MECANISMOS MOLECULARES Y PATOFISIOLOGIA CLINICA DE MODY Dra Mónica Benítez Reina Servicio de Diabetes y Nutrición . Hospital Privado . Córdoba.

DEFINICION DE MODY Es un grupo clínicamente heterogéneo de desórdenes caracterizados por Diabetes no cetónica , modo de herencia autosómico dominante , comienzo usualmente antes de los 25 años y frecuentemente en la niñez o adolescencia Es un defecto primario en la función de la célula beta del páncreas. Es una variante monogénica. Una sola mutación en un único gen es suficiente para que la enfermedad se exprese. Para este subtipo de DBT existen al menos 6 diferentes genes alterados en distintos grupos étnicos.

CLASIFICACION DE MODY Uno de esos genes involucra la enzima glucolítica GLUCOKINASA ( asociada a MODY 2 ) y los otros 5 codifican factores de transcripción; HNF ( factor nuclear del hepatocito ) HNF- ALFA 4, ( asociado a MODY 1 ) HNF – ALFA 1, ( asociado a MODY 3 ) IPF-1, factor promotor de insulina , ( asociado a MODY 4 ) HNF- 1 BETA ( asociado a MODY 5 ) Neuro D 1 ,factor 1 de diferenciación neurogénico ( asociado a MODY 6 ) .

CARACTERISTICAS GENERALES Todos estos genes están expresados en las células beta y la mutación de cualquiera de ellos produce disfunción de la célula beta y diabetes . Figura 1 Estos genes están también expresados en otros tejidos y se evidencian anormalidades en la función del hígado y del riñón en algunas formas de MODY . Ciertos factores que afectan la sensibilidad a la insulina como infección , pubertad , embarazo, obesidad pueden ser el desencadenante del comienzo de diabetes e incremento de severidad de hiperglucemia en pacientes con MODY .

PRESENTACION CLINICA La forma mas común es hiperglucemia asintomática, en niños no obesos , adolescentes y adultos jóvenes que tienen historia familiar de diabetes en generaciones sucesivas . Algunos pacientes tienen hiperglucemia en ayunas por varios años , mientras que otros tienen intolerancia a la glucosa hasta el comienzo de hiperglucemia persistente en ayunas. En algunos pacientes puede haber rápida progresión de hiperglucemia asintomática a sintomática , requiriendo terapia con drogas ya sea hipoglucemiantes orales o insulina Prevalencia 1 a 5 % de todos los casos de DBT en EEUU y otros países industrializados .

FUNCION DE GENES INVOLUCRADOS EN MODY GLUCOKINASA: se expresa en altas concentraciones en las células beta del páncreas y en el hígado . Cataliza la transferencia de fosfato de ATP a glucosa generando glucosa 6 fosfato. Esta reacción es el primer escalón limitante en el metabolismo de la glucosa La glucoquinasa que se expresa en el hígado almacena glucosa como glucógeno , particularmente en el estado postprandial . La mutación heterocigota produce deficiencia parcial de esta enzima y está asociado a MODY . La mutación homocigota resulta en una deficiencia completa de esta enzima y produce DBT Mellitus neonatal permanente.

FUNCION DE GENES INVOLUCRADOS EN MODY HNF 1 ALFA, 1 BETA Y 4 ALFA: se encuentran en otros tejidos y órganos incluyendo islotes pancreáticos , riñoñes , tejidos genitales además del hígado . En las células pancreáticas regulan la expresión del gen de la insulina y de genes que codifican enzimas involucradas en el metabolismo y transporte de glucosa , todos los cuales están relacionados a la secreción de insulina. En el hígado estas proteínas regulan la biosíntesis de lipoproteínas .

FUNCION DE GENES INVOLUCRADOS EN MODY IPF-1: es un factor regulador de la transcripción de genes de insulina y somatostatina . NEURO D1 (BETA 2 ): fue aislado por su habilidad para activar la transcripción del gen de la insulina , el cual es requerido para el normal desarrrollo de los islotes pancreáticos .

CARACTERISTICAS CLINICAS DE LOS SUBTIPOS DE MODY Es una forma común de la enfermedad ( 14% ). Ha sido descripta en personas de todas las razas y grupos étnicos . Mutaciones heterocigotas en el gen de la glucokinasa están asociadas con formas leves de hiperglucemia ( 110-145 mg/dl ) no progresiva que usualmente es asintomática al Dx y es tratada con plan alimentario. El 50 % de las mujeres portadoras pueden tener DBT Gestacional. Menos del 50% de la mujeres potadoras tienen DBT establecida , de éstas varias son obesas y ancianas .

CARACTERISTICAS CLINICAS DE LOS SUBTIPOS DE MODY Las complicaciones asociadas a la DBT son raras en esta forma de MODY. Existe asociación con una reducción en el peso al nacimiento de 500 mg o más debido a un defecto en la secreción de insulina fetal.

CARACTERISTICAS CLINICAS DE LOS SUBTIPOS DE MODY MODY 1 Y MODY 3 Los pacientes con mutación HNF- ALFA 1 y HNF– ALFA 4 pueden presentar una forma leve de diabetes . La hiperglucemia en estos pacientes tiende a incrementarse en el tiempo, requiriendo tratamiento con hipoglucemiantes orales o insulina (30 - 40% requieren insulina ) . Estudios prospectivos demostraron que la secreción de insulina disminuye en un rango de 1 a 4 % por año.

CARACTERISTICAS CLINICAS DE LOS SUBTIPOS DE MODY MODY 1 Y MODY 3 La mutación en el gen HNF –ALFA 1 (MODY 3 ) es la causa mas común de MODY 69% , mientras que la mutación HNF- 4 ALFA ( MODY 1 ) es relativamente poco común. Estos pacientes tienen todo el espectro de complicaciones de la diabetes , particularmente complicaciones microvasculares.

CARACTERISTICAS CLINICAS DE LOS SUBTIPOS DE MODY MODY 1 Y MODY 3 Pacientes MODY 3 tienen umbral renal bajo para la glucosa y presentan glucosuria . La deficiencia de HNF-4 ALFA afecta los triglicéridos y la biosíntesis de apolipoproteínas y está asociada con una reducción del 50% en la concentración de triglicéridos y 25% de reducción en la concentración sérica de apolipoproteínas AII, CIII y lipoproteínas.

CARACTERISTICAS CLINICAS DE LOS SUBTIPOS DE MODY Es una causa rara de MODY. La mutación homocigota produce diabetes neonatal e insuficiencia pancréatica exócrina (agenesia congénita del páncreas ) La mutación heterocigota produce una forma leve de diabetes con patrón de herencia autosómico dominante.

CARACTERISTICAS CLINICAS DE LOS SUBTIPOS DE MODY Es una causa poco común pero distinta de MODY que se caracteriza por DBT mellitus y quistes renales. (Enfermedad renal glomeruloquística hipoplásica ) En mujeres puede estar asociada a aplasia vaginal, útero rudimentario o útero bicórneo . En el hombre puede estar asociado a quiste epididimal, infertilidad debido a espermatozoides anormales.

CARACTERISTICAS CLINICAS DE LOS SUBTIPOS DE MODY Mutación en gen que codifica factor de transcripción Neuro D1 , fue encontrado en 2 familias con DBT 2 autosómica dominante con criterio para MODY .

Características MODY Diabetes tipo2 Herencia Edad de comienzo CARACTERÍSTICAS CLINICAS DE MODY Y DIABETES TIPO2 Características MODY Diabetes tipo2 Herencia Monogénica Autosómica dominante Multigeneracional Poligénica Edad de comienzo Niñez, adolescencia o adultos jóvenes Adultos (40-60años) ocasionalmente adolescencia Penetrancia 80-95% Variable 10-40% Contextura física No obesos Usualmente obesos Síndrome Metabólico ausente presente

SCREENING GENETICO PARA MODY Con la identificación de genes responsables de MODY es posible identificar miembros de la genealogía que tienen la mutación específica de herencia afectando su familia , aún antes del compromiso de intolerancia a carbohidratos . Si los niños no presentan la mutación , otros test diagnósticos no son necesarios . Si por el contrario presenta la mutación ,se debe realizar test periódicos para detectar anormalidades en el metabolismo de los hidratos de carbono . Se destaca así del sceening genético su implicancia pronóstica y terapéutica.

CONCLUSIÓN Un mejor entendimiento de las causas y fisiopatología de MODY está emergiendo de estudios fisiológicos, genéticos y biología molecular de esta enfermedad. Este conocimiento llevará a nuevas posibilidades terapéuticas y agentes que prevenirán , corregirán o al menos demorarán la declinación de la función de las célula beta pancréatica que caracteriza no sólo a MODY sino también a DBT 2.

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