Nefritis lúpica: Evidencias diagnósticas y terapéuticas actuales Avila, 13 de noviembre, 2004

Nefritis lúpica La nefritis lúpica es la afectación visceral que aparece con más frecuencia en el curso del Lupus Eritematoso Sistémico. Constituye el elemento individual más representativo para establecer un pronóstico global de la enfermedad.

Nefritis lúpica En el Registro Español de Glomerulonefritis de la SEN, la nefropatía lúpica es la tercera causa de la patología renal biopsiada en España (10 % aprox.) y la primera de las causas secundarias, con una incidencia anual de 4.3 casos por millón de población.

Nefritis lúpica Biopsia renal ¿ A quién ? ¿ Cuándo ? ¿ Cuántas ?

WHO morphologic classification of lupus nephritis (1982) I. Glomérulos normales a. Todas las técnicas normales b. Microscopía óptica normal pero depósitos con técnicas IF. II. Mesangial a. Depósitos mesangiales difusos b. Proliferación células y matriz mesangial III. Proliferativa focal a. Lesiones activas necrotizantes b. Lesiones activas y esclerosantes. c. Esclerosis IV. Proliferativa difusa a. Con lesiones segmentarias b. Con lesiones necrotizantes activas c. Lesiones activas y esclerosantes d. Esclerosis V. Membranosa a. Pura membranosa b. Con lesiones asociadas categoría II c. Asociada a lesiones categoría III d. Asociada a lesione categoría IV VI. Lesiones esclerosantes avanzadas

Biopsias renales practicadas: 270 European Worky Party on Systemic Lupus Erythematosus 1000 pacientes con LES - Nefropatía ....... .............. .................... 39 % - Nefropatía en pacientes jóvenes ..... .. 46 % Biopsias renales practicadas: 270 Clasificación según criterios OMS: Tipo I .................. 13 ( 5 %) Tipo II ................. 35 (13 %) Tipo III .............. 62 (23 %) Tipo IV ............. 108 (40 %) Tipo V ............... 38 (14 %) Otras lesiones .... 14 ( 5 %) Cervera R. Medicine 72: 113-124, 1993

LES: Inmunopatogénesis Autoanticuerpos Kamdradt T. Advances in immunology: tolerance and autoimmunity. N. Engl. J. Med. 344: 655-664, 2001 Hannahs Hahn, Bevra. Antibodies to DNA. N. Engl. J. Med. 338: 1359-1368. 1998 Alteración apoptosis Dieker, JWC.. Van der Vlag, J. Berden, JHM.. Deranged removal of apoptotic cells: its role in the genesis of lupus. Nephrology Dialysis Transplantation. 19:282-285, 2004. Bacon, PB. Gordon, C. Salmon, M. Update on systemic lupus erythematosus: autoantibodies and apoptosis. Clinical Medicine. 1:10-14, 2001. Papel de los nucleosomas Kewalramani, R. Singh, AK. Immunopathogenesis of lupus and lupus nephritis: recent insights. Current Opinion in Nephrology & Hypertension. 11:273-277, 2002 Amoura, Z. Koutouzov, S. Piette, JC . The role of nucleosomes in lupus. Current Opinion in Rheumatology. 12:369-373, 2000

Panel A shows a normal immune system, with B cells secreting low-affinity IgM antibodies to DNA, with little or no T-cell help. Panel B shows activation of the normal immune system by a self-antigen (DNA–protein complexes, shown as chromatin or nucleosomes) and an environmental antigen (shown as bacteria). These antigens are taken up by professional antigen-presenting cells or bind to antibodies (induced by the antigens) on the surface of the B cells. Both antigen-presenting cells and B cells process the antigens into peptides and present them to T cells as complexes with surface HLA molecules of the cells (Panel C). In addition, peptides from the immunoglobulin molecules themselves are presented (by the B cell on the left of Panel C). If second-signal molecules on the T cells are also linked with their ligands on B cells or antigen-presenting cells (the CD40 and CTLA4 systems are shown), the T cells become activated. By release of cytokines and by contact with B cells, those helper T cells cause the B cells to secrete high-affinity IgG antibodies to DNA, and disease may result. NEJM 338: 1359-1368, 1998

In Panel A, circulating complexes of DNA and anti-DNA in blood are trapped in the basement membrane of glomerular capillaries, where they fix complement (not shown) and damage tissue. In Panel B, pathogenic subgroups of antibodies to DNA (or those antibodies bound first to DNA and then to nucleosomes) bind to components of glomerular-capillary basement membrane or to antigens trapped in the membrane. These antigens may include DNA, nucleosomes, heparan sulfate, and laminin. Complement is fixed and activated, causing tissue damage.

Nefritis lúpica Afectación renal clínica: . Sintomatología muy variable: Proteinuria mínima glomerulonefritis rápidamente progresiva. Esta clínica tan variada es el reflejo del amplio espectro de alteraciones histológicas renales.

Nefritis lúpica: correlación clínico-patológica Tipo I Tipo II Tipo III Tipo IV Tipo V Incidencia < 10 % 10 – 20 % 40 – 60 % Histología Sin alteraciones Ensanchamiento mesangial y/o hipercelularidad leve. IgG y C3 Hipercelularidad < 50% glomérulos. Depósitos IgG y Comp. mesangio y capilares Hipercelularidad > 50% glomérulos. Depósitos subendoteliales, mesangiales y subepiteliales Membranosa pura o con lesiones proliferativas asociadas. Clínica Ninguna Proteinuria leve o moderada. No IRC ni HTA Proteinuria moderada. Microhematuria HTA e IR poco frecuentes Proteinuria importante. Sedimento activo. HTA e IRA casi en 50 % Proteinuria habitual. Sínd. nefrótico > 50 % Hematuria rara. Pronóstico Excelente Bueno excepto si no evoluciona a formas proliferativas No IR excepto si evoluciona a GN proliferativa difusa Progresión a IRC sin tratamiento Puede evolucionar a IR si persistencia sind. nefrótico

Variables predictoras de evolución hacia IRC en pacientes con nefritis lúpica Jóvenes y ♂ Raza no caucasiana. Creatinina sérica elevada. Hematocrito descendido. C3 bajo. Proteinuria nefrótica. Hipertensión arterial. Biopsia renal: vasculitis; vasculopatía; microangiopatía; índices de cronicidad elevados.

Nefritis lúpica: índices de actividad y cronicidad Lesiones activas * Lesiones crónicas * . Hipercelularidad . Glomeruloesclerosis . Necrosis fibrinoide . Semilunas fibrosas . Cariorexis # . Fibrosis intersticial . Semilunas celulares# . Atrofia tubular . Asas de alambre . Trombos hialinos . Infiltración de leucocitos . Infiltrados mononucleares en Puntuación: * 0-3 túbulos e intersticio # doble

Valor pronóstico índices agudeza y cronicidad en biopsias de nefritis lúpica Indices de Austin: Agudeza: Controversia Cronicidad: Valor Supervivencia renal a 10 años < 1 100% 2-3 68% >4 32 %

Supervivencia pacientes con nefritis lúpica Supervivencia a 5 años (%) Lupus Nefritis lúpica Nefritis lúpica Período global global tipo IV O.M.S 1953-1969 49 44 17 1970-1979 82 67 55 1980-1989 86 82 80 1990-1995 92 82 82

Causas de muerte LES Estudio multicéntrico Europeo (1000 pacientes en 5 años) LES activo ....................... 13 (28.9 %) - Multisistémico ............ 4 (8.9 %) Renal ........................... 4 (8.9%) Cardiopulmonar ........ 3 (6.7%) Hematológico ............. 1 (2.2%) Neurológico ................ 1 (2.2%) Infecciones ...................... 13 (28.9%) Trombosis ...................... 12 (26.7%) Neoplasias ...................... 3 (6.7 %) Hemorragia digestiva ... 2 (4.4%) Obstétrica ...................... 1 (2.2%) Suicidio .......................... 1 (2.2 %) Quirúrgica ..................... 1 (2.2%) Desconocida ................... 7 (15.6%) Cervera R. Medicine 78: 167, 1999

International Society of Nephrology/Renal Pathology Society 2003 classification of lupus nephritis. Kidney International. 65(2):521-530, February 2004 Clase I. Mínimal mesangial lupus nephritis. Optica normal. IF: depósitos Clase II. Mesangial proliferative lupus nephritis. Hipercelularidad mesangial, matriz mesangial expandida. Depósitos subendoteliales. Depósitos subepiteliales (IF o ME) Clase III. Focal lupus nephritis. Lesiones activas o inactivas focales en menos 50% glomérulos III (A) : Lesiones activas: Nefritis lupica proliferativa focal. III (A/C) : Lesiones activas y crónicas: Focal proliferativa y esclerosante. III (C) : Lesiones crónicas e inactivas. Clase IV. Diffuse lupus nephritis. Lesiones activas o inactivas en más del 50% glomérulos, con depósitos subendoteliales, con o sin alt. mesangiales. S: segmentaria cuando la lesion segmentaria afecta menos de la mitad del glomérulo. G: global, cuando se afecta más de la mitad del glomérulo. IV-S (A) : Lesiones proliferativas segmentarias y activas IV-G (A) : Lesiones proliferativas globales y activas. IV-S (A/C): Lesiones activas y crónicas, segmentarias, difusas, esclerosantes. IV-S (C) : Lesiones crónicas inactivas, segmentarias. IV-G (C) : Lesiones crónicas inactivas, esclerosis difusa. Clase V. Membranous lupus nephritis. Depósitos globales o segmentarios subepiteliales (MO, IF ME). Puede aparecer en combinación con clases III y IV. Clase VI. Advanced sclerosis lupus nephritis. Más del 90% de glomérulos globalmente esclerosados sin actividad.

Tratamiento nefritis lúpica Consideraciones generales: No existe tratamiento definitivo o curativo. Objetivo común será reducir los síntomas y parar la evolución de la enfermedad. Se debe prestar especial atención a los efectos secundarios de los tratamientos.

Nefritis lúpica Planificación terapéutica Valoración de la afectación sistémica. Tratamiento de la fase aguda de la nefritis lúpica. Tratamiento de mantenimiento. Tratamiento de brotes de actividad.

Tratamientos Nefritis lúpica Tipos I y II Tipo III Tipo IV Tipo V Habitualmente no valoradas por nefrólogos. En general evolucionan bien con tratamiento de la sintomatología sistémica extrarenal, preferentemente esteroides, AINEs. Progresan en mayor medida hacia “doblar” la Cr sérica y a IRC avanzada. En estos dos tipos de nefritis lúpica se justifican tratamientos agresivos y prolongados con inmunosupresores. La administración de inmunosupresores mejora la supervivencia renal. Ciclofosfamida (CF) algo superior a la azatioprina pero solo por vía iv. Iniciar monoterapia con prednisona en Va y Vb. En pacientes con tipos Vc y Vd asociar prednisona y ciclofosfamida iv. Ciclosporina consigue reducción transitoria de la proteinuria, pero hay controversia respecto a si frena la progresión de la lesión glomerular.

Nefritis lúpica severa: estrategias terapéuticas actuales 1. Fase de inducción 1º - 6º mes. - 3 Pulsos i.v. de 500 mg 6-metil prednisolona - Prednisona oral (1 mg/Kg). - Bolus mensuales CFiv (0.75 g/m2). 2. Fase de mantenimiento - Prednisona oral (dosis mínima). - Bolus CFiv trimestral / Azatioprina / MMF 3. Brotes de actividad - Prednisona oral - Bolus CFiv. - Micofenolato mofetil (MMF) - Ciclosporina

Opciones terapéuticas nefritis lúpica Estudios controlados Plasmaféresis Corticosteroides Ciclofosfamida Azatioprina Micofenolato mofetil LJP 394 (abetimus sódico) Estudios no controlados Clorambucil Mostaza nitrogenada Metotrexate Análogos adenosina (fludarabina y cladribina) Anticuerpos monoclonales (anti CD40L, anti CD20) Ciclosporina A Inhibidores tromboxano Gammaglobulina i.v. Trasplante médula ósea

Randomización 59 Px Nefritis lúpica tipos III, IV, Vb Contreras, G. et al. N Engl J Med 2004;350:971-980 59 Px Nefritis lúpica tipos III, IV, Vb 4-7 bolus mensuales CFiv (0.5-1 g/ m2) Inducción Randomización Mantenimiento (n=20) Pred: de 0.5 mg/Kg/dia CFiv: 0.5-1 g/m2 trimestral (n=19) Pred: de 0.5 mg/Kg/dia Aza: 1-3 mg/Kg/ dia (n=20) Pred: de 0.5 mg/Kg/dia MMF: 500-3000 mg/dia End points: 1º Supervivencia pacientes y función renal 2º Recidivas y efectos adversos.

Supervivencia Pacientes (Kaplan-Meier) (1) (4) Contreras, G. et al. N Engl J Med 2004;350:971-980

Supervivencia acumulativa combinada (muerte + IRC) (Kaplan-Meier) Contreras, G. et al. N Engl J Med 2004;350:971-980

Secondary End-points: Supervivencia libre de recidivas (Kaplan-Meier) (3) (6) (8) Contreras, G. et al. N Engl J Med 2004; 350: 971-980

durante la terapia de mantenimiento Porcentaje de complicaciones (hospitalización, amenorrea, infecciones y otros) durante la terapia de mantenimiento Contreras, G. et al. N Engl J Med 2004;350:971-980

Mean (±SD) Serum C3 and Creatinine Concentrations in Patients with Diffuse Proliferative Lupus Nephritis Who Were Treated with Mycophenolate Mofetil and Prednisolone (Group 1) or with Cyclophosphamide and Prednisolone Followed by Azathioprine and Prednisolone (Group 2) Chan, T. M. et al. N Engl J Med 2000;343:1156-1162

Austin HA et al. NEJM 314: 614-619, 1986

Nefritis lúpica: consideraciones finales La posibilidad de rotar tratamientos o combinar varios de diferentes mecanismos de acción a dosis reducidas, es una decisión que debe ser contemplada en pacientes con nefritis lúpica que presenten recidivas de la enfermedad.