis mioclónicas, tónico-clónicas generalizadas y ausencias típicas

Epilepsia mioclónica juvenil Crisis mioclónicas: sacudidas musculares breves, aisladas o agrupadas que afectan principalmente miembros superiores de forma bilateral No se acompañan de pérdida de la conciencia. Generalmente se manifiestan por las mañanas, al despertar o unos minutos más tarde

Epilepsia mioclónica juvenil 42% mioclonías asimétricas o unilaterales Crisis tónico-clónicas generalizadas 90% al despertar El examen neurológico y el intelecto son normales Factores precipitantes: privación de sueño, el estrés y el consumo de alcohol y fotoestimulación

Epilepsia mioclónica juvenil El EEG de vigilia puede ser normal o presentar descargas generalizadas de punta-onda y polipunta-onda Pueden observarse paroxismos con predominio focal en uno y otro hemisferio que pueden conducir a errores diagnósticos de epilepsia parcial El EEG de sueño muestra en todos los pacientes las anomalías paroxísticas Estudios neuropsicológicos sugieren disfunciones en el lóbulo frontal

Epilepsia mioclónica juvenil En espectroscopia por resonancia magnética se observan concentraciones reducidas de N-acetil aspartato en la región prefrontal Tratamiento de elección: ácido valproico Lamotrigina empleada en monoterapia o asociada al ácido valproico Benzodiazepinas (clonazepam o clobazam) son alternativa terapéutica

Epilepsia mioclónica juvenil Tálamo y el núcleo reticular: marcapasos para las descargas anormales Regulación circadiana en el número de las descargas: niveles intermedios de vigilancia, durante el sueño lento, en etapas de transición del sueño Antagonistas GABA disminuyen las descargas de espigas

ATAXIAS CEREBELOSAS AUTOSOMICO DOMINANTES Enfermedades con diversos fenotipos Ataxia Disartria Dismetría Temblor intencional acompañado de diversos grados Ganglios basales, troncoencéfalo, medula espinal, nervio óptico, retina y nervio periférico Clasificación fenotípica que no corresponde con los hallazgos moleculares

ATAXIAS CEREBELOSAS AUTOSOMICO DOMINANTES Herencia autosómica dominante Alteración molecular: SCA 1 expansión de un trinucleótido CAG mas de 39 veces en el cromosoma 6. La edad de inicio se correlaciona con el nº de repeticiones. Transmisión paterna fenómeno de anticipación SCA 3 (MJ) expansión de un trinucleótido CAG mas de 64 veces en el cromosoma 14 SCA 6 mutación en el mismo gen que la migraña hemipléjica familiar y la ataxia episódica tipo 2: CACNL 1A4 situado en el cromosoma 1