División Endocrinología, Hosp. Durand Acromegalia División Endocrinología, Hosp. Durand

Acciones de GH/IGF1: múltiples tejidos

Acromegalia Síndrome clínico por elevación inapropiada y sostenida de hormona de crecimiento (GH) GH per se, o por la síntesis y liberación de factores de crecimiento (IGF-1), promueve el crecimiento exagerado acral, alteración funcional visceral y trastornos metabólicos 3

Acromegalia Más del 95 % de los casos de acromegalia ocurren esporádicamente debido a la presencia de un tumor hipofisario. 1 % de los casos está asociada a otras patologías (MEN 1). 4

Acromegalia Prevalencia (millón hab): 40 casos Incidencia (millón hab): 3 – 4 casos nuevos/año Edad: 40-50 años, igual para ambos sexos Aumento de la morbimortalidad: Enfermedad Vascular: 50% (HTA, Diabetes, Hiperinsulinemia, Coronariopatía) Enfermedad Respiratoria: 22% Cáncer: 16% Acromegalia

%

Acromegalia: impacto sobre la sobrevida

Acromegalia Diagnóstico Clínico

Acromegalia Diagnóstico Clínico Síntomas y signos de la enfermedad: Crecimiento acral Hiperhidrosis Dolores articulares Cefaleas Visceromegalia Apnea del sueño HTA Diabetes

Acromegalia Diagnóstico Clínico Síntomas y signos: Crecimiento acral Hiperhidrosis Crecimiento rasgos faciales Gigantismo Osteoartritis Dolores articulares Cefaleas Visceromegalia Apnea del sueño HTA Diabetes

Acromegalia Diagnóstico Clínico Síntomas y signos: Crecimiento acral Hiperhidrosis Crecimiento rasgos faciales Gigantismo Osteoartritis Dolores articulares Cefaleas Visceromegalia Apnea del sueño HTA Diabetes

12

13

9 16 33 52 años

Acromegalia Diagnóstico Clínico Síntomas y signos: Crecimiento acral Hiperhidrosis Crecimiento rasgos faciales Gigantismo Osteoartritis Dolores articulares Cefaleas Visceromegalia Apnea del sueño HTA Diabetes

Acromegalia Diagnóstico Clínico Síntomas y signos: Crecimiento acral Hiperhidrosis Crecimiento rasgos faciales Gigantismo Osteoartritis Dolores articulares Cefaleas Visceromegalia Apnea del sueño HTA Diabetes

Acromegalia: Diagn. de Laboratorio Consenso JCEM 85:526-529, 2000 TTOG- GH: GH, Insulina y Glucemia (0´, 30´, 60´, 90´, 120´) GH no inhibe a <1 ng/ml al menos en un punto del test IGF-1: elevada para edad y sexo Evaluación de otros ejes: PRL, Cortisol, TSH, T4L, LH, FSH, Estradiol, Testosterona Estudio Metabolismo Fosfocálcico

Acromegalia Diagnóstico por Imágenes IMAGENES TAC RMI Microadenoma Macroadenoma (Invasión supraselar, a senos cavernosos, esfenoidal, etc) NEUROOFTALMOLOGICO Campo visual computarizado

Adenoma Hipofisario CV Pre Cirugía

Adenoma Hipofisario CV Post Cirugía

Acromegalia Microadenomas

Acromegalia Macroadenomas

Acromegalia Otros estudios complementarios Evaluación Cardiológica Evaluación Respiratoria Colonoscopía Ecografía hepato-vesicular

Acromegalia Objetivos del tratamiento Mejorar o aliviar los síntomas por HiperGH Revertir cambios somáticos y metabólicos Normalizar los niveles de GH/IGF1 Eliminar el tumor y efectos de masa Evitar la recurrencia Evitar efectos adversos (panhipo) Disminuir morbi-mortalidad Lograr una normal expectativa de vida

Acromegalia: Criterios de curación Consenso JCEM 85:526-529, 2000 GH: < 1 ng/ml en el TTOG IGF-1: normal ajustada para edad y sexo

Acromegalia Opciones terapéuticas Cirugía Radioterapia Convencional Radiocirugía Tratamiento Médico Análogos de Somatostatina Octreotide Lanreotide Agonistas Dopaminérgicos Cabergolina Bromocriptina Antagonistas receptor de GH (Pegvisomant)

Cirugía TSE en Acromegalia Tasa de Remisión (%) TTOG-GH < 1ng/ml IGF1 normal Microadenoma 72 Macro intraselar 74 Macro paraselar/esfen 40 Macro supraselar sin alt. visual 44 Macro supraselar con alt. visual 33 Adenomas Gigantes Todos los adenomas 53

Acromegalia Opciones terapéuticas: Tratamiento Médico Persistencia luego de Cirugía: ¿crónico? Post Cirugía + Rx: esperando efectos de Rx Prequirúrgico: para mejorar el status clínico del paciente Tratamiento Primario: Contraindicación para Cx Añosos

Acromegalia Agonistas Dopaminérgicos Bromocriptina GH < 5 ng/ml: < 20% IGF1 normal: < 10% Con 20 mg/día mejoría clínica. Efectos adversos importantes Cabergolina 27 a 40% normalización de IGF1 Reducción tumoral en 13/21 Dosis: 1 a 3.5 mg/semana

Acromegalia Análogos de Somatostatina Inhiben secreción de GH a través de receptores para SS tipo 2 y 5 Octreotido Formas de administración : I.M. LAR: 20-30 mg cada 28 días Lanreotido IM 30-60 mg cada 14 días AUTOGEL (30/60/90 mg): s.c. cada 28 dias

Octreótido Efectos sobre el tamaño tumoral n Dosis Seguimiento % pacientes con reducción Barkan 10 300-1000 mcg/dia 3-30 sem 100% (20-54%) Stevenaert 32 300-1500 mcg/dia 12-156 sem 59% (>20%) Ezzat 50 54 300 mcg/dia 750 25 sem 19% 40% Laczi 12 OCT LAR 2 años 50% Amato sin ttos pre 20 LAN SR 24 meses 32% Baldelli 112 Lanreotide 30mg 22%

Análogos de Somatostatina Efectos Adversos Diarrea 45% Flatulencia 35% Dolor abdominal 32% Nauseas 10% Caída de cabello 9% Vómitos 8% Moderada reacción en sitio de inyección Sin efecto sobre tolerancia a glucosa a pesar de inhibir insulina ya que atrasa absorción de glucosa e inhibe glucagon y GH

Análogos de Somatostatina Efectos sobre via biliar Litiasis vesicular: 5 - 25% (sedimento, microlitiasis, cálculos asintomáticos, dilatación ductal y vesicular) Causas: Inhibe el vaciado vesicular Inhibe la motilidad intestinal Inhibe CCK Aumento de Acido desoxicólico , que favorece la nucleación de cristales de colesterol

Antagonista del receptor de GH PEGVISOMANT - antagonista del receptor de GH, bloquea su acción periférica - compite con la GH endógena por su unión al receptor, inhibiendo la síntesis de IGF-1 - En casos muy complejos, el uso simultáneo de análogo de somatostatina y Pegvisomant puede ser de utilidad

Alteración de la transducción de señal luego de la unión de Pegvisomant con el GH-R: no hay dimerización y por ello no hay transducción de señal

CLINICAL REVIEW Growth Hormone Receptor Antagonist Muller A, et al. J Clinical Endocrinology Metabolism 89:1503-1511; 2004

PEGVISOMANT Antag GHR: Vida Media: 15´ Metabolismo: renal o internalización GHR Moléculas de PEG al antagonista: mayor vida media (100´) Sustitución de 9 aa: aumentan su afinidad al sitio de unión al receptor de GH

Pegvisomant En Acromegalia. Eficacia clínica y bioquímica 6 pac con macroadenomas, 4 con extensión a S.C., resistentes a dosis máximas de octreotide, normalizaron IGF1 luego de tratamiento corto con pegvisomant Herman -Bonert et al 2000, JCE&M,85:2958-61 Estudio doble ciego-placebo, 112 pac tratados por 12 semanas con placebo o diferentes dosis de pegvisomant (10, 15, 20 mg sc/día): 82% normal IGF1, mejoría de síntomas y signos Lancet 358:1754-59 /N Engl Jmed 342:1171-77

Pegvisomant En Acromegalia. Eficacia clínica y bioquímica 152 pacientes tratados >18 meses: 10 - 40 mg sc/día: IGF1 normalizó en 97% GH aumentó significativamente en todos 2/131 pacientes con adenomas aumentó > 1cm el volumen tumoral luego de tratamiento de 11 meses: ninguno había recibido radioterapia previamente En dos casos hubo aumento reversible de enzimas hepáticas luego de 3 meses de tratamiento

IGF1 durante el tratamiento con pegvisomant 152 pacientes con acromegalia

Pegvisomant en Acromegalia Conclusiones Es el tratamiento más efectivo para normalizar IGF1 Es segura luego de 1 año de tratamiento: En pacientes sin Rx, ¿riesgo de crecimiento? Monitorear con RMI durante el follow-up - Control de función Hepática pre y pos-tto Faltan estudios comparativos largos en número y tiempo con análogos de somatostatina

Tratamiento de la Acromegalia Diferentes modalidades terapeúticas CX micro macro SMS análogos Agon Dopam Pegviso-mant RX conven-cional Radio CX Mejoria de síntomas +++ ++ + GH/IGF1 normal 90% 50% 50-80% 20% IGF/GH aumenta >10años GH 60% IGF1 55% ? Recurrencia 5-7% Rara Hipopituit 10-20% No ocurre A 10 años comun Mortalidad baja no

Acromegalia Radioterapia Cuando la cirugía está contraindicada Si hay persistencia o recidiva post-quirúrgica Si hay resistencia o intolerancia a tratamientos médicos Radioterapia externa convencional fraccionada: es administrada durante 5 a 7 semanas hasta una dosis total acumulada entre 45 y 50 Gy. 44

RADIOTERAPIA Radiocirugía, incluyendo gamma knife: en una única sesión, dosis biológicamente efectiva a un blanco bien determinado. Se utiliza cuando la distancia al quiasma óptico es > a 5 mm, debido al potencial daño visual EFECTOS ADVERSOS Hipopituitarismo (reemplazo hormonal en más del 50% a los 10 años). Radionecrosis, Neuritis óptica, Desarrollo de neoplasias secundarias, Desórdenes cerebrovasculares 45

Acromegalia Radioterapia GH < 5ng/ml: 50% luego de 10 años IGF-1 normal: 10% en seguimiento a largo plazo GH aún baja, a veces es suficiente para mantener IGF1 elevada

Acromegalia Opciones terapéuticas: Radioterapia Efectos adversos de la Radioterapia Panhipopituitarismo Neuritis óptica Mayor riesgo de Neoplasia cerebral secundaria? Necrosis cerebral

¿resolución, cura espontánea?

Edmundo Rivero

David y la cabeza de Goliat Caravaggio David y la cabeza de Goliat Bernardo Strozzi

Adenomas Clínicamente No Funcionantes (ANF) Sin manifestaciones clínicas o bioquímicas vinculadas a hipersecreción hormonal 85% producen y secretan Gonadotrofinas intactas y/o subunidades Son el 25-30% de los adenomas hipofisarios Según características ultraestructurales e Inmunohistoquímica pueden ser: Gonadotropinomas 70%, Somatotropinomas 8% Corticotropinomas 2%, Adenomas de células puras o Null cell 20%

ANF Diagnóstico Clínico Cefaleas: 75% Alteración del campo visual: 60% HiperPRL: 40 - 80% (por desconexión) Apoplejía Hipofisaria Hipopituitarismo Hipogonadismo-Hipogonadotrófico: 96% Mujer : Amenorrea-oligomenorrea Varón : impotencia sexual , disminución de libido Hipotiroidismo: 8 - 62% Hipocortisolismo: 31-80% Déficit de GH: 100%

ANF Diagnóstico de Laboratorio LH – FSH - Sub alfa – LHb y/o FSHb pueden estar elevadas No existe un marcador específico y sensible Estudiar Hipopituitarismo...

ANF: Tratamiento Cirugía sola Cirugía + Radioterapia Tratamiento médico Agonistas Dopaminérgicos Agonistas de Somatostatina Expectante: tumores < 1cm, asintomáticos

ANF: Cirugía Recurrencia : 10 – 65 % Depende: 1) Tamaño tumoral 2) Experiencia del Cirujano 3) Resección completa o no 4) Grado de Invasividad 50% de Remanentes postCx el 25% son quiescentes.

ANF: CX + Radioterapia Tasa de Recurrencia: 3 – 26 % Complicaciones: Hipopituitarismo Neoplasias secundarias Daño Nervio óptico Disfunción cognitiva / Necrosis cerebral No hay marcadores clínicos, bioquímicos, histopatológicos o moleculares que indiquen recurrencia Resto PostCx pequeño: control periódico con RMI

ANF: Tratamiento médico Agonistas Dopaminérgicos: Bromocriptina: 30-60 mg/día Cabergolina: 3 mg/sem Análogos de Somatostatina: Octreotide, Lanreotide OCT + CAB: Reducción tumoral hasta 40% (según las series)