¿Está indicado el tratamiento perioperatorio en cáncer de recto? CONCLUSIONES Dr. Jaume Capdevila Oncologia Médica Hospital Vall d’Hebron

RADIOTERAPIA PREOPERATORIA + ETM 1861 pts T1-3, N0-2 (móviles) Estratificación: Centro, tipo de cirugía (RA vs AAP) Objetivo principal: SG R RT 5Gyx5d ETM Kapiteijn et al. NEJM 2001

RADIOTERAPIA PREOPERATORIA + ETM SG a 5 años: 64% en ambos grupos Tasa de recidiva local: 5% vs 10% M1: 25% vs 28% Kapiteijn et al. NEJM 2001

¿Está indicado el tratamiento perioperatorio en cáncer de recto? ¿Está indicada la QT en el tratamiento perioperatorio en cáncer de recto?

CÁNCER DE COLON CÁNCER DE RECTO = CÁNCER DE COLON CÁNCER DE RECTO ≠ Existen distintas características que diferencian el cáncer de colon y el cáncer de recto que van desde evidentemente la localización anatómica, el drenaje linfático y venoso, el estadiaje en el diagnóstico o cierto perfil de expresión génica, como p53, TS, vías de regulación de TGFb o inestabilidad de microsatélites. Los únicos datos disponibles son a través de estudios retrospectivos donde se puede observar, a pesar de las posibles diferencias entre ambos tumores, que el cáncer de recto tiene un pronóstico similar o incluso peor que el cáncer de colon, principalmente a expensas de los estadios III. SLP estadios II y III SLP estadios III Li et al. Oncology 2007

CÁNCER DE COLON CÁNCER DE RECTO = CÁNCER DE COLON CÁNCER DE RECTO ≠ Son distintos los patrones de recaída?? LOCAL < 5% COLON DISTANCIA 32% LOCAL 5-10% RECTO DISTANCIA 30-35% Andre et al. ASCO 2007 Kapiteijn et al. NEJM 2001

CÁNCER DE COLON CÁNCER DE RECTO = CÁNCER DE COLON CÁNCER DE RECTO ≠ Por lo tanto, si la QT adyuvante ofrece un beneficio significativo en SG en cáncer de colon estadio III, por que va a ser distinto en cáncer de recto?? Andre et al. ASCO 2007

QUIMIOTERAPIA PERIOPERATORIA EN CÁNCER DE RECTO Estudio TTo N QT ETM RCp RL SG (5a) M1 Bouliswassif QT-RT 126 5FU No 4.8% 15% 54% 30% GI Tumor Study Group IQ RT 202 55% 33% SLP* p<0.009 CAA/ARO/AIO (Sauer) QT-RT post QT RT- pre 394 405 Si 8% 13% 6% 65% 68% 36% EORTC (Bosset) 250 750 5FULV 35% 2.5% 13.7% 17% 63% 67% 34% FFCD (Gerard) 367 375 40% 5.3% 11.4% 14% 5% - Buijko 155 157 3.6% 16% 66%

QUIMIOTERAPIA PERIOPERATORIA EN CÁNCER DE RECTO Estudio TTo N QT ETM RCp RL SG (5a) M1 Bouliswassif QT-RT 126 5FU No 4.8% 15% 54% 30% GI Tumor Study Group IQ RT 202 55% 33% SLP* p<0.009 CAA/ARO/AIO (Sauer) QT-RT post QT RT- pre 394 405 Si 8% 13% 6% 65% 68% 36% EORTC (Bosset) 250 750 5FULV 35% 2.5% 13.7% 17% 63% 67% 34% FFCD (Gerard) 367 375 40% 5.3% 11.4% 14% 5% - Buijko 155 157 3.6% 16% 66%

R PAPEL DE LA QT PERIOPERATORIA RT ETM 1011 pts T3-4 Estratificación: Centro, sexo, T, distancia margen anal Objetivo principal: SG RT + QT ETM R Como podeis observar, el diseño del estudio es bastante complicado con cuatro ramas de tratamiento, donde se randomizaron más de 1000 pacientes con cáncer de recto T3-4, estratatificados por… y con objetivo principal… Finalmente se analizaron 250 pacientes por rama, con el objetivo de evaluar el papel de la QT en combinación con la RT de forma neoadyuvante y de forma adyuvante con o sin QT neoadyuvante. RT ETM QT RT + QT ETM QT Bosset et al. NEJM 2006

PAPEL DE LA QT PERIOPERATORIA En global el estudio resultó negativo, siendo incapaz la QT de ofrecer un impacto significativo en supervivencia global. En más detalle, en las graficas podéis observar las curvas de supervivencia libre de progresión y supervivencia global según si recibieron QT adyuvante o no, donde se puede observar un aumento del 6% absoluto en SLP a favor de la QT adyuvante, con una HR de 0.87 sin alcanzar la significación estadística. Lo mismo sucede en SG, con un aumento del 4% absoluto, una HR de 0.85 sin significación estadística. HR: 0.87 (0.72-1.04; P=0.13) HR: 0.85 (0.68-1.04; P=0.12) Bosset et al. NEJM 2006

PAPEL DE LA QT PERIOPERATORIA Dónde sí se obtuvo significación estadística fue en control local, donde la RT sola ofrecía una tasa de recidiva local del 17%, comparado con 8-9% en los pacientes que recibieron QT en algún momento. Cabe destacar el elevado porcentaje de recidivas locales observadas en las 4 ramas, siendo en estudios previos alrededor del 8-10% con ETM sola y 3-5% con RT preoperatoria. RT: 17% QT-RT preop: 9% RT + QT postop:9% QT-RT preop + QT postop: 7% ETM ~ 35% 372 pacientes Bosset et al. NEJM 2006

Supervivencia libre de progresión Tasa a 5 años: 76% vs 65% PAPEL DE LA QT PERIOPERATORIA Conclusiones del estudio: Estudio negativo para supervivencia global (objetivo principal del estudio). Detalles: Cumplimiento del tratamiento: 70% inició adyuvancia y < 50% la completó. Régimen de QT adyuvante subóptimo (esquema Clínica Mayo a dosis reducida, 350 mg/m2/d). A pesar de la elevada tasa de recidiva local en todos los grupos de tratamiento, la QT tiene un impacto significativo en control local, comparado con la RT sola. El subgrupo de pacientes que consiguen ypT0-2 con el tratamiento neoadyuvante tienen un mejor pronóstico si reciben QT adyuvante. Aun con una compliance baja y un régimen suboptimo, la QT pacere tener un impacto en recidiva local y en aquellos pacientes que responden de forma favorable a al tratamiento preoperatorio. En una primera comunicación del estudio en la ECCO de 2005 se dijo que parecía que los que más se beneficiaban de la QT adyuvante eran los que habían recibido RT sola neoadyuvante. En una editorial posterior en JCO corrigen esta postura por el nº reducido de pacientes con tantos subgrupos, considerando la QT adyuvante eficaz en los dos grupos (RT y QT-RT previa). Supervivencia libre de progresión Tasa a 5 años: 76% vs 65% (HR: 0.64, P=0.013) Collette et al. JCO 2007

R PAPEL DE LA QT PERIOPERATORIA RT + QT ETM QT 733 pts T3-4 Estratificación: Centro, sexo, T, distancia margen anal Objetivo principal: SG R RT ETM QT Gerard et al. JCO 2006

PAPEL DE LA QT PERIOPERATORIA SG: 67% a 5 años 1993-1998 (360 pts)  No ETM. TRL: 8.1% vs 16.5% (HR: 0.5, P=0.004) 1998-2003 (301 pts)  ETM. TRL: 5.1% vs 14.5% (P=0.007) Conclusiones del estudio: Estudio negativo para supervivencia global (objetivo principal del estudio). Detalles: Cumplimiento del tratamiento: 70% completó los 4 ciclos de QT adyuvante en ambos grupos. Se utilizó el mismo régimen de QT adyuvante que en el estudio de la EORTC (esquema Clínica Mayo a dosis reducida, 350 mg/m2/d). La tasa de recidiva local mejora con la implementación de la ETM. El impacto significativo en control local de la QT se mantiene con la ETM. Gerard et al. JCO 2006

METANALISIS: QT-RT vs RT Ceelen et al. Int J Cancer 2009

SI FACTORES PRONÓSTICOS ? QUIMIOTERAPIA FACTORES PREDICTIVOS NO

Margen circunferencial/radial Edad FACTORES PRONÓSTICOS Estadio clínico SG 5a Estadio patológico T1-2 N1 T3 N0 70% T1-2 N2 T3 N1 T4 N0 50% T3 N2 T4 N1-2 30% Margen circunferencial/radial Edad Número de ganglios linfáticos analizados Factores mal pronóstico por RM: < 1 mm fascia mesorectal, afectación venosa extramural, > 5mm grasa perirectal, T4, inferiores a ms elevadores ano. Riesgos intermedio, moderado y alto Gunderson et al. JCO 2004 Das et al. Am J Clin Oncol 2006 Rodel et al. JCO 2005

FACTORES PREDICTIVOS DE RESPUESTA QT CEA < 2.5 ng/mL  24% RCp CEA > 2.5 ng/mL  11% RCp < 60%  23% RCp Extensión circunferencial tumoral > 60%  13% RCp Gene expression profiling Das et al. Cancer 2007 Yoon et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007 Ghadimi et al. JCO 2007 Watanabe et al. Cancer Res 2006

> CONCLUSIONES RT (5Gy x 5 sesiones) seguido de ETM QT-RT preoperatoria (1.8 Gy x 25 sesiones concomitante con 5FU) seguido de QT adyuvante basada en 5FU. QT-RT neoadyuvante > adyuvante Problemas en cáncer de recto: Estadiaje prequirúrgico (RM, US, PET, TC…) Factores pronósticos y predictivos de respuesta al tratamiento Recaída a distancia recidiva local: QT de inducción Poliquimioterapia Neoadyuvancia > adyuvancia en tolerancia, compliance, rediciva local Estadiaje preQx: sobretto o infratto preop., factores pronósticos y predictivos de respuesta >

STAR-01 Randomized phase III trial ASCO 2009 Pathologic stage Arm A (N=379) (5FU) Arm B (N=368) (5FU + OXL) Total (N=747) P value T0N0 60 (16%) 57 (15%) 117 (16%) 0.982 T1-2N0 104 (27%) 103 (28%) 207 (28%) N1-2 92 (24%) 96 (26%) 188 (25%) 0.568 M1 at surgery 11 (3%) 2 (0.5%) 13 (2%) 0.014 Debido a las bajas tasas de recidiva local obtenidas con estas estrategias de tratamiento (5-10%) parece claro que el futuro se debe dirigir a reducir la tasa de recidiva a distancia (>30%) optimizando los esquemas de QT. Aschelle, et al. ASCO 2009