SECRECIÓN GÁSTRICA 49:00

La secreción gástrica fue primeramente estudiada por el Dr. Beaumont Beaumont, William (1785-1853) Alexis St. Martin (1794-1880)

Composición del jugo gástrico H2O HCl pH 1 Na+ < plasma K+ > plasma HCO3- CO2 Pepsina Lipasa Factor intrínseco jugo gástrico

mucosas parietales principales En las glándulas gástricas hay tres tipos de células mucosas parietales principales

Las células parietales u oxínticas producen HCl

Cl- H+ K+ CO2 + H2O HCO3- Cl- HCO3- Las células parietales producen HCl mediante una H+/K+-ATPasa CFTR CIC-2 Cl- H+ K+ Kv7.1 ATP ADP K+ CO2 + H2O HCO3- Cl- AE2 Vasos sanguíneos S Kopic and JP. Geibel GASTRIC ACID, CALCIUM ABSORPTION, AND THEIR IMPACT ON BONE HEALTH Physiol Rev 93: 189–268, 2013 HCO3- E Cordat, JR. Casey Bicarbonate transport in cell physiology and disease Biochemical Journal 2008, 417 (2) 423-439 Marea alcalina

Unión del aspártico fosforilado La H+/K+-ATPasa tiene dos subunidades β α Asp P fosforilación ATP A N Unión del aspártico fosforilado JD Horisberger Recent Insights into the Structure and Mechanism of the Sodium Pump Physiology 19:377-387, 2004 K Abe, KTani, T Friedrich, and Yfujiyoshi Cryo-EM structure of gastric H+,K+-ATPase with a single occupied cation-binding site Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Nov 6; 109(45): 18401–18406

E1-P-ADP E2-P K+-E2-P K+-E1 ATP La H+/K+-ATPasa gástrica pertenece a la clase P de transportadores H+ Asp-P- β βNt N A P TM K+ TGES H+ Asp-P- ADP β βNt N A P TM K+ H+ Asp β βNt N A P TM K+ Asp-P- β βNt N A P TM TGES ADP E1-P-ADP E2-P K+-E2-P K+-E1 ATP K Abe, KTani, T Friedrich, and Yfujiyoshi Cryo-EM structure of gastric H+,K+-ATPase with a single occupied cation-binding site Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Nov 6; 109(45): 18401–18406

Los inhibidores de la H+/K+-ATPasa se unen por un enlace covalente a la subunidad alfa intracelular extracelular G Sachs, J Moo Shin, O Vagin, N Lambrecht, I Yakubov, and K Munson The Gastric H,K ATPase as a Drug Target: Past, Present, and FutureJ Clin Gastroenterol 2007 41(Suppl 2): S226–S242

reposo activa activa reposo Cuando las células parietales se activan, la H+/K+-ATPasa se desplaza a la membrana plasmática H+/K+-ATPasa reposo activa activa reposo

La secreción gástrica está controlada por la inervación vagal VAGOTOMÍA ESTÍMULO secreción Bolsa de Pavlov piel Iván Peróvich Pávlov (1849-1936)

La secreción gástrica está controlada por hormonas Pared antral distensión Bolsa de Heidenhain Rudolf Heidenhain (1834-1897)

Las células parietales se activan por la histamina o por la acetilcolina H+/K+-ATPasa PKA Ca2+ H2 AMPc histamina IP3 M1 CCK2 acetilcolina gastrina

Células enterocromaffin-like (ECL) La histamina es secretada en la pared del estómago por las células ECL Células enterocromaffin-like (ECL) H2 histamina c. parietal ECL

Control de la secreción de HCl en las células parietales acetilcolina c. parietal Gastrin releasing peptide (GRP) M1 M1 G H2 histamina gastrina CCK2 ECL somatostatina D CCK1 CGRP colecistoquinina

ECL H+ D G AYUNO: el pH ácido inhibe la secreción de HCl pH = 1 CGRP c. parietal ECL somatostatina H+ CGRP pH = 1 D G somatostatina

POSTPRANDIAL: La secreción de ácido se realiza en tres fases Cefálica (45%) Gástrica (50%) Intestinal (5%)

FASE CEFÁLICA Masticación Deglución Sabor y olor Visión Pensamiento Hipoglucemia

FASE CEFÁLICA: por estímulos que descienden por el nervio vago N. VAGO n. vago acetilcolina c. parietal acetilcolina H+ ECL histamina gastrina G GRP?

FASE GÁSTRICA: el alimento neutraliza el ácido en el estómago y el pH aumenta c. parietal pH = 4.5

Receptores de estiramiento FASE GÁSTRICA: se activan receptores de estiramiento N. VAGO c. parietal H+ ECL histamina gastrina Receptores de estiramiento gastrina G

FASE GÁSTRICA: Se liberan aminoácidos por la digestión de las proteínas c. parietal H+ ECL histamina gastrina gastrina aminoácidos G

H+ ECL G FASE INTESTINAL: se libera algo de gastrina en el duodeno c. parietal H+ ECL histamina gastrina gastrina aminoácidos G

FASE INTESTINAL: pero el ácido en el duodeno tiene un efecto inhibitorio c. parietal H+ ECL Secretina Somatostatina Péptido inhibidor gástrico (GIP) Secretina Somatostatina Péptido inhibidor gástrico (GIP) H+ G

Producción de ácido (mEq/hora) En el test de función gástrica se recoge la secreción con una sonda nasogástrica Sonda nasogástrica hipercloridria Producción de ácido (mEq/hora) normal acloridia Histamina o gastrina horas

Después de la vagotomía El test de insulina se realiza después de una vagotomía para comprobar si ha sido correcta HIPOGLUCEMIA Antes de la vagotomía Después de la vagotomía vago insulina

Secretina Colecistoquinina Las células principales producen pepsinógeno y lipasa gástrica n. vago Aminoácidos H+ Acetilcolina GRP Lipasa gástrica pepsinógeno c. principal Secretina Colecistoquinina Somatostatina

Las células parietales están controladas principalmente por la acetilcolina, y también por la secretina y la colecistoquinina, pero no por la histamina y débilmente por la gastrina PKA Ca2+ AMPc secretina IP3 M1 CCK2 acetilcolina somatostatina colecistoquinina

¿Por qué el jugo gástrico no digiere la pared del estómago?

HCl La mucosa gástrica tiene una cubierta protectora HCl HCl pH 2 pH 7 mucina pH 2 HCO3- Fosfolípidos hidrofóbicos pH 7

HCO3- H+ Célula parietal Cl- Célula epitelial Na+ HCO3- HCO3- HCO3- Las células epiteliales de la mucosa gástrica secretan bicarbonato HCO3- Cl- H+ Célula parietal Célula epitelial Na+ HCO3- HCO3- HCO3-

H+ H+ Las células epiteliales impiden el paso de los protones HCO3- Na+

Las células epiteliales se desplazan para reparar las lesiones H+ H+ H+ Restitución rápida pH 2-3 EGF FGF

H+ El flujo sanguíneo es necesario para la protección de la mucosa HCO3- HCO3- H+

Las prostaglandinas estimulan la protección de la mucosa gástrica mucina Antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) Á. araquidónico Ciclooxigenasa COX1 HCO3- prostaglandinas vasodilatación

Si los mecanismos de protección resultan superados se produce la úlcera péptica Úlcera gástrica Úlcera duodenal

Los principales factores de riesgo de la úlcera péptica son los antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) y la infección por helicobacter pylori. NSAID desconocido NSAID desconocido Zollinger-Ellison (tumor secretor de gastrina) Zollinger-Ellison (tumor secretor de gastrina) Helicobacter pylori Helicobacter pylori DUODENAL GÁSTRICA

El helicobacter pilory coloniza la mucosa gástrica y desencadena una respuesta inflamatoria Repuesta inflamatoria

El helicobacter pilory estimula la secreción de ácido y/o disminuye los mecanismos de protección gastrina HCl Úlcera duodenal Úlcera gástrica HCl

Los antiinflamatorios no esteroideos disminuyen los mecanismos de protección Producción de mucina Secreción HCO3- Inhibición COX Vasodilatación Proliferación celular Antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) Toxicidad directa sobre las células epiteliales

Café, te (pero no la cafeína) Otros factores que antes se consideraban causantes de la úlcera péptica, parece que tienen poca importancia Algunos factores de la dieta estimulan la secreción de ácido: Café, te (pero no la cafeína) Vino, cerveza (pero no el alcohol) La capsaicina (picante) inhibe la secreción de ácido El papel del estrés no está claro El tratamiento de la úlcera péptica antes era dieta y reposo

H2 En la actualidad los tratamientos farmacológicos son más eficaces antibióticos ATP ADP H+ K+ CO2 + H2O HCO3- Cl- Inhibidores de la bomba de protones (omeprazol) H2 M1 Bloqueantes de los receptores H2 (cimetidina)