Profilaxis y Tratamiento de los Fenómenos Tromboembólicos en los Pacientes con Cáncer Dr. A.J. Muñoz Martín Unidad de Cáncer Digestivo Servicio de Oncología Médica HGU Gregorio Marañón, Madrid

ETV-Oncología Profilaxis ETV Profilaxis pacientes oncológicos hospitalizados Profilaxis pacientes portadores CVC Profilaxis pacientes ambulatorios en tratamiento oncológico activo Tratamiento ETV Tratamiento inicial y a largo plazo ETV Impacto de la anticoagulación en la supervivencia

ETV-Oncología La enfermedad tromboembólica venosa (ETV) es la 2ª causa de muerte en los pacientes con cáncer (Dvorak, 1994). Aproximadamente el 8% de los pacientes con cáncer presentan un episodio de ETV a lo largo de la evolución de su enfermedad, con tasas de incidencia comunicadas de 0.8%-30.7% (Monreal, 2010; Rickles, 1998 and Deitcher, 2003). El riesgo de ETV parece haberse incrementado en las dos últimas décadas en los pacientes con cáncer (Khorana, 2007). Duplica la probabilidad de muerte al año (Monreal, 2010)

ETV-Pronóstico

ETV-Oncología Ausencia de Ensayos Clínicos específicos (heterogéneos) 5 Guías Clínicas en Oncología: Italian Association of Medical Oncology (AIOM)’2006 NCCN’2008 ASCO’2007 ESMO’2008 French National Federation of the League of Centers Against Cancer (FNCLCC)’2009 Consenso: Khorana et al JCO’09 (monográfico) Consenso SEOM’2009

Profilaxis Pacientes Médicos Hospitalizados ¿Deben recibir los pacientes con cáncer hospitalizados anticoagulación profiláctica para la ETV? Ausencia de estudios específicos en pacientes con cáncer 3 estudios (% pacientes con cáncer): MEDENOX-Enoxaparina: 14% (n=1102) PREVENT-Dalteparina: 5% (n=3706) ARTEMIS-Fondaparinux: 15,4% (n=849) El riesgo varía entre los diferentes tipos de tumores y situaciones clínicas Mama 2,3% vs Páncreas 8,1% - Renal 7,6% Duración de los ingresos: ingresos cortos (<3 días) vs largos Múltiples factores condicionantes: CVC, antiangiogénicos, etc.

Profilaxis Pacientes Médicos Hospitalizados ASCO NCCN AIOM/ESMO FNCLCC SEOM  All hospitalized cancer patients in the absence of contraindications In immobilized hospitalized cancer patients with acute medical illness NA All hospitalized cancer patients in the absence of contraindications or bleeding HBPM-FONDAPARINUX-HNF a bajas dosis HBPM similar eficacia y seguridad (riesgo de sangrado) que HNF HBPM mayor comodidad que HNF (24h vs 8h) y menor trombopenia asociada a heparina Sólo una minoría de pacientes con cáncer reciben profilaxis adecuada (Francis, JCO 2009)

Clinical trials in prophylaxis of VTE in hospitalized medical patients Number of patients Cancer patients (%) Study drugs VTE events RR Major Bleeding NTT ARTEMIS 849 15,4% Fondaparinux vs Placebo 5,6% vs 10,5% p=0,029 0,47 0,2% vs 0,2% p=NS 20 MEDENOX 866 12,4% Enoxaparina 5,5% vs 14,9% P<0,001 0,37 1,7% vs 1,1% 11 PREVENT 3706 5,1% Dalteparina 2,8% vs 5,0% p=0,0015 0,55 0,5% vs 0,2% 45 Escasos datos sobre tasas de sangrado/complicaciones y duración de la profilaxis en pacientes oncológicos Duración: Eventos extrahospitalarios-Similar situación clínica de riesgo –Profilaxis extendida

Incidencia de ETV día 90 (%) Población total P = S P = NS P = S P = S Placebo Enoxaparina Pacientes oncológicos 14% 105 2510 98 2510 Incidencia de ETV día 90 (%) 65 2485 61 2485 28 2510 8 2485 7 2510 4 2485 ETV total TVP Proximal ETV sintomática Todas las EP S = significativo – NS = no significativo. Para el objetivo ETV en la población total , la significación se definió como 95.8% ICs (P < 0.042) debido al ajuste α del análisis intermedio. Para los otros objetivos se utilizó un IC del 95% y p < 0.050 . Adaptado de Hull RD et al, Ann Intern Med. 2010

ETV-Oncología Profilaxis CVC ¿Deben recibir todos los pacientes portadores de CVC anticoagulación profiláctica para la ETV? CVC-associated VTE affects approximately 4% of patients with cancer ASCO NCCN AIOM/ESMO FNCLCC SEOM NA x FNCLCC: CVC en VCS-AD Abordaje derecho ACCP (2008): NO RECOMENDACIÓN España: Estudio BECAT (HBPM profilaxis primaria trombosis asociada a catéter) Elevado número de pacientes para encontrar diferencias significativas

ETV-Oncología Profilaxis pacientes con cáncer ambulatorios ¿Deben recibir todos los pacientes con cáncer ambulatorios en tratamiento sistémico antineoplásico activo anticoagulación profiláctica para la ETV? La mayoría de los eventos tromboembólicos ocurren de forma ambulante/QT modalidad de tratamiento ambulante ASCO NCCN AIOM/ESMO FNCLCC SEOM x NA Talidomida y Lenalidomida en combinación con QT o DXM “Recommendations in this setting may change in the near future with the availability of a validated thrombosis risk assessment tool for ambulatory patients receiving chemotherapy that should facilitate the execution of randomized trials of VTE prophylaxis in higher-risk patients” Khorana JCO’09&Blood’08

Estudio PROTECHT Agnelli Lancet’09 Objetivo primario Eventos tromboembólicos sintomáticos arteriales o venosos Pulmón Mama Páncreas CCR Gástrico Ovario CyC PLACEBO (n=779) R MTX o L-A En combinación con QT Hasta 4 meses de duración Heterogenicidad poblacional Diferencia de riesgo (n=387) NADROPARINA Objetivos Secundarios Supervivencia a 12 meses Eventos asintomáticos Respuesta a QT Catéteres centrales-trombosis TV superficial miembros inferiores Placebo Nadroparina 3.800 UI 1 inyección sc/24h

Estudio PROTECHT Agnelli Lancet’09 Resultados Nadroparina 2,0% vs Placebo 3,9% p=0,02 Sangrados mayores Nadroparina 0,7% vs Placebo 0% p=0,18 Sangrados menores Nadroparina 7,4% vs Placebo 7,9% p=NS Agnelli. Lancet Oncology 2009

CONKO-004: Estudio prospectivo, randomizado de tratamiento simultáneo de cáncer pancreático con enoxaparina y quimioterapia Racional Alto riesgo de ETV en pacientes con cáncer de páncreas avanzado en tratamiento con quimioterapia. Posible papel de la HBPM en el control del cáncer y la mejora de la supervivencia. Diseño: estudio prospectivo randomizado Objetivo primario: reducción de ETV en los 3 primeros meses. Objetivos secundarios: ETV en los 6, 9 y 12 meses; sangrado mayor; tiempo de progresión (TTP) y supervivencia (OS); Resultados: 312 pacientes reclutados. Análisis ITT: reducción significativa de ETV a los 3 meses (9,87% vs 1,25%) y a los 12 meses (15,3% vs 5%) Tratamiento bien tolerado sin diferencias significativas en sangrado mayor. No diferencia en el TTP o la supervivencia.

Profilaxis pacientes con cáncer ambulatorios Modelo Predictivo Khorana et al. Blood 2008

ETV-Oncología Profilaxis pacientes con cáncer ambulatorios La incidencia real de ETV durante el tratamiento con QT NO está bien definida Factores de confusión Heterogenicidad de la población: tumor y estadio Heterogenicidad de QT: CDDP, antiangiogénicos, otros Comorbilidad CVC/Cx/procedimientos invasivos Modelos de riesgo basados en biomarcadores y perfiles de expresión génica Journal of Clinical Oncology Vol 27, October 2009

ETV-Oncología Tratamiento inicial ETV 2 fases de tratamiento ETV Inmediata: primeros 5-10 días desde el momento del diagnóstico A largo plazo/profilaxis secundaria Tto de elección: HBPM (múltiples estudios y metaanálisis), han sustituido a la HNF en el tratamiento inicial de la ETV en la mayoría de los pacientes. HBPM al menos tan eficaz y segura que HNF Único fármaco que aparece en todas las guías Farmacocinética mas predecible/no monitorización Permiten un tratamiento ambulante Alternativas: Fondaparinux y HNF iv Journal of Clinical Oncology Vol 27, October 2009

ETV-Oncología Tratamiento inicial ETV Dosis HBPM Enoxaparina 1 mg/kg/12h o 1,5 mg/kg/24h Dalteparina 100 U/kg/12h o 200 U/kg/24h Nadroparina 85,5 U/kg/12h o 171 U/kg/24h Bemiparina 115 U/kg/24h Tinzaparina 175 U/kg/24h HNF iv: bolo 80 mg/kg y pc 18 U/kg/h (1.000 U/h) HNF iv: Suspensión inmediata del efecto anticoagulante/pacientes inestables y alto riesgo de sangrado (TEP masivo/shock-hipoTA-ICC dch=efecto inmediato) Mayor seguridad y eficacia en obesidad severa IMC>40 (sin datos HBPM) IR severa ACl Cr<30 (contraindicación relativa/HBPM menos seguras/HNF metabolismo hepático) Monitorización de laboratorio intensiva: TTPA ratio 2-2,5/6 horas inicial Trombocitopenia inducida por heparina/osteoporosis en tto a largo plazo Consenso SEOM 2009

ETV-Oncología Tratamiento a largo plazo ETV HBPM>ACO (eficacia y seguridad). Múltiples ensayos clínicos: Estudio CANTHANOX. Meyer et al. Arch Intern Med 2002 Estudio CLOT. Lee et al. NEJM 2003 Estudio LITE. Hull et al. Am J Med 2006 Estudio ONCENOX. Deitcher et al. Clin Appl Thromb Hemost 2006 Akl et al. Cochrane 2008 (Revisión Sistemática) Todas las guías recomiendan HBPM ACO: Ajuste de dosis frecuentes/interacciones farmacológicas/polifarmacia Trombopenias/hemorragias Metabolismo hepático CONTRAINDICACIONES: Capecitabina (De Vitta et al 2009) Journal of Clinical Oncology Vol 27, October 2009

ETV-Oncología Tratamiento a Largo Plazo ETV Ensayos Clínicos Randomizados Clinical Trial/Year Study Drug n Recurrent VTE (VKA vs LMWH) Risk Reduction HR Major bleeding Mortality CLOT 2003 Dalteparin 672 17% vs 9% 52% 0.48 (0.30-0.77) p=0.002 4% vs 6% p=0.27 41% vs 39% p=0.53 ONCENOX 2006 Enoxaparin 122 10% W vs 6.9% LD vs 6.3% HD 31% 0.69 p=NS 2.9% vs 6.5% vs 11.1% p=NS 32.4% vs 22.6% vs 41.7% CANTHANOX 2002 146 21.1% vs 10.5%a 30% 0.70 (0.12-4.08) p=0.09 16% vs 7% 22.7% vs 11.3% p=0.07 LITE 2006 Tinzaparin 200 56% 0.44 (0.17-0.99) p=0.044 7% vs 7% 47% vs 47% a Composite of major bleeding and recurrent VTE 7-10% de recurrencias con HBPM

ETV-Oncología Tratamiento a largo plazo ETV MONITORIZACIÓN HBPM Anti-Xa No de rutina Indicación: insuficiencia renal severa, riesgo de sangrado, ancianos, tumores cerebrales, trombopenia y recurrencia DURACIÓN DEL TTO No bien definida Al menos 6 meses de tratamiento anticoagulante Ausencia de datos >6 meses/no ensayos clínicos Tto indefinido si cáncer activo (enfermedad metastásica) y/o tto con QT Individualización del paciente TEP INCIDENTAL Significado clínico incierto Anticoagulación rutinaria RECIDIVA Estrategia terapéutica no definida (ausencia de ensayos clínicos) Journal of Clinical Oncology Vol 27, October 2009

ETV-Oncología Tratamiento de trombosis asociada a catéter Manejo similar a la TVP de MMII No indicación de retirada inmediata de catéter de forma rutinaria Refractariedad tratamiento anticoagulante Contraindicación tratamiento anticoagulante Riesgo vital Alto riesgo de TEP y de evolución fatal a pesar de tratamiento anticoagulante óptimo Duración: 6 meses de tratamiento anticoagulante. Tto indefinido si cáncer activo Anticoagulación mientras permanezca el catéter y al menos 6 sem-3 meses tras retirada del catéter si cáncer no activo Journal of Clinical Oncology Vol 27, October 2009

ETV-Oncología Impacto de la anticoagulación en la supervivencia de los pacientes con cáncer La activación de la hemostasia promueve el crecimiento tumoral, angiogénesis y metástasis Los agentes antitrombóticos teóricamente pueden influir en la biología tumoral y el pronóstico del paciente Agentes de supuesta mayor eficacia antitumoral: HBPM Múltiples estudios (recientes) han evaluado el efecto de la anticoagulación sobre la supervivencia con resultados prometedores pero no concluyentes. ¿Beneficio doble/dual del tratamiento anticoagulante?: Reducir ETV Prolongar la supervivencia Mecanismo que proporciona beneficio en supervivencia más allá de la prevención VTE es desconocido Journal of Clinical Oncology Vol 27, October 2009

ETV-Oncología Conclusiones-1 HBPM actualmente es la modalidad terapéutica de elección en ETV y cáncer, tanto en la profilaxis como en el tratamiento de esta enfermedad Se requieren ensayos clínicos randomizados bien diseñados dirigidos de forma específica a la población de pacientes oncológicos (profilaxis y tratamiento) En un futuro próximo probablemente se ampliará la indicación de profilaxis primaria a pacientes con cáncer ambulatorios de alto riesgo en tratamiento con quimioterapia, basado en modelos de riesgo y biomarcadores

ETV-Oncología Conclusiones-2 Se debe definir el posible impacto de la anticoagulación en la supervivencia de los pacientes con cáncer y el mecanismo implicado. Por el momento el tratamiento anticoagulante no se recomienda con la finalidad de incrementar la supervivencia en pacientes con cáncer sin ETV Queda por definir el manejo de la ETV en pacientes con cáncer a largo plazo, especialmente en el enfermo paliativo