ALBERTO CHUMIOQUE C. MR – HNAAA JUNIO 2007

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1 ALBERTO CHUMIOQUE C. MR – HNAAA JUNIO 2007
NEFRITIS LUPICA ALBERTO CHUMIOQUE C. MR – HNAAA JUNIO 2007

2 LES

3 EPIDEMIOLOGIA Incidencia y prevalencia depende de: Poblacion y criterios deiagnosticos. Relación: 8 – 13: 1 Jovenes: > 85% en < de 55 años Se asocia a NL grave : niños, afroamericanos. Varones afectados: = incidencia que mujeres. Relacionado a: F geneticos, hormonales, ambientales

4 CRITRIOS DIAGNOSTICOS
RASH MALAR LUPUS DISCOIDE FOTOSENSIBILIDAD ULCERAS ORALES ARTRITIS SEROSITIS TRANSTORNOS RENALES TRANSTORNOS NEUROLÓGICOS TRANSTORNOS HEMATOLÓGICOS TRANSTORNOS INMUNOLÓGICOS ANTICUERPOS ANTINUCLEARES

5 PATOGENIA No claro factores que guardan relacion con LES.
Trastorno de la regulacion inmunitaria que conduce a la perdida de la autotolerancia.

6 PATOGENIA Disminución L. T citotoxicos y supresores.
Incremento de L. CD4 Activacion policlonal de L. B Produccion anomala de citocina Th1 y Th2. Formacion de complejos inmunes circulantes y deposito con posterior activacion del complemento = GLOMERULONEFRITIS CRONICA INMUNITARIA INDUCIDA POR INMUNOCOMPLEJOS

7 ANATOMIA PATOLOGICA La NL es extremadamente PLEOMORFA.
La clasificacion hoy más acptada es la la OMS (2003). Y que divide en seis grupos de acuerdo a MO,ME e IF

8 International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS) 2003 classification of lupus nephritis Class I Minimal mesangial lupus nephritis Normal glomeruli by light microscopy, but mesangial immune deposits by immunofluorescence Class II Mesangial proliferative lupus nephritis Purely mesangial hypercellularity of any degree or mesangial matrix expansion by light microsocpy, with mesangial immune deposits A few isolated subepithelial or subendothelial deposits may be visible by immunofluorescence or electron microscopy, but not by light microscopy Class III Focal lupus nephritisa Active or inactive focal, segmental or global endo- or extracapillary glomerulonephritis involving <50% of all glomeruli, typically with focal subendothelial immune deposits, with or without mesangial alterations   Class III (A) Active lesions: focal proliferative lupus nephritis   Class III (A/C) Active and chronic lesions: focal proliferative and sclerosing lupus nephritis   Class III (C) Chronic inactive lesions with glomerular scars: focal sclerosing lupus nephritis

9 Class IV Diffuse lupus nephritisb Active or inactive diffuse, segmental or global endo- or extracapillary glomerulonephritis involving     50% of all glomeruli, typically with diffuse subendothelial immune deposits, with or without mesangial alterations. This class is divided into diffuse segmental (IV-S) lupus nephritis when     50% of the involved glomeruli have segmental lesions, and diffuse global (IV-G) lupus nephritis when     50% of the involved glomeruli have global lesions. Segmental is defined as a glomerular lesion that involves less than half of the glomerular tuft. This class includes cases with diffuse wire loop deposits but with little or no glomerular proliferation.   Class IV-S (A) Active lesions: diffuse segmental proliferative lupus nephritis   Class IV-G (A) Active lesions: diffuse global proliferative lupus nephritis   Class IV-S (A/C) Active and chronic lesions: diffuse segmental proliferative and sclerosing lupus nephritis   Class IV-G (A/C) Active and chronic lesions: diffuse global proliferative and sclerosing lupus nephritis   Class IV-S (C) Chronic inactive lesions with scars: diffuse segmental sclerosing lupus nephritis   Class IV-G (C) Chronic inactive lesions with scars: diffuse global sclerosing lupus nephritis Class V Membranous lupus nephritis Global or segmental subepithelial immune deposits or their morphologic sequelae by light microscopy and by immunofluorescence or electron microscopy, with or without mesangial alterations Class V lupus nephritis may occur in combination with class III or IV in which case both will be diagnosed Class V lupus nephritis may show advanced sclerosis Class VI Advanced sclerotic lupus nephritis     90% of glomeruli globally sclerosed without residual activity

10 LESIONES ACTIVAS Y CRONCAS
Active lesions   Endocapillary hypercellularity with or without leukocyte infiltration and with substantial luminal reduction   Karyorrhexis   Fibrinoid necrosis   Rupture of glomerular basement membrane   Crescents, cellular or fibrocellular   Subendothelial deposits identifiable by light microscopy (wireloops)   Intraluminal immune aggregates (hyaline thrombi) Chronic lesions   Glomerular sclerosis (segmental, global)   Fibrous adhesions   Fibrous crescents

11 Indice Biopsico (Hill) Kidney Int 2000; 58: 1354-5.
Índice de actividad glomerular (GAI). Proliferación glomerular Polimorfonucleares 0-3 Kariorresis/necrosis fibrinoide (0-3)x2 Semilunas celulares (0-3)x2 Depósitos hialinos Monocitos glomerulares 0-3 Máximo 24

12 FORMAS DE PRESENTACION
Glomerulonefritis aguda: Comienzo brusco de alteraciones renales con o sin cambios en el filtrado glomerular, pero siempre con sedimento urinario muy patológico y proteinuria moderada Síndrome nefrótico: Se manifiesta principalmente por intensa proteinuria e hipoproteinemia, con sedimento urinario muy alterado y filtrado glomerular normal o descendido. El 60% de los pacientes con alteraciones renales presenta síndrome nefrótico en el momento del diagnóstico.

13 Glomerulonefritis rápidamente progresiva: Caracterizada por una afectación rápida del filtrado glomerular, hipertensión arterial, sedimento activo y proteinuria variable. Una parte de estos pacientes desarrolla insuficiencia renal aguda oligúrica, bien por el brote de enfermedad lúpica o por la administración de antiinflamatorios no esteroideos. Insuficiencia renal crónica: Deterioro progresivo de la función renal con hipertensión, sedimento urinario con anomalías moderadas y proteinuria no nefrótica. La actividad clínica de la enfermedad lúpica suele disminuir a medida que desciende el filtrado glomerular y es infrecuente en pacientes con uremia avanzada.

14 FORMAS DE PRESENTACION
Microhematuria y proteinuria: Estas alteraciones se pueden observar en la mayoría de los pacientes con nefritis lúpica que presentan formas de afectación glomerular de poca extensión y gravedad. La proteinuria inferior a 1 g/día puede ser persistente aun en casos de remisiones prolongadas. Trombogénesis anómala: Estas alteraciones se asocian a la presencia de anticoagulante lúpico. La presencia de microangiopatía trombótica con depósitos glomerulares de fibrina empeora el pronóstico de la nefritis lúpica.

15 CLASE I (OMS) GMN mesangial lupica minima
Depositos inmunitarios en ME, IF y sin alteraciones visibles al MO.

16 CLASE II (OMS) GMN mesangial lupica proliferativa
Hipercelularidad mesangial Depositos de complejos inmunitarios en el mesangio Se pueden observar depositos subendoteliales o subepiteliales visibles mediante ME, IF , pero no MO

17 CLASE II (OMS) 6-25%. Compromiso glomerular leve.
Proliferación mesangial leve a la MO depósitos electrónicos densos en el mesangio, pero no en la pared glomerular. Hematuria microscópica y/o proteinuria HTA, S. nefrótico y falla renal infrecuentes. Leve ↓ del C3 y un pequeño ↑ en anti-DNA. Pronóstico renal bueno

18 CLASE III (OMS) GMN lupica focal < 50% de todos los glomerulos.
Proliferacion capilar segmentaria que afecta a las celulas mesangiales y endoteliales. Infiltracion de PMN y MN. Las lesiones Clase III y IV se dividen en : Activas y escleroticas o inactivas.

19 CLASE III (OMS) 12-35% Representa un compromiso mas avanzado.
La mayoría tienen hematuria y proteinuria, algunos S. nefrótico, HTA y ↑ de Cr. MO: Menos del 50% de glomérulos están afectados. IF: IgG y C3. ME: depósitos inmunes subendoteliales, capilares glomerulares y mesangio. La diferenciación entre lesión focal y difusa a veces es difícil

20 CLASE III (OMS) El pronóstico renal es variable:
Afeccion < 25% de glomérulos al MO y la mayoría con áreas segmentarias de proliferación IRA progresiva es infrecuente. La muerte x la enfermedad renal dentro de los 5 años del Dx en menos de 5 % Tx inmunosupresor no es requerida Afeccion de 40 a 50 % de glomerulos con necrosis o formación de crecientes, depósitos inmunes subendoteliales Prot. nefrótica y/o HTA → pronostico a largo plazo similar a la enf. difusa. La incidencia de muerte renal o enfermedad renal avanzada a 5 años de 15 a 25 %.

21 CLASE IV (OMS) Lesiones similares a clse III pero con > 50% de afectacion glomerular. Proliferacion endocapilar que puede ser difusa o segmentaria

22 CLASE IV (OMS) La más común y severa.
Lesiones proliferativas, necrotizantes y la formación de crecientes en más del 50% de glomérulos al MO. Deposito de Ig y C3 con engrosamiento de la pared capilar glomerular y un patrón al MO similar a la GNMP primaria. Hematuria, proteinuria nefrotica, HTA, IR. Se observa C3 ↓ y anti-DNA↑ durante la enfermedad activa. 10 a 30 % progresan a IRC terminal, asociada generalmente a una resolución (completa o parcial) de las manifestaciones de actividad lúpica extrarenal y serológica.

23 CLASE V (OMS) Existencia de depositos inmunitarios subepiteliales regulares que dan lugar a un patron membranoso. Diferencia con GNM clasica , porque no tiene depositos inmunitarios mesangiales e hipercelularidad mesangial

24 CLASE V (OMS) 10 a 20 %. Engrosamiento difuso de la MB al MO y múltiples depósitos subendoteliales al ME. Puede presentarse sin manifestaciones clínicas o serológicas, sin embargo en la ME y en la IF que sugieren LES subyacente como: Estructuras tubuloreticulares en las células endoteliales a la ME. Depósitos subendoteliales o mesangiales similares a los encontrados en la GN proliferativa lúpica. Depósitos inmunes a lo largo de la MB tubular y en vasos pequeños. S. nefrótico, hematuria microscópica e HTA, la Cr N ó ↑ levemente Pobre respuesta: raza negra, HTA, Cr ↑ y proteinuria severa.

25 CLASE VI (OMS) Nefropatia lupica terminal.
>90 % de glomerulos estan escleroticos. No lesiones activas Puede resultar dificil el Dx. Cicatrización de injuria inflamatoria glomerular previa. Disfunción renal progresiva asociada a un sedimento de orina sin mayores alteraciones. Tx inmunosupresor resulta poco beneficioso

26 TRATAMIENTO Debe ser individualizado a las necesidades de cada paciente. Diuréticos  Antihipertensivos  Corticoesteroides: Son el tratamiento inicial en todas las formas. Inmunosupresores: Ciclofosfamida: Vía EV azatioprina, ciclosporina mofetil de micofenolato. Diálisis: En insuficiencia renal con complicaciones Transplante renal

27 Inmunosupresion Conclusiones sobre muerte o ERC con seguimientos de mínimo 5 años Metas: Alcanzar remision Evitar recaidas Evitar falla renal crónica Cumplir las metas con la mínima toxicidad

28 Factores pronóstico para las recaídas
Demográfico Edad joven Sexo maxculino Raza negra Actividad de enfermedad LES severo HTA Score de actividad alto Tratamiento Retardo en inicio de tratameinto Retardo en alcanzar remision Respuesta parcial Laboratorio C4 bajo AntiDNA alto

29 TRATAMIENTO DE LA NEFRITIS LUPICA
Clase I o con lesiones Solo mesangiales Clase II Buen pronostico Renal, NO Tto Esp. Repetir Bx renal Si evoluciona a otra clase histologi Proteinuria progresiva, sedimento Urinario ctivo Guia para el tratamiento

30 TRATAMIENTO DE LA NEFRITIS LUPICA
No concenso para Clase III de la OMS Proliferacion limitada sin Necrosis ni formacion De semilunas Afecctacion glomerular extensa Necrosis y semilunas Tto: NL difusa. Mejor pronostico, Tto corto c/ Corticoides en dosis altas

31 Clase III Utilizar prednisona a dosis de 1 mg/kg peso, en una única dosis matinal. Tras la mejoría clínica y normalización analítica reducción progresiva de la dosis hasta 10 mg/día al final del sexto mes. En casos resistentes, o si la sintomatología clínica y la analítica no mejora, se utilizará la pauta de CFiv en bolus mensuales igual que se describirá para la GN proliferativa difusa.

32 TRATAMIENTODE LA NEFRITIS LUPICA
Lesiones clase IV (OMS) Tto agresivo y discutible Do. Altas de Corticoides diario o alternos. Azatioprina Pulsos de Metilprednisolona CFM EV u oral CsA MFM Tto: Tratar enfermedad activa / Evitar brotes de NL / Disminuir Efectos secundarios.

33 CLASE IV Precocidad del diagnóstico para iniciar el tratamiento lo antes posible. La CFiv se administra en una dosis inicial de 0,75 g/m2 (aproximadamente, 15 mg/kg) diluida en 500 cc de solución salina al 0,9% y para pasar en dos horas. La CFiv se continúa mensual durante seis meses consecutivos, seguidos de cuatro bolus trimestrales durante un año más.

34 CLASE IV Debe darse prednisona (1 mg/kg/día) durante 15 días; después debe reducirse cada 15 días 10 mg hasta llegar a 0,5 mg/kg al final del tercer mes. Luego, descenso progresivo hasta llegar a 20 mg/día al final del sexto mes.

35 TRATAMIENTO DE LA NEFRITIS LUPICA
Parece que do. Altas de corticoides (>30 mg/dia) resultan más eficaces. Parece que la CFM consigue prevenir la IR de una forma más eficaz. La supervivencia renal con Az no presenta mejores resultados estadísticos que el de los corticoides.

36 TRATAMIENTODE LA NEFRITIS LUPICA
Un metaanalisis de 19 estudios controlados prospectivos en NL grave (440): prednisona oral, azatioprina, CFM oral, azatioprina + CFM y CFM IV: - Otros inmuosupresores eran más eficaces que prednisona oral (mortalidad y desarrollo de NL) - Recaida de NL grave pueden no responde con tanta rapidez a CFM EV.

37 TRATAMIENTODE LA NEFRITIS LUPICA
- Cistitis hemorrágica no constituyó un complicacion en la mayoria de los pacientes con CFM y pocos tumores.. - Salvo : alteraciones mesntruales y menopausia precoz que afecta > mujeres > 25 años tratadas con CFM EV > 6 meses

38 TRATAMIENTO DE LA NEFRITIS LUPICA
Tambien se valoró: dosis mensuales de Metilprednisolona EV durante un año, CFM mensual por 6 meses y luego trimestral y la combinación de ambos tratmientos. Resultados: - Tasa de remisión en Tto combinado: 85%, CFM sola 65% y Corticoide soslo: 29%. - Mortalidad fue silimar en los tres grupos y en general baja.

39 TRATAMIENTO DE LA NEFRITIS LUPICA
- Mayor efectos secundarios a corto plazo: con tratamiento combinado. - Sugiere que: NL grave: CFM EV + corticoides en do bajas. Pacientes que se beneficiarian con plasmaferesis: fracaso con otros tratamientos y en sindromes parecidos a la PTT enfermos con Ac anticardiolipina o los que presenten episodios de coagulacion que no se puedan anticoagular.

40 TRATAMIENTO DE LA NEFRITIS LUPICA
MFM inhibidor de la sintesis de novo de las purinas, bloqueador de la proliferacion de linfocitos T y B , inhibe la formacion de Ac y disminuye la expresion de moleculas de adhesión. Los resultados son prometedores en terminos del tratamiento con pocos efectos secundarios ( amenorrea, alopecia, vesicales) pero la experiencia es corta.

41 TRATAMIENTO DE LA NEFRITIS LUPICA
Ultimso estudios con poblaciones norteamericanas y de raza negra NL IV: se observó una similar eficacia que CFM y mayor seguridad. Los estudios tambien revelan que el MMF y la azatioprina pueden tener una clara función en el tratamiento de mantenimiento de la NL grave en las poblaciones norteamericanas e incluso de raza negra.

42 TRATAMIENTO DE LA NEFRITIS LUPICA

43 TRATAMIENTO DE LA NEFRITIS LUPICA
gracias