PURPURA TROMBOCITOPENICA INMUNE EN PEDIATRIA IV CONGRESO PARAGUAYO DE HEMATOLOGIA Y MEDICINA TRANSFUSIONAL Asunción, 7 - 9 julio 2011 PURPURA TROMBOCITOPENICA INMUNE EN PEDIATRIA Dr. Luis Aversa Jefe Unidad de Hematología Hospital de Niños “Ricardo Gutiérrez” Buenos Aires - Argentina

PURPURA TROMBOCITOPENICA INMUNE PEDIATRIA Enfermedad hemorragípara adquirida frecuente Enfermedad inmune caracterizada incremento destrucción periférica plaquetaria Plaquetopenia Diátesis hemorrágica

PURPURA TROMBOCITOPENICA INMUNE PEDIATRIA Enfermedad benigna Curso agudo - autolimitado Resolución espontánea 80-90% - 6 meses Antecedentes previos 50-80% (1-4 sem). Virosis Niño sano. Edad: 1-10 a (5 a) Sexo: fem = masc Síndrome purpúrico: seco 70% - húmedo 30% < 1 año: vacunación No visceromegalias - adenopatías - alt. óseas Resto hemograma normal Prevalencia: 6-8 casos /105/año Mortalidad < 1% - hemorragia SNC

PURPURA TROMBOCITOPENICA INMUNE PEDIATRIA PTI AGUDA Anticuerpo Anti-plaquetario secundario antígeno viral Anticuerpos reacción cruzada contra antígenos específicos plaquetarios Unión antígeno viral - anticuerpo específico  complejo inmune - receptor Fc plaquetario

PURPURA TROMBOCITOPENICA INMUNE PEDIATRIA PTI CRONICA Origen autoanticuerpo  enfermedad autoinmune - autoanticuerpos GP membrana plaquetaria Interacción vWf, (GP) Ib-IX-V Interacción Fibrinógeno GP IIb/IIIa interviene agregación - adhesión plaquetaria Alteración función plaquetaria

PURPURA TROMBOCITOPENICA INMUNE PEDIATRIA Infecciones agudas gatillo inicial Perpetúa alteración inmunológica establecida MECANISMOS PRODUCCION 1.- Anticuerpos antiplaquetarios - destrucción plaquetaria: anticuerpos antiplaquetarios contra GPIIb/IIIa y GPIb/IX/V (70%) 2.- Rol células T: ausencia autoanticuerpos 30-40% pacientes. Presencia mecanismo adicional responsable destrucción plaquetaria: citotoxicidad directa células T 3.- Supresión producción plaquetaria: daño megacariocitos - disfunción

PTI AGUDA Anticuerpos opsonizan plaquetas - clearence SRE (bazo) Anticuerpos GPIIb/IIIa - GPIb/IX/V 50-70% Clearence aumentado: sobrevida 50-230´ vs 7-10 d No autoanticuerpo 30-40% - mecanismo adicional Citotoxicidad directa cel. T megacariocitos - plaquetas

SUPRESION PRODUCCION PLAQUETARIA Daño megacariocitos - disfunción 1) Citotoxicidad anticuerpos 2) Disregulación inmune - citoquinas Evidencia producción plaquetaria disminuida TPO normal Megacariocitopoyesis Trombopoyesis ALTERACION

PTI CRONICA Activación LT - LB productores anticuerpos mecanismo mediado citoquinas Estímulo autoinmune - Interacción APC - linfocitos T Liberación citoquinas (IL-2 - IFNγ - IL-10) 60% PTI crónica vs 9% PTI aguda Activación inmune ↑IL-2 IL10 Activación LB LTh1 - LTh2 etiología PTI crónica

Producción autoanticuerpos PTI crónica PTI CRONICA Producción autoanticuerpos PTI crónica Expert Reviews in Molecular Medicine 2004.

Citotoxicidad mediada células PTI crónica PTI CRONICA Citotoxicidad mediada células PTI crónica Expert Reviews in Molecular Medicine 2004.

NUEVOS AVANCES TROMBOCITOPENIA INMUNE PEDIATRIA Nuevas estrategias terapéuticas GUIAS - CONSENSOS REGISTROS Consenso Vicenza Fundación ICIS 1997 2007 2008-2010

GRUPO COOPERATIVO ESTUDIO INTERNACIONAL PTI 1997: International Cooperative ITP Study Group = ICIS Más 60 países - Más 4300 pacientes registrados

GRUPO COOPERATIVO ESTUDIO INTERNACIONAL PTI Historia natural PTI Cerrado año 2000 Duración proyecto Pacientes (n) Investigadores (n) Instituciones Países Registro 1 1997-2000 2.786 228 153 41 Registro 2 2002-2004 1.186 96 69 42 Registro Esplenectomía Desde 1998 157 70 57 26 * PARC PTI Desde 2004 494 56 51 22 Evaluación síntomas sangrado diagnóstico - durante seguimiento 2 años. Cerrado año 2004 Registro pacientes esplenectomizados - PTI crónica Abiertos * PARC = Pediatric and Adult Registry on Chronic ITP

NUEVOS AVANCES TROMBOCITOPENIA INMUNE PEDIATRIA Nuevas estrategias terapéuticas GUIAS - CONSENSOS Consenso Vicenza Fundación ICIS 1997 2007 2008-2010

PROBLEMATICA TROMBOCITOPENIA INMUNE INFANTIL Diagnóstico - manejo dependiente experiencia clínica - observaciones - evidencia trabajos clínicos Problema: falta consenso - estandarización terminología - definiciones - criterios respuesta

Primarias PTI Idiopática Secundarias CRONICA Inmune Recidivante 6 meses Secundarias PTI Inmune AGUDA Idiopática 12 meses Recidivante Cortico-dependiente

GUIAS Idiopathic thrombocytopenic purpura: a practice guideline developed by explicit methods for the American Society of Hematology. Blood 1996; 88: 3-40. Update on the management of immune thrombocytopenic purpura in children. Curr Opin Hematol 2007; 14: 526-534. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood 2010; 115: 168-86. Guidelines for the investigation and management of idiopathic thrombocytopenic purpura in adults, children and in pregnancy. Br J Haematol 2003; 120: 574- 596. Consensus guideline for diagnosis and treatment of childhood idiopathic thrombocytopenic purpura. Int J Hematol 2006; 83:29-38. Púrpura trombocitopénica inmunitaria. Guía de diagnóstico y tratamiento. Arch Argent Pediatr 2010; 108: 173-178.

CONSENSO VICENZA CAMBIOS Enfatiza mecanismo producción PTI INMUNE PTI IDIOPATICA Formas clínicas: primaria - secundaria PTI PRIMARIA PTI SECUNDARIA asociada Blood 2009; 113: 2386-2393.

CONSENSO VICENZA Púrpura término inapropiado Mayor proporción pacientes escasos - ausentes síntomas sangrado PTI PTI PRIMARIA Umbral recuento plaquetas diagnóstico 100.000mm3 150.000 mm3 100.000mm3 Blood 2009; 113: 2386-2393.

CONSENSO VICENZA Respuesta tratamiento Recuento > Respuesta buena Recuento > 100.000mm3 >30.000 <100.000mm3 Respuesta parcial Blood 2009; 113: 2386-2393.

patología - PTI secundaria DEFINICIONES PTI PRIMARIA REQUISITOS LES SIDA Linfoma Mononucleosis Hepatitis PTI Secundaria PTI Primaria Asociada patología - PTI secundaria

CONSENSO VICENZA PTI Aguda PTI Crónica PTI Recidivante Cortico-dependiente Reciente diagnóstico Persistente Crónica Recidivante Blood 2009; 113: 2386-2393.

PTI Cortico-dependiente PTI FORMAS CLINICAS PTI aguda crónica PTI Recidivante PTI Cortico-dependiente Frecuencia 70-80% 10-20% 3-6% Evolución Benigna autolimitada resolución espontánea 6m Persistencia plaquetopenia (<150.000/mm3) > 6m Benigna aguda, autolimitada resolución espontánea Normalización RPL dosis corticoides > incidencia Colagenopatías Etiología Post infecciosa Post vacunación Autoanticuerpos Variante PTI crónica

FORMAS CLINICAS TROMBOCITOPENIA INMUNE CONSENSO VICENZA FORMAS CLINICAS TROMBOCITOPENIA INMUNE Reciente diagnóstico Persistente Crónica Recidivante Frecuencia 50% 30% 20% 2-4% Evolución Benigna autolimitada resolución espontánea 3m Persistencia plaquetopenia (<100x109/L) 3-12 m plaquetopenia (< 100x109/L) >12 m RPL (<100x109/L) RC: Benigna aguda - autolimitada - resolución espontánea Etiología Post infecciosa Post vacunación Autoanticuerpos

PTI AGUDA PEDIATRIA CONTROVERSIAS TRATAMIENTO VS NO TRATAMIENTO

DISCUSION ALGUNOS CENTROS ENFATIZAN 30% NATURALEZA BENIGNA - AUTOLIMITADA Altos costos medicación vs baja frecuencia complicaciones Baja frecuencia hemorragia SNC (0.4-0.9%) Tiempo Plaquetopenia severa (<20.000 mm3) Recuperación espontánea Caro arregla que quede IA Fleming Tratamiento selectivo - Sangrados húmedos 30%

DISCUSION ALGUNOS CENTROS ENFATIZAN 80% Riesgo potencial hemorragia SNC Mayor riesgo 1º mes diagnóstico RPL <20.000mm3 Aspirina Traumatismos Objetivo primario Mantener RPL 1º mes >20.000mm3 Menor riesgo Frecuencia 0.4-0.9% Alta mortalidad Enfermedad “Benigna” Caro arregla que quede IA Fleming Tratamiento RPL <20.000 mm3 80%

TRATAMIENTO - NO TRATAMIENTO Enf. Benigna Enf. benigna Hemorragia SNC Autolimitada Durante 1º mes Resolución espontánea Alta mortalidad - Secuelas Altos costos - Bajo % complicaciones Altos costos - Secuelas No Tratamiento Tratamiento Tratamiento 1er mes diagnóstico

HEMORRAGIA SNC N paciente Rec. plaquetario Hemorragia SNC Sobrevida (%) Medeiros 1996 56 ? <20x109/L=100% <10x109/L=73% <1m: 51% >1m: 35% 54 Lilleyman 1994 34 0.2% x 2 sem 50 George 16 0.9% <15 x 09/L=70% 18.8 Registro II 2002-2004 1 0.08 < 1 mes HNRG Bs.As. 2010 7 0,7% 57

PURPURA TROMBOCITOPENICA INMUNE ESTUDIOS RANDOMIZADOS RTO. PLAQ. >20x109 /L RTO. PLAQ. >50 x109 /L Respuesta RPL 72 hs comienzo tratamiento 199 pacientes - RPL  20x109/L. Estudios: 2 (Canadá) IgG EV 1g/kg x2 IgG EV 0.8g/kg x1 Prednisona oral 4mg/Kg/d Anti-D EV 75 µg x2 No tratamiento

TRATAMIENTO CORTICOIDES ALTAS DOSIS VIA ORAL - 4mg/kg/d x 4d

PTI AGUDA PEDIATRIA INDICACIONES TRATAMIENTO Mayor proporción pacientes - sangrados menores (epistaxis - petequias - hematomas) Eventos hemorrágicos severos (HIC - Hematuria - GI) justifican objetivos tratamiento Niños PTI aguda RPL < 20x 109 /L (alto riesgo HIC) recibirán mínima terapia Rápido incremento RPL niveles hemostáticos: >20 x 109/L - >50 x 109/L

PTI AGUDA TRATAMIENTO PRIMERA LINEA Estrategia recomendada Porcentaje respuesta Tiempo promedio recuperación RPL Toxicidad Respuesta sostenida Anti D IV 50-75 µg/kg Efectividad 50-77% 50% responde 24 hs Cefalea - Fiebre - Escalofríos. Hemólisis - Fallo renal raros 1/3 pacientes presentan recaídas RPL 2-6 sem IVIg única dosis 0.8-1 g/kg Efectividad 80% 1-2 días Cefalea - Fiebre Prednisona 4mg/kg/día x 4d Efectividad 75% 2-7 días Cambios estado ánimo - Gastritis - Ganancia peso Esperar - Observar 2/3 pacientes recuperan RPL 6 m Días - 6 m Remisión espontánea duradera

PURPURA TROMBOCITOPENICA INMUNE PEDIATRIA 10-20% persiste RPL <100.000mm3 más 12 m  PTI crónica 10-20% PTI crónica - respuesta parcial - ausente combinaciones terapéuticas  PTI crónica refractaria

PTI CRONICA TRATAMIENTO Estrategia Tratamiento Respuesta tratamiento Tiempo respuesta Toxicidad sostenida IgG EV 1gr/Kg 1- 2d Pulsos 1gr/Kg RPL <50.000mm3 80% 15-21d Modulación No 40-50% Esplenectomía 70-90% 24 horas Sepsis 4 años

PTI CRONICA Descartar Estudios otras causas sugeridos Colagenopatías - LES Sindorme Antifosfolipídico Inmunodeficiencia común variable SMD - SFMA Búsqueda H. pylori Serologías - RT-PCR (virus)

Antígenos H. pylori (CagA) estimulan producción anticuerpos reactividad cruzada GP plaquetarias Presencia anticuerpos antiplaquetarios - depuración SRE 22% H. pylori positivo - no clínica GI Presencia - mutación anticuerpos segunda - tercera generación - reactividad epitopes bacterias - plaquetas Activación plaquetas - aumento clearence - presentación antígenos - producción anticuerpos

PTI CRONICA REFRACTARIA AGENTE DOSIS (vía EV) Metilprednisolona 30 mg/kg (dosis máxima 1g) x2-3 días IgG EV 1 g/kg Anti D 75 µg/kg Vincristina 0.02 mg/kg (máxima 2mg) x 3 Vinblastina 0.1 mg/kg (máxima 10mg) x 3 Danazol VO 2-3 mg/kg/d Azatioprina VO 2.5 mg/kg/d CSA VO 2.5mg/kg/12 hs Rituximab 375 mg/m2 x 4 ciclos Anti CD 52 (Alemtuzumab): Efectivo clearence LB Anti CD 154 (IDEC-131/E6040) Bloqueo señal CD40/CD154 LT Interferón α2a 3x106U/m2/dosis Ciclofosfamida 1.5 g/m2/dosis/4sem x 2-4 TMO Autólogo ?

RITUXIMAB MECANISMO ACCION Unión Linfocitos B - Lisis 3 mecanismos Citotoxicidad - destrucción LB por complemento - activación cadena Complemento - lisis LB C3 - C3b Lisis directa LB - células NK Fagocitosis complejo LB + Rituximab SRE

AGENTES ESTIMULANTES TROMBOPOYESIS CARACTERISTICAS Droga Estructura - mecanismo acción Ruta Estudios clínicos Comentarios TPO humana Recombinante Estimulación receptor TPO EV ↑ RPL pacientes quimioterapia Suspendidos AC reactividad cruzada - TPO endógena Factor crecimiento Megacariocítico humano recombinante pegilado Unión receptor TPO SC Aumenta RPL PTI reactividad cruzada AMG 531 (Romiplostin) Unión receptor TPO - porción Fc IgG - aumenta vida media Eficacia - estudios Fase 1 - 2 adultos Buena tolerancia No efectos adversos largo plazo Eltrombopag (SB-497115.GR) región transmembrana VO Eficacia estudios fase 2 - 3 AKR-501 Aumento RPL voluntarios sanos Estudios PTI

CARACTERISTICAS AGENTES ESTIMULANTES TROMBOPOYESIS Promueven proliferación - diferenciación megacariocitopoyética - producción plaquetaria - inducción fosforilación JAK2 - STAT5 Ambos agentes: buena tolerancia Dos pacientes Romiplostin - aumento reticulina MO reversible - suspensión tratamiento

PTI PEDIATRIA EXPERIENCIA 27 AÑOS HNRG

PTI - PACIENTES RECIENTE DIAGNOSTICO 553 62% PERSISTENTE 187 21% CRONICA 119 13.3% RECIDIVANTE 33 3.7% TOTAL 892 100% Resolución espontánea 3m Persistencia plaquetopenia (<100.000/mm3) 3-12m Persistencia plaquetopenia (<100.000/mm3) >12m Recuento plaquetario (<100.000/mm3) posterior alcanzar remisión Hospital de Niños “R. Gutiérrez”: 1980-2007

PTI - PACIENTES RECIENTE DIAGNOSTICO 553 62% PERSISTENTE 187 21% CRONICA 119 13.3% RECIDIVANTE 33 3.7% TOTAL 892 100% Resolución espontánea 3m Persistencia plaquetopenia (<100.000/mm3) 3-12m Persistencia plaquetopenia (<100.000/mm3) más12m Recuento plaquetario (<100.000/mm3) posterior alcanzar remisión Hospital de Niños “R. Gutiérrez”: 1980-2007

PTI RECIENTE DIAGNOSTICO PERSISTENTE N pacientes 553 (62%) Masc/Fem 279/274 Edad x 61.8 m (r:2m-160m) Hb x 10.50gr/dl GB x 7.500 mm3 Plaquetas x 15.200 mm3 N pacientes 187 (21%) Masc/Fem 90/97 Edad x 78.9 m (r:2m-160m) Hb x 10.30gr/dl GB x 6.200 mm3 Plaquetas x 17.800 mm3 PTI RECIENTE DIAGNOSTICO No predominio sexo Anemia secundaria < RPL diagnóstico x seguimiento 13.4 años no colagenopatías Hospital de Niños “R. Gutiérrez”: 1980-2007

PRIMARIAS vs SECUNDARIAS PTI AGUDA PRIMARIAS vs SECUNDARIAS SECUNDARIAS N pac 93 VARICELA 23 % MONONUCLEOSIS INF. 6.4 % RUBEOLA HEPATITIS A PAROTIDITIS 5.3 % HIV 13.9 % INMUNODEFICIENCIAS 7.5 % LES 30 % SARAMPION PRIMARIAS N pac 740 553 + 187 VIROSIS RESPIRATORIA 78% VACUNAS 12% SIN ANTECEDENTES 10% Hospital de Niños “R. Gutiérrez”: 1980-2007

x 17.5 días Meprednisona 2 mg/kg HEMORRAGIA SNC N pacientes 7 Frecuencia 0.7% Diagnóstico x 17.5 días Meprednisona 2 mg/kg Evolución 3 muertes Esquemas 4x4 - IgG EV No Plaquetas x sangrado 13.200 mm³ Hospital de Niños “R. Gutiérrez”: 1980-2007

PTI CRONICA DIAGNOSTICO N pacientes 119 (13.3%) Masc/Fem 44/75 Edad x 10.4a (r:3m-16a) Hb x 12.56 gr/dl GB x 8.900 mm³ Plaquetas x 23.793 mm³ PTI Crónica Predominio Fem Mayor edad > RPL diagnóstico Hospital de Niños “R. Gutiérrez”: 1980-2007

PTI CRONICA PTI Crónica Antecedentes infecciosos (10%) Sin antecedentes infecciosos (90%) Formas clínicas Seca Húmeda 88% 22% Hemorragia SNC 1 (0.9) Colagenopatías 6 (5%) x seguimiento (r: años) 10.2 (1-22) PTI Crónica Ausencia antecedentes infecciosos Mayor incidencia Colagenopatias (LES) Hospital de Niños “R. Gutiérrez”: 1980-2007

PTI RECIDIVANTE DIAGNOSTICO N pacientes 33 (3.7%) Masc - fem 20 - 13 Edad x (r meses) 57.9 (5-108) Antecedentes infecciosos 90% Sin antecedentes 10% x recidivas 3.5 (r: 1-6) Tratamiento Corticoides- IgG Respuesta 100% x seguimiento (r: años) 12.2 (1.4-20) Hospital de Niños “R. Gutiérrez”: 1980-2007

TRATAMIENTO PTI Reciente Diagnóstico N pacientes 740 MO: Si % Corticoides 100% MO IgG EV 10% MO PTI Reciente Diagnóstico   N pacientes 740 MO: Si % Hemorragia SNC Sin tratamiento 192 (26%) 93 Corticoides N:372 (67.8%) 2 mg/kg 30 d (n: 220: 59.1%) 100 7 4 mg/kg 4 d (n: 152: 40.9%) IgG ev N: 176 (32.2%) 800 mg/kg 1d (34%) 8 1 g/kg 1-2 d (66%) 11 Hospital de Niños “R. Gutiérrez”: 1980-2007

1 gr/kg 2 días + pulsos mantenimiento 1 gr/kg (n:62) TRATAMIENTO PTI Crónica N: 119  Conducta n: Dosis RB RP     RN    RB sostenida Mortalidad No tratamiento n:37 (31%) NO Corticoides 2 mg/kg 30 días (n: 20) 0% n:20 (100%) HIC 1 pac IgG ev 1 gr/kg 2 días + pulsos mantenimiento 1 gr/kg (n:62) 34 (54.8%) 2 (3.2%) 26 (42%) 27 (43.5%) Esplenectomía n: 55 44 80% 3.6% 9 16.3% 41 (93.1%) Hospital de Niños “R. Gutiérrez”: 1980-2007

PTI REFRACTARIA Drogas RB RP RN RB sostenida Muerte Citostáticos   Drogas     RB RP   RN    RB sostenida Muerte Citostáticos ATC monoc Alcaloides Vinca (n:7) Ciclofosfamida (n: 8) Azatioprina (n: 3) Anti CD20 (n: 5) 1 (33%) 2 (40%) 1 (20%) 7 (100%) 8 (100%) 2 (66%) 1 (20%)  NO Hospital de Niños “R. Gutiérrez”: 1980-2007

CONCLUSIONES PTI TROMBOCITOPENIA INMUNE PRIMARIA

PURPURA TROMBOCITOPENICA INMUNE CONCLUSIONES Reciente diagnóstico: 70-80% niños tratamiento Bloqueo del SMM: Esteroides: Metilprednisolona >10 mg/kg/d - Prednisona: 4x4 - Prednisona 2 mg/kg/d 28 d IgG EV: 800 mg/kg dosis única 1gr/kg dosis única - 1gr/kg 2 d 2 gr/kg/dosis única Anti D: 75 microgramos/kg dosis única TRATAMIENTO NO TRATAMIENTO VS ENFERMEDAD BENIGNA DISCUSION

LA FINAL!!

PURPURA TROMBOCITOPENICA INMUNE EN PEDIATRIA IV CONGRESO PARAGUAYO DE HEMATOLOGIA Y MEDICINA TRANSFUSIONAL Asunción, 7 - 9 julio 2011 PURPURA TROMBOCITOPENICA INMUNE EN PEDIATRIA Dr. Luis Aversa Jefe Unidad de Hematología Hospital de Niños “Ricardo Gutiérrez” Buenos Aires - Argentina