Hepatitis C Universidad de Buenos Aires Jorge Daruich Hepatología - Hospital de Clínicas Universidad de Buenos Aires GEDyT

Hepatitis C El virus Epidemilogía Historia natural Diagnóstico Tratamiento

Hepatitis C. El virus Cápside (core) E1/E2 RNA Envoltura lipídica

HCV . Características Familia Flaviviridae, género Hepacivirus 3’NC 5’NC NS3 NS2 C E2 E1 NS4A NS4B NS5B NS5A p7 Familia Flaviviridae, género Hepacivirus Virus RNA monocatenario con polaridad (+) Hepatotrópico primario Capacidad replicativa en células linfoides Producción (1010 - 1012 viriones/día) – VT½: 2.7 h Mecanismo patogénico: inmunomediado y directo Capacidad para persistir en el huésped A Neumann. Science 1998. J Gonzalez y col. Consenso Argentino Coinfección HIV-HCV, AAEEH 2005

Hepatitis C y enfermedad crónica Mecanismos de persistencia Variabilidad genómica Evasión de la Respuesta Inmune Baja inmunogenicidad Interacción de proteínas virales Infección extrahepática A Neumann. Science 1998 J Gonzalez y col. Consenso Argentino Coinfección HIV-HCV, AAEEH 2005

HCV. Genotipos (G 3 y 10) (G 6,7,8,9,11) Clado 3 Clado 5 Clado 6 HCV - Tr NZLI JK049 EUKI 480 JK045 EUHK2 HC – G9 HCV - J ED43 HC-J8 3a 5a 1c 1a 1b 4a 2b 2a Clado 2 Clado 3 (G 3 y 10) Clado 5 Clado 6 (G 6,7,8,9,11) HC-J6 BEBEt 3b 6a 2c Clado 4 P Simmonds 1998.

HCV. Genotipos en la Argentina Genotipos HCV en infecciones crónicas Técnica INNO LiPA II - (n=963) G No 1 G1 J Daruich y col. AAEEH 1999

Hepatitis C. Los “hechos” Infectados crónicos: 140-170 millones (~3 % de la población) Riesgo de cronicidad: 45 - 95% Riesgo de cirrosis: ~20% a los 20 años ~30% a los 30 años Mortalidad vinculable a cirrosis: 2–5%/año Incidencia de HCC en cirrosis: 1 – 7%/año Curación: ~55%

Anti HCV. Prevalencia en Bancos de Sangre Centros 387 465 457 454 421 266 391 Donantes 352394 466175 457482 442456 430890 371092 378527 462766 O Fay y col. Consenso Argentino Coinfección HIV-HCV, AAEEH 2005.

HCV. Prevalencia en la Argentina Fuente N Prevalencia Estudios por demanda espontánea en población general: FAPLHE (1996) (1) 7107 2.8% CTSP (1997-1998) (2) 5460 3.4% CABA (1996) (3) 666 5.6% Salta (2000) (4) 722 3.3% Estudios en población general: Derqui, Bs. As. (2003) (5) 1472 0.87% Estudios por demanda espontánea en poblaciones con sospecha de elevada endemicidad: O´Brien, Bs. As. 1999)(6) 1817 (79% de la población) Weelright, Santa Fe (2004) (7) 1814 (31% de la población) 4.9% 1- Hospitales: Clínicas, Ramos Mejía y Méndez (Bs. As.) 2- Sur de Santa Fe y Entre Ríos (Gualeguay). 3- Argerich, Muñiz, Udaondo, y Malbrán (Bs. As.). 4- Hospitales del Milagro (Salta) y Muñiz y Malbrán (Bs. As.). 5- O¨Flaherty y col. AAEEH 2005. 6- Soria y col, AAEEH 2001 ). 7- Bessone y col. , AAEEH 2005.

Hepatitis C. Vías de transmisión A- Transfusional Eficiencia: 67% (min 45 – max 100) Riesgo transfusional: 1/100000 (prevalencia: 0,001%) B- Drogadicción endovenosa Eficiencia: elevada Prevalencia: 33 – 67% Inhalatoria: 18 - 41% C- Transmisión nosocomial Eficiencia: baja Procedimientos invasivos: FCC, cirugía, diabéticos CDC MMWR 1998;47 (No. RR-19) Consenso Argentino Hepatitis C, AAEEH 2004

Hepatitis C. Vías de transmisión C- Transmisión sexual Eficiencia: baja (variable) Prevalencia: 0,4 – 28% Tipo de práctica Riesgo Número de parejas Duración D- Transmisión vertical Eficiencia: baja (<10%) Coinfección HIV: 10 - 30% E- Otras vías de transmisión Esporádicas: 10 – 40% Parenterales no aparentes: convivientes (30)% CDC MMWR 1998;47 (No. RR-19) Consenso Argentino Hepatitis C, AAEEH 2004

HCV. Transmisión sexual Baja prevalencia en trabajadoras sexuales Trabajadoras sexuales: <1% Mayor prevalencia en promiscuos sexuales Homosexuales: 4-8% Baja prevalencia en parejas sexuales estables Parejas de hemofílicos (Argentina<0,3%) Monógamos 0.37/1000 personas-año Transmisión poco eficaz Thomas DL, Lemon SM. Infectious Diseases and Their Etiologic Agents. Chapter 143, Hepatitis C, 1999. J Rey y col. AAEEH 1994. Fundación de la Hemofilia Argentina, 1999. C Vandelli y col. Am J Gastroenterol 2004; 99:855-859.

Hepatitis C. Vías de transmisión C- Transmisión sexual Eficiencia: baja (variable) Prevalencia: 0,4 – 28% Tipo de práctica Riesgo Número de parejas Duración D- Transmisión vertical Eficiencia: baja (<10%) Coinfección HIV: 10 - 30% E- Otras vías de transmisión Esporádicas: 10 – 40% Parenterales no aparentes: convivientes (30)% CDC MMWR 1998;47 (No. RR-19) Consenso Argentino Hepatitis C, AAEEH 2004

¿Cuándo investigar hepatitis C? Drogadicción: IV, nasal, bucal y/o anal, Transfusión y/o transplante de órganos sólidos antes de . . ., Concentrado de factores de la coagulación antes de 1987, Hemodiálisis, Infección HIV y/o HBV, Hepatopatías agudas o crónicas, Hemodonantes negativos con receptores que evolucionan con hepatitis C, Centers for Disease Control and Prevention. En: http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/c/fact.htm. June, 2008. Consenso Argentino Hepatitis C, AAEEH 2004 y 2007.

¡Cuando hay antecedentes! ¿Cuándo se piensa en una hepatitis C? ¡Cuando hay antecedentes!

¿Cuándo investigar hepatitis C? Tatuados, piercing, heridas autoprovocadas, Nacidos de madres HCV (+), Trabajadores de la salud, Encarcelados, MSM, promiscuos, Pareja de paciente anti HCV (+), Vivir en áreas sin precauciones universales, Enfermedades o manifestaciones extrahepáticas vinculables al HCV, Centers for Disease Control and Prevention. En: http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/c/fact.htm. June, 2008. Consenso Argentino Hepatitis C, AAEEH 2004 y 2007.

¡Cuando hay antecedentes! ¿Cuándo se piensa en una hepatitis C? ¡Cuando hay antecedentes!

Hepatitis C Nacidos entre 1945 y 1965 20,2%

¡Cuando hay antecedentes! ¿Cuándo se piensa en una hepatitis C? ¡Cuando hay antecedentes!

¿Cuándo investigar hepatitis C? Tatuados, piercing, heridas autoprovocadas, Nacidos de madres HCV (+), Trabajadores de la salud, Encarcelados, MSM, promiscuos, Pareja de paciente anti HCV (+), Vivir en áreas sin precauciones universales, Enfermedades o manifestaciones extrahepáticas vinculables al HCV, Con aminotransferasas normales o elevadas Centers for Disease Control and Prevention. En: http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/c/fact.htm. June, 2008. Consenso Argentino Hepatitis C, AAEEH 2004 y 2007.

¿Cuándo investigar hepatitis C? Tatuados, piercing, heridas autoprovocadas, Nacidos de madres HCV (+), Trabajadores de la salud, Encarcelados, MSM, promiscuos, Pareja de paciente anti HCV (+), Vivir en áreas sin precauciones universales, Enfermedades o manifestaciones extrahepáticas vinculables al HCV, Hipertransaminasemia, Nacidos entre 1945 y 1965. Centers for Disease Control and Prevention. En: http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/c/fact.htm. June, 2008. Consenso Argentino Hepatitis C, AAEEH 2004 y 2007.

¿Cuándo investigar hepatitis C? Tatuados, piercing, heridas autoprovocadas, Nacidos de madres HCV (+), Trabajadores de la salud, Encarcelados, MSM, promiscuos, Pareja de paciente anti HCV (+), Vivir en áreas sin precauciones universales, Enfermedades o manifestaciones extrahepáticas vinculables al HCV, Hipertransaminasemia, Nacidos entre 1945 y 1965. Centers for Disease Control and Prevention. En: http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/c/fact.htm. June, 2008. Consenso Argentino Hepatitis C, AAEEH 2004 y 2007.

Investigar enfermedad hepática ¿Cuándo investigar hepatitis C? ALT elevada Investigar enfermedad hepática Spradling PR et al. CID 2012:55; 1047-1055.

Investigar enfermedad hepática ¿Cuándo investigar hepatitis C? ALT elevada Investigar enfermedad hepática Spradling PR et al. CID 2012:55; 1047-1055.

¿Cuándo investigar hepatitis C? ALT ≥ x2VN inicialmente HBV estudiado en 42,2%: HBsAg (+) 1,7% HCV estudiado en 43,9%: Anti HCV (+) 8,7% Spradling PR et al. CID 2012:55; 1047-1055.

¿Cuándo debemos pensar en hepatitis C? Poblaciones sin o con riesgo... Condición clínica y/o estudios de laboratorio (AST/ALT)

¿Cuándo debemos pensar en hepatitis C?

¿Cuándo debemos pensar en hepatitis C? GRUPO ETARIO TOTAL DS % DS ANTI HCV + ANTI HCV+ (%) ANTES 1945 G1 35.992 35,94 303 0,84 1945-1965 G2 3437 3,43 47 1,37 DESPUÉS 1965 G3 60.725 60,63 308 0,57 TOTALES 100.154 698 Rey J et al. AAEEH 2013.

¿Cuándo debemos pensar en hepatitis C?

Diagnóstico de las hepatitis crónicas virales Antecedentes Manifestaciones clínicas Aminotransferasas (ALT) Anti HCV (EIA) HCV RNA (PCR) Ecografía abdominal Biopsia hepática

Hepatitis C. Diagnóstico anti HCV (EIA 3) Sensibilidad y especificidad: 95% Falsos negativos: inmunosuprimidos anti HCV (RIBA 3) Prueba suplementaria Costosa y utilidad escasa HCV RNA (PCR) Confirma infección Sensibilidad y especificidad: >95% Gretch DR. Hepatology 1997;26(Suppl 1):43S-47S. AAEEH. Consenso HCV, 2000

¿Cómo investigar hepatitis C? Anti HCV (ELISA)

¿Cómo investigar hepatitis C? Anti HCV (ELISA) Anti HBc / HBs Ag Otras etiologías

¿Cómo investigar hepatitis C? Anti HCV (ELISA) (-) Anti HBc / HBs Ag Otras etiologías

¿Cómo investigar hepatitis C? Anti HCV (ELISA) (-) ALT  ALT 

¿Cómo investigar hepatitis C? Anti HCV (ELISA) (-) ALT  ALT  Otras causas Anti HCV HCV RNA

¿Cómo investigar hepatitis C? Anti HCV (ELISA) (+) Otras etiologías Anti HBc / HBs Ag

¿Cómo investigar hepatitis C? Anti HCV (ELISA) (-) (+) ALT  ALT  HCV RNA Anti HBc / HBs Ag Otras etiologías Otras causas Anti HCV HCV RNA

¿Cómo investigar hepatitis C? Anti HCV (ELISA) (-) (+) ALT  ALT  HCV RNA Otras causas (-) Anti HCV HCV RNA

¿Cómo investigar hepatitis C? Anti HCV (ELISA) (-) (+) ALT  ALT  HCV RNA (-) Otras causas Anti HCV HCV RNA HCV RNA (-) Repetir en 3 – 6 meses

¿Cómo investigar hepatitis C? Anti HCV (ELISA) (-) (+) ALT  ALT  HCV RNA (-) Otras causas Anti HCV HCV RNA HCV RNA (-) (+) Repetir en 3 – 6 meses

¿Cómo investigar hepatitis C? Anti HCV (ELISA) (-) (+) ALT  ALT  HCV RNA (-) (+) Otras causas Anti HCV HCV RNA HCV RNA (-) (+) Repetir en 3 – 6 meses

¿Cómo investigar hepatitis C? Anti HCV (ELISA) (-) (+) ALT  ALT  HCV RNA (-) Anti HCV HCV RNA HCV RNA (-) (+) (+) Repetir en 3 – 6 meses Otras causas de hepatopatías

¿Cuándo investigar HCV con ALT elevada? Otras causas En todos los casos

Hepatitis crónica C Diagnóstico Hepatitis Crónica Clínica (-) anti-HCV Síntomas Clínica (-) ALT (+/-) Anti HCV (+) Título HCV RNA (+) ALT HCV RNA Normal 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 meses años

Hepatitis C Diagnóstico Hepatitis Aguda anti-HCV Clínica (-) ALT (-) Síntomas Clínica (-) ALT (-) Anti HCV (-) título HCV RNA (+) ALT HCV RNA Normal 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 meses años

ALT. ¿Es útil estudiarla? No tanto como antes, pero aún es útil ¿correlación con actividad necroinflamatoria? No muestra correlación con el grado de fibrosis ALT persistentemente normal: histología leve, aunque . . . NO SIEMPRE Útil para monitorear la terapia antiviral

Diagnóstico de las hepatitis crónicas virales Antecedentes Manifestaciones clínicas Aminotransferasas (ALT) Anti HCV (EIA) HCV RNA (PCR) Ecografía abdominal Biopsia hepática

Hepatitis C. Biopsia hepática y terapia Riesgo de lesión hepática Grupo etario Necesidad de biopsia Terapia Niños - jóvenes Bajo Moderada Probable Según fibrosis Adultos Moderado Alta Según lesión Ancianos Elevado Alta

¿Cuándo debemos pensar en hepatitis C? Poblaciones sin o con riesgo... Condición clínica y/o estudios de laboratorio (AST/ALT)

HCV. Manifestaciones hepáticas

HCV. Manifestaciones hepáticas

HCV. Manifestaciones hepáticas

HCV. Manifestaciones hepáticas

HCV. Manifestaciones extrahepáticas

HCV. Manifestaciones extrahepáticas

HCV. Manifestaciones extrahepáticas A- Asociación Fuerte (Por prevalencia y patogenia) - Crioglobulinemia mixta - Linfoma NH B- Asociación débil (Mayor prevalencia que en los controles aunque con datos insuficientes) - DM - Gammapatía monoclonal - Porfiria cutánea tarda - Liquen plano - Trastornos neurocognitivos - Síndrome de Sjogren - ITP Zignego AL et al. Dig Liver Dis 2007;39:2-17.

HCV. Manifestaciones extrahepáticas C- Asociaciones que requieren confirmación - Tiroiditis de Hashimoto - Cáncer de tiroides - Síndrome Sicca/CREST - DM - Nefropatía no CM - Ateroesclerosis aórtica - Alveolitis fibrosante - GNF membranosa/proliferativa - Mieloma múltiple - LES - Uveítis/pancreatitis - S. de Guillian Barre Zignego AL et al. Dig Liver Dis 2007;39:2-17.

HCV. Manifestaciones extrahepáticas D- Asociaciones (Observaciones) anecdóticas - Psoriasis - Poli/dermatomiosistis - Poliartrititis crónicas - Síndrome de Bechet - Artritis reumatoidea - Neuropatía central - Poliarteritis nodosa - Neuropatía periférica - Fibromialgia - Pseudo sarcoma de Kaposi - Urticaria crónica - Prurito crónico - Miocardiopatía - Vitiligo - Eritema necrolítico acral - Úlcera de Mooren - Disfunción eréctil - Trastornos neurocognitivos - S. de fatiga crónica Zignego AL et al. Dig Liver Dis 2007;39:2-17.

HCV. Manifestaciones extrahepáticas ¿Existe una asociación real entre el HCV y las MEH o este diagnóstico simultáneo es sólo una coincidencia? ¿Tiene el HCV un rol etiológico en el desarrollo de las MEH? ¿Son las MEH verdaderas enfermedades autoinmunes?

Hepatitis Crónica C Genotipo 1. Tratamiento en pacientes naive.

Tratamiento actual de la hepatitis C. Genotipos 2 y 3 Buenos respondedores al tratamiento 100 80 70-80 60 SVR (%) 40 20 PEG IFN + RBV 24 S Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004;140:346-55

Terapia guiada por la respuesta en pacientes con HCV-2 y 3

RVS en pacientes con HCV-2/3 con respuesta viral rápida 100 85 79 80 16 S 24 S 60 RVS en RVR (%) 40 20 n= 458 n= 405 Global Shiffman M, et al. N Engl J Med 2007;357:124-134. Diago M, et al. Hepatology 2010;51:1897-1903.

EASL HCV Guideline 2011. RGT in HCV 2/3 patients HCV RNA Wk 4 12 Neg (RVR) Pos Pos < 2 log drop or positive at Wk 24 Stop Tx Pos > 2 log drop but negative thereafter (DVR) Risk factors (fibrosis, IR) Neg (EVR) 12-16 wks of therapy* 24 wks of therapy 48 wks of therapy *Marginally less effective due to higher relapse rates, especially for G3 with high HCV RNA level. EASL Guideline HCV 2011. J Hepatol 2011;55:245-264.

Terapia actual en pacientes con HCV 2 y 3. Conclusiones En pacientes con HCV 2 y 3 la terapia dual con PEG IFN + RBV es la recomendada en la actualidad Terapias cortas pueden ser consideradas en una minoría de pacientes altamente seleccionados Pacientes con cirrosis no deberían incluirse en un esquema de terapia guiada por la respuesta intratratamiento

Hepatitis C Avances terapéuticos en HCV-1 1.991 2.011 100 100 80 62-75 60 42-52 RVS (%) 40 28 20 16 7 2 IFN 24S IFN 48S IFN+RBV 24S IFN+RBV 48S PEG+RBV 48S PEG+RBV+AAD TGR CUAD McHutchison JG,1998. Poynard T, 1998. Zeuzem S, 2000. Lindsay KL, 2001. Manns MP, 2001. Fried M, 2002. Hadziyannis SJ, 2004.

Tratamiento en pacientes sin terapia previa

Boceprevir y Telaprevir BOC (Fase 3) SPRINT-2: näive HCV-1 RESPOND-2: HCV-1 NR (Respondedores parciales y RR) TVR (Fase 3) ADVANCE: Näive HCV-1 ILLUMINATE: TGR en näive HCV-1 REALIZE: HCV-1 NR (null responders, RR y Respondedores parciales) BOC y TVR, inhibidores de la proteasa HCV NS3/4A Aprobados (FDA y EMEA) en asociación con PEG IFN alfa 2a o 2b-RBV

Conclusiones Hepatitis aguda C con HCV RNA detectable en S12 debe iniciar monoterapia con PEG IFN durante 24S (RVS ~90%) Hepatitis crónica C genotipos 2 y 3 deben recibir tratamiento con PEG IFN + RBV durante 16S a 48S (RVS ~80%) Hepatitis crónica C genotipo 1 deben recibir tratamiento con PEG IFN + RBV + Telaprevir o Boceprevir durante 24/28S a 48S (RVS 35% en NR a 67-85% en naïve o RR) RVS = Curación