Farmacoterapia de los Opioides. Su Aplicación En Dolor Por Cáncer Isaías Salas Herrera MD. PhD. Director Centro Nacional de Control de Dolor y Cuidados Paliativos CCSS

Barreras para el adecuado manejo de dolor Actitudes del profesional en ciencias de la salud Creencias de los pacientes Sistema de Seguridad Social Dolor en cáncer Alivio del dolor Hill et. al. 1989

Actitudes del Profesional Desconocimiento del adecuado manejo del dolor. Pobre abordaje del dolor. Preocupación por el uso de opiáceos. Miedo a la adicción del paciente. Preocupación por los efectos indeseables. Preocupación por la tolerancia a analgésicos. Levin, et.al. 1985

Creencias de los pacientes Resistencia a revelar su dolor. Miedo a que el dolor signifique empeoramiento. Resistencia a cumplir con los analgésicos. Miedo a la adicción. Preocupación sobre los efectos indeseables. Marks et. al. 1973

Sistema de Seguridad Social No existen políticas adecuadas para el manejo de dolor en cáncer. Excesiva regulación sobre sustancias ilícitas. Problema de disponibilidad de medicamentos. No existe una retribución económica al Sistema de Salud del país. Hill, 1991.

Escalera Analgésica OMS en manejo de dolor III AINEs ± Opiáceos Fuertes ± Coadyuvantes II I AINEs ± Opiáceos Débiles ± Coadyuvantes SCALERA ANALGESICA DE LA OMS. La Organización Mundial de la Salud (OMS), lanzó una iniciativa mundial para el manejo del dolor por cáncer que permite unificar los criterios para la utilización de analgésicos: la Escalera Analgésica de la OMS. En estos criterios se enfatiza el empleo racional de los analgésicos, sugiriendo que se inicie en el primer escalón con el empleo de los AINEs solos o asociados a adyuvantes, considerando éstos a todos aquellos fármacos que unidos a los analgésicos produzcan alivio al dolor. El segundo peldaño de la Escalera Analgésica propone el asociar opiáceos “de puente” o “débiles” acompañados de AINEs y adyuvantes. El último escalón contempla el cambio a opiáceos potentes solos o acompañados de AINEs y adyuvantes. A pesar que este esquema fue ideado este para el manejo del dolor por cáncer, se ha emplea en otros tipos de dolor. AINEs ± Coadyuvantes Coadyuvantes: antidepresivos, neuromoduladores, benzodiacepinas,alfa 2 agonistas, neurolépticos etc.

Metas farmacocinéticas . . Droga prescrita en respuesta al dolor Droga prescrita para prevenir el dolor Alteración de estado de consciencia, efectos secundarios Alteración de estado de consciencia, efectos secundarios M m Sin dolor o efectos secundarios Sin dolor o efectos secundarios Concc. Plasm. Dolor Dolor Horas Horas Gallagher R. 1999. Chronic Pain. The Medical Clinics of North America. W.B. Saunders & CO. EEUU.

Definiciones Opioide: Conjunto de sustancias que no son derivados del opio y son afines a los receptores opioides, como la metadona. Opiáceo: sustancias obtenidas del jugo de la planta del opio y a los productos químicamente derivados de la morfina. Morfina

Opioides Derivados de la amapola: Papaver somniferum Principal compuesto: Morfina. Nombre en honor a Morfeo, dios griego de los sueños. Aislado por Frederich Wilhelm Serturner, farmacólogo alemán en 1803. Dipiro J. 1999. Pharmacotherapy. A pathophysiologyc approach. 3 ED. Appletton & Lange. NY.

Características Farmacocinéticas Buena absorción subcutánea y mucosas Absorción oral, variable Alto metabolismo primer paso Unión a proteínas variable Metabolismo hepático Excresión biliar Circulación entero-hepática Eliminación renal Dipiro J. 1999. Pharmacotherapy. A pathophysiologyc approach. 3 ED. Appletton & Lange. NY.

Caraterísticas farmacodinámicas Unión a receptores en SNC, médula espinal. Receptor Mu Mu-1: Analgesia, activador endógeno “encefalinas” Mu-2: Depresión respiratoria, disminuye tos, bradicardia, euforia, íleo, induce dependencia física.. No se han indentificado activadores endógenos. Katzung B. 2001. Farmacología básica y Clínica. 8 edición, Manual moderno, México.

Características farmacodinámicas Receptores: Delta: Modula receptor Mu. Activador endógeno: “Encefalinas” Kappa: Analgesia, sedación, disforia, efectos psicomiméticos. Inhibe liberación de ADH, no induce depresión respiratoria. Activador endógeno: “Dinorfina” Katzung B. 2001. Farmacología básica y Clínica. 8 edición, Manual moderno, México.

Características Farmacodinámicas Receptores: Sigma: No es punto de unión a opiáceos. Produce disforia, hipertonía, taquicardia, taquipnea, midriasis. Antagonista: Naloxona. Katzung B. 2001. Farmacología básica y Clínica. 8 edición, Manual moderno, México.

Opioides Bloquean la liberación de Neurotransmisores en la médula espinal Alteran la percepción del dolor a nivel talámico Mu (µ), Delta (δ), Kappa (κ) Rowbotham et. al. NEJM. 2003; 348:1223-1232

El tracto ascendente está constituído por 3 neuronas. Ascending Pain Pathway (Purves, 2001). El tracto ascendente está constituído por 3 neuronas. El punto de convergencia es el núcleo ventral posterior lateral del tálamo.

Clasificación de opioides Agonistas Agonistas-Antagonistas Opioides de Morfina uso común Hidromorfona Fentanilo Metadona Oxicodona Codeína No recomendados Heroína Pentazocina por la FDA Meperidina Nalbufina Butorfanol Hill, 1988

Presentaciones DROGA PRESENTACIÓN DOSIS FRECUENCIA Morfina Acción rápida 30 mg lenta 30 mg Ampollas 15 mg 1 tbt. 7.5 mg q. 6 h. q. 12 h. Fentanilo Parches transdermales 50 mcg /kg Cada 3 dias Codeína 30 mg q. 8 . h. Metadona Tabletas 5 mg Ampollas 10 mg ½ tbt ½ ampolla Tramadol: Vía oral Subcutáneo Gotas Capsula 50 mg. Ampollas 50-100mg. Frasco 100 mg. 1 tbt 5 gtts. q. 8 h. 50 mg

Morfina de acción rápida

Morfina de acción lenta

Metadona

Dosis equianalgésicas Droga Dosis oral Transdermal Parenteral Duración Morfina Unidosis 60 mg. 10 mg 4-7 h Repetidas 30 mg Hidromorfona 7.5 mg. 1.5 mg 4-5 h Codeina 200 mg 2 mg 4-6 h Fentanilo n/a 100 mcg 72 h Hill, 1988

Farmacología de los opiodes Tienen un comportamiento parecido: PO: Pico máx. de 1 h. Duración de 3-4 h. IV: Pico máx. 15 min. Duración 1-2 h.

Cmax Vida media (t1/2) IV SC / IM Concentración Plasmática po / pr Vida media (t1/2) Tiempo

Comparación entre morfina de acción corta e intermedia Concentración (Mg) Tiempo (minutos) Acción corta Acción intermedia

Metas farmacocinéticas . . Droga prescrita en respuesta al dolor Droga prescrita para prevenir el dolor Alteración de estado de consciencia, efectos secundarios Alteración de estado de consciencia, efectos secundarios M m Sin dolor o efectos secundarios Sin dolor o efectos secundarios Concc. Plasm. Dolor Dolor Horas Horas Gallagher R. 1999. Chronic Pain. The Medical Clinics of North America. W.B. Saunders & CO. EEUU.

Cómo iniciar terapia? Dosis inicial: Inicio con opioide de corta duración Conocer si el paciente ha estado expuesto al medicamento anteriormente. Calcular dosis para 24 h.

Dosis rescate Calcular una dosis de: 10% al 20% de la dosis total de morfina de acción prolongada en 24 h. 50% - 100% de la dosis IV por hora.

Efectos secundarios Comunes: Estreñimiento, retención aguda de orina. Náusea y vómitos Sedación, boca seca Poco comunes Depresión respiratoria El uso correcto de los opiodes NO debe: Inducir euforia Hill, 1988

Antagonistas para estreñimiento Naloxona: 0.8 – 12 mg PO Nalmafene ? Naltrexona ? Metilnaltrexona 0.365 mg/kg Alvimopam (adl 8-2968) 4-6 mg PO Choi YS, Billings J. Pain Sympton Mange. 2002; 24:71-90 Taguchi A. et. al. NEJM. 2001; 345: 935-940

Antagonistas para sedación Metilfenidato 5-10 mg PO Modafanil 100-200mg PO am. Rozans et. al. JCO 2001; 20:333-339

Metabolitos opioides Se acumulan en falla renal Morfina 3-glucorónido (M3G) Tratamiento: Clonazepam 0.5 mg PO BID Midazolam en caso NVO Smith M. Clin J Exp Pharm & Phys 2000; 27: 524-528

Toxicidad Clínica: Inquietud conductual, temblores, hiperactividad (reacción disfórica) Mioclonías Depresión respiratoria. Náuseas y vómitos Aumento de presión intacraneal. Hipotensión ortostática. Estreñimiento Retención aguda de orina Prurito alrededor de la nariz. Dipiro J. 1999. Pharmacotherapy. A pathophysiologyc approach. 3 ED. Appletton & Lange. NY.

Naloxona Diluir 0.4 mg. en 10 ml. Solución salina Utilizar una cánula IV o mariposa. Administrar 0.5 ml IV q. 2 min. hasta recobrar función respiratoria. Repetir cuantas veces sea necesario.

Metadona Dolor agudo: Metadona Vs. Morfina (1:1) Dolor crónico: Depende de dosis y tratamiento previo (Met Vs. Mor) < 90 mg (1:5) 91-299 mg (1:10) > 300 mg (1:12 o 20) Vigilar por Torsade de Pointes en dosis altas IV Mercadante S. et. al. J Clin Oncol. 2001; 19:2898-2904

Metadona Administrada q. 8 h. PO Efecto terapéutico de 3 - 5 días. Puede ser administrada IV / PCA Titulación IV no menos de q.12 h. Poca experiencia con rotación de opioides Manfredi Pl & Haoude RW. J Support Ojncol 2003; 216-219

Otras vías de administración de opioides Oral Transdermal Pasiva Iontoforesis Sublingual Bucal Rectal Vaginal Nasal Inhalación Subcutánea Intramuscular ? Intravenosa Epidural Intratecal Intraventricular Intrarticular

Opioides sublinguales o nebulizados Nebulizados: No otorgan ninguna ventaja sobre otras rutas de administración para disnea o dolor. Morfina sublingual: únicamente 18% es absorbida Dudgeon DJ & Lertzman M. J Pain Symptom Manage. 1996; 16:212-219

Opioides sublinguales o nebulizados Absorción sublingual: Fentanilo 51% Metadona 34% Oxicodona 16% Dudgeon DJ & Lertzman M. J Pain Symptom Manage. 1996; 16:212-219

“No existe dosis máxima de opioides “No existe dosis máxima de opioides. La dosis correcta es la efectiva, sin efectos secundarios” Foley K. 1987. Analgesic grud therapy in cancer pain: Principles and practice. Med. Clin. North Am. 71:207.

Tolerancia versus adicción (Dependencia psicosocial) Dependencia física Hill, 1988

Definiciones Tolerancia: Necesidad de titular la dosis para mantener efecto analgésico. Dependencia física: Respuesta biológica a la administración de opioides, caracterizada por un síndrome “down-regulation” al cesar súbitamente el tratamiento. Foley, 1985

Definiciones Adicción: Comportamiento aberrante ante el abuso de una sustancia. Un deseo incontrolable de búsqueda de la droga y su uso concomitante. Foley, 1985

Adicción en Cuidado Paliativo Prevalencia desconocida Aproximación multidisciplinaria Establecer metas terapéuticas realistas Tratar alteraciones psiquiátricas concomitantes Diferenciar comportamientos compulsivos Vs. Pseudoadicción.

Definiciones Pseudoadicción: Un síndrome iatrogénico de comportamientos anormales por parte del paciente, consecuencia directa de un mal manejo del dolor. El paciente experimenta: Enojo Aislamiento Delirio? Weismann & Haddox, 1989

Reglas de oro sobre el uso de opioides Utilizar una droga específica para un tipo específico de dolor. Conocer la farmacología de la droga que se prescribe. Escoger una vía de administración eficaz para las necesidades del paciente. Foley, 1985

Reglas de oro sobre el uso de opioides Mantener una analgesia eficaz posterior a la dosis terapéutica. Utilizar combinación de drogas para proveer analgesia y reducir efectos secundarios. Evitar sinergismos que induzcan sedación, sin aumentar analgesia. Foley, 1985

Reglas de oro sobre el uso de opioides Anticipar efectos secundarios Mantenerse alerta ante la tolerancia Evitar “down-regulation” Nunca utilizar placebos para determinar la naturaleza del dolor. Foley, 1985

Reglas de oro sobre el uso de opioides Anticiparse y manejar adecuadamente las complicaciones Foley, 1985

El estereotipo Muchas Gracias