Alergología e Inmunología Clínica Reacciones de Hipersensibilidad a Medicamentos ACTUALIZACIÓN Y GENERALIDADES Dra. Rossana Read Medicina Interna Alergología e Inmunología Clínica CAMI 2013

OBJETIVOS Actualizar y comprender la diferencia de los siguientes conceptos: Reacciones Adversas a Drogas. Reacciones de Hipersensibilidad a Drogas. Reacciones Alérgicas a Drogas. Conocer la epidemiología y factores de riesgo de las reacciones a drogas. Conocer la patofisiología y mecanismos inmunológicos detrás de las reacciones de hipersensibilidad a drogas.

OBJETIVOS Diferenciar clínicamente entre Reacciones de Hipersensibilidad Inmediata vs Retardadas a Drogas. Conocer el abordaje clínico y principios básicos del diagnóstico. Conocer los principios generales de la desensibilización.

REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS (ADR) Cualquier efecto nocivo, no intencionado e indeseable de una droga, que ocurre a dosis usadas normalmente para profilaxis, diagnóstico y tratamiento de una enfermedad, o para modificar funciones fisiológicas. Adkinson,Bochner, Busse et al. MOSBY ELSEVIER Edition 7 2009: Middleton’s ALLERGY Principles and Practice.

EPIDEMIOLOGÍA Datos epidemiológicos limitados. Reacciones Adversas a Drogas Reacciones Alérgicas a Drogas 4ta causa de muerte intrahospitalaria. 3 al 6% de las admisiones hospitalarias. 10 al 20% de los pacientes durante su estancia hospitalaria. 6 a 10% de todas las reacciones adversas. > 10% son fatales. Los 2 grupos más comunes de medicamentos asociados son: Antibióticos betalactámicos. AINES. La presentación clínica más común: Reacciones cutáneas Leves: erupciones maculopapulares y urticaria. Severas: SJS, TEN, DRESS. Alto costo hospitalario: Tratamientos alternativos más costosos. Más efectos secundarios. Más resistencia a antibióticos. Manejo de reacciones severas y sus complicaciones. Datos epidemiológicos limitados. Primer on Allergic and Immunologic Diseases: Drug Allergy 2010.

Reacciones tipo A. Reacciones tipo B. Reacciones tipo C. A QUÉ TIPO DE REACCIONES ADVERSAS PERTENECEN LAS REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD A DROGAS ? Reacciones tipo A. Reacciones tipo B. Reacciones tipo C. Contestar Ahora

Reacciones de Hipersensibilidad . CLASIFICACIÓN DE LAS REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD A DROGAS Rawlins y Thompson HIPERSENSIBILIDAD A DROGAS TIPO A : PREDECIBLES DOSIS DEPENDIENTES TIPO B: NO PREDECIBLES DOSIS INDEPENDIENTES, PEQUEÑAS CANTIDADES PUEDEN PRODUCIRLAS 80% 15 – 20% NO EXPLICABLES POR EFECTOS FARMACOLÓGICOS. INDIVIDUOS SUSCEPTIBLES. EFECTOS FARMACOLÓGICOS DE LAS DROGAS. Idiosincrasia. Intolerancia. Efectos secundarios. Efectos colaterales. Interacciones medicamentosas. Sobredosis. Reacciones de Hipersensibilidad . Adkinson,Bochner, Busse et al. MOSBY ELSEVIER Edition 7 2009: Middleton’s ALLERGY Principles and Practice.

CLASIFICACIÓN DE LAS REACCIONES DE HIPERSENSIBLIDAD A DROGAS Mediada por IgE Inmediata Inmunológica ó Alergia a Drogas No Mediada por IgE Retardadas Hipersensibilidad a Drogas No Inmunológica ó No Alérgica Características clínicas similares a las alérgicas. Mecanismos inmunológico no demostrados. Primer on Allergic and Immunologic Diseases: Drug Allergy 2010.

RELACIONADOS CON EL HUESPED FACTORES DE RIESGO RELACIONADOS A LA DROGA RELACIONADOS CON EL HUESPED Naturaleza de la Droga: Hapteno. Prohapteno. Concepto P-i. Concepto del Daño. Grado de exposición. Frecuencia, dosis, duración. Ruta de administración. Sensibilización cruzada. Edad Adultos jóvenes > Niños y ancianos. Sexo Mujeres > Hombres Factores genéticos. Enfermedades concurrentes. Reacción previa a droga. W.J. Pichler. Drug Hypersensitivity. Karger 2007.

Disposición inmunogénica relacionada a la etnia. FACTORES GENÉTICOS Disposición inmunogénica relacionada a la etnia. Droga culpable Enfermedad HLA Etnia Carbamazepina SJS / TEN HLA-B1502 Chinos Han Allopurinol HSS HLA-B5801 Abacavir HLA-B5701 Caucásicos

AUTOINMUNIDAD E INFECCIONES VIRALES Alto riesgo de reacciones alérgicas tipo IV: Infecciones virales generalizadas . Exacerbaciones de enfermedades autoinmunes. Fondo Inflamatorio. Aumento de la reactividad de células T por estimulación generalizada de las mismas . Altos niveles de citoquinas. Aumento de la expresión de moléculas CMH y coestimuladoras. EBV : Exantemas maculopapulares con aminopenicilinas. CMV: antibióticos. HHV-6: DiSH/DRESS HIV: TMP-SMX: MPE, DiSH, SJS, TEN. Nevirapina y abacavir. 500 veces más riesgo de SJS y TEN con varias drogas. Infecciones virales en niños: Amoxicilina . No con rinovirus. AUTOINMUNIDAD Lupus inducido por drogas. Vasculitis inducida por drogas. W.J. Pichler. Drug Hypersensitivity. Karger 2007.

PATOFISIOLOGÍA DE LAS REACCIONES A DROGAS ANTIGENICIDAD CLASIFICACIÓN DE LAS REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD A DROGAS

CONCEPTO DE HAPTENO Y PROHAPTENO CONCEPTO DEL HAPTENO. CONCEPTO DEL PROHAPTENO.

INTERACCIÓN FARMACOLÓGICA CON RECEPTORES INMUNES CONCEPTO P-i Una droga químicamente inerte, incapaz de unirse covalentemente a una proteína, todavía es capaz de unirse dentro de algunos receptores inmunes. Esta unión reversible entre la droga y receptor puede bajo ciertas circunstancias activar células inmunes específicas para antígenos peptídicos, las cuales se expanden y causan reacciones inflamatorias de diferentes tipos. Dichas reacciones no necesitan de una respuesta inmune propia a la droga, aunque la expansión de células reactivas a la droga puede ser requerida antes de que aparezcan los síntomas. Werner J. Pichler et al . 2008

LOS HLA Y EL CONCEPTO P-i Reacciones inmunes mediadas por T CD8. Fuerte citotoxicidad dependiendo de la droga. Restringidas a ciertos CMH-para cada droga ( y enfermedad) documentada.

CLASIFICACIÓN DE GELL Y COOMBS DE LAS REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD W.J. Pichler. Drug Hypersensitivity. Karger 2007.

¿CUÁL ES EL SUBTIPO DE REACCIÓN DE HIPERSENSIBILIDAD MÁS COMÚN CAUSADA POR LOS AINES? URTICARIA Y ANGIOEDEMA POR HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA. ERITEMA FIJO PIGMENTADO POR HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA. ANGIOEDEMA Y/ O URTICARIA POR HIPERSENSIBILIDAD CRUZADA NO ALÉRGICA. RINITIS Y/ O ASMA POR HIPERSENSIBILIDAD CRUZADA. Contestar Ahora

HIPERSENSIBILIDAD ALÉRGICA VS NO ALÉRGICA W.J. Pichler. Drug Hypersensitivity. Karger 2007. HIPERSENSIBILIDAD ALÉRGICA VS NO ALÉRGICA REACCIONES ALÉRGICAS REACCIONES NO ALÉRGICAS Mecanismos inmunológicos ( IgE, células T, IgG ). Sensibilización previa. Altamente específicos. IgE: urticaria, angioedema. CélulasT : exantemas. Dependientes de la estructura de la droga. Reacciones cruzadas entre compuestos con estructuras similares. Pueden ser peligrosas. Anafilaxia, DiSH. Se puede detectar IgE a la droga ocasionalmente. No hay reacción inmune. (activación inespecífica de mastocitos, ácido araquidónico, bradikinina, complemento) Síntomas desde la primera exposición. Clínicamente indistinguibles de las alergias mediadas por IgE. No empeoran con la exposición repetida a la droga. No suelen ser progresivos. La mayoría son síntomas leves. Reacciones cruzadas por su acción farmacológica. Pruebas cutáneas y serológicas negativas. Las pruebas de reto pueden ser positivas en ambos casos.

HIPERSENSIBILIDAD NO ALÉRGICA REACCIONES ALÉRGICAS REACCIONES NO ALÉRGICAS Antibióticos Betalactámicos: Penicilinas. Cefalosporinas. Anestésicos Locales. AINES : Pirazolonas. Quinolonas. Agentes bloqueadores neuromusculares Agentes de radiocontraste. Opiáceos. ASA y AINES. Vancomicina. Quinolonas . Agentes bloqueadores neuromusculares. Agentes quimioterapéuticos. Anticuerpos monoclonales y otras terapias usadas en cáncer. W.J. Pichler. Drug Hypersensitivity. Karger 2007.

REACCIONES RETARDADAS A DROGAS Reacciones de hipersensibilidad mediadas por células T, en donde la fase de sensibilización es larga debido a la necesidad de activación y proliferación de las células T en una cantidad suficiente para dar una reacción clínica. Debido a ello se les llama retardadas, ya dependen del tiempo que tome la expansión clonal de la célula T. J. Uetrecht (ed.), Adverse Drug Reactions, Handbook of Experimental pharmacology. Springer‐Verlag Berlin Heidelberg 2010

Los CD8 T pueden matar cualquier célula que exprese el CMH I. MECANISMOS INMUNES DE LAS REACCIONES RETARDADAS POR QUÉ LOS LINFOCITOS T CD8 SON MÁS PELIGROSOS QUE LOS CD4? Proporción de células citotóxicas CD8 vs CD4 : CMH Clase I y II. Los CD8 T pueden matar cualquier célula que exprese el CMH I. Vía Fas / FasL. Perforina, Granzyma B. Los CD4T sólo pueden matar células que al activarse expresen CMH II J. Uetrecht (ed.), Adverse Drug Reactions, Handbook of Experimental pharmacology. Springer‐Verlag Berlin Heidelberg 2010 Allergology International. 2010;59:325-332

REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA VS RETARDADAS REACCIONES INMEDIATAS REACCIONES RETARDADAS Mediadas por células T. Sensibilización: 3 – 4 sem. Tiempo de inicio 6 horas - días/ semanas. Más temprano si ha habido exposición previa . Síntomas: Piel: más común, exantemas. Órganos: neumonitis, nefritis, hepatitis, .. Mediadas por IgE. Sensibilización : + /- 15 días. Tiempo de inicio Minutos a 2 horas. Puede ser más tarde por vía oral. Síntomas: Urticaria, angioedema, broncoespasmo, anafilaxia. W.J. Pichler. Drug Hypersensitivity. Karger 2007.

¿ CÚAL ES LA REACCIÓN A DROGAS MÁS PELIGROSA? ERITEMA MULTIFORME . SÍNDROME DE STEVEN JOHNSON. NECROLISIS EPIDÉRMICA TÓXICA. SÍNDROME DE HIPERSENSIBILIDAD A DROGAS . PUSTULOSIS EXANTEMÁTICA AGUDA GENERALIZADA. Contestar Ahora

ERUPCIONES FIJAS PIGMENTADA A DROGAS Uno o más parches anulares u ovales, eritematosos. Resuelven con hiperpigmentación. Recurren en el mismo sitio con la reexposición al mismo agente. Repetidas reexposiciones pueden causar nuevas lesiones que se desarrollan en adición a la reactivación de las lesiones viejas. Curso benigno. W.J. Pichler. Drug Hypersensitivity. Karger 2007.

PUSTULOSIS EXANTEMÁTICA AGUDA GENERALIZADA (AGEP) Aparición súbita de fiebre y pústulas estériles, no foliculares, diseminadas en la piel, en un fondo eritematoso. Curso clínico rápido y autolimitado con pronóstico benigno. Edema facial, púrpura y lesiones en tiro al blanco pueden presentarse. 20% afección mucosa. Fiebre, leucocitosis, a veces eosinofilia. J. Uetrecht (ed.), Adverse Drug Reactions, Handbook of Experimental pharmacology. Springer‐Verlag Berlin Heidelberg 2010

Mortalidad asociada a las Reacciones Retardadas ERITEMA MULTIFORME, SÍNDROME DE STEVEN JOHNSON Y NECRÓLISIS EPIDÉRMICA TÓXICA SÍNDROME DE HIPERSENSIBILIDAD A DROGAS (DiSH) EXANTEMA MACULOPAPULAR AGEP 0 % 2 – 4% 1 – 5% 15 – 30% 18 – 40%

PRESENTACIONES CLÍNICAS DE LAS REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD A DROGAS CUTÁNEAS Exantemas maculopapulares.(MPE) Exantema flexural intertriginoso simétrico relacionado a droga o Síndrome de Baboon (SDRIFE). Exantemas bulosos /descamativos. Eritema Fijo Pigmentado. Pustulosis exantemática aguda generalizada. (AGEP) Síndrome de Hipersensibilidad a Drogas ( DiSH) Eritema multiforme.(EM) Síndrome de Steven Johnson. (SJS) Necrólisis Epidérmica Tóxica. (TEN) Urticaria, angioedema, broncoespasmo, anafilaxis. Discrasias Sanguíneas: Neutropenia, trombocitopenia, anemia. Autoinmunidad inducida por drogas: LES, Pénfigos. Vasculitis. Enfermedad parecida al suero. IgE Células T IgG Comp. ORGÁNICAS Nefritis intersticial, Neumonitis, Hepatitis, Meningitis aséptica, Miocarditis , Colitis, Pancreatitis …

ABORDAJE DIAGNÓSTICO DE LAS REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD A DROGAS

¿ CUÁL ES LA UTILIDAD DE LA IgE TOTAL EN EL DIAGNÓSTICO DE LAS REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD A DROGAS? DIAGNÓSTICO DE REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA O TIPO I. DIAGNÓSTICO DE REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA O TIPO IV. DIAGNÓSTICO DE REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO III. NO TIENE NINGÚN VALOR DIAGNÓSTICO. Contestar Ahora

DIAGNÓSTICO Pruebas de provocación: Es un reto actual del alergólogo: Polifarmacia . Comorbilidades: Alteran la respuesta inmune a la droga, el cuadro clínico o dificultan el llevar a cabo pruebas diagnósticas. Falta de información al momento de la evaluación. No hay métodos diagnósticos disponibles actualmente para todos los medicamentos. Mayoría de los casos la historia y examen físico puede ser suficiente para confirmar el diagnóstico. La mayoría no están validados y muchos se usan como métodos de investigación. Resultado de los test en vitro o en vivo con diferentes concentraciones puede no correlacionarse con la situación clínica. No hay criterios histológicos absolutos para el diagnóstico de reacciones a drogas. Biopsia cutánea no siempre descarta causas alternativas. Pruebas de provocación: Gold standard : consume tiempo y es potencialmente peligroso, por lo que se limita a centros especializados. J ALLERGY CLIN IMMUNOL VOLUME 125, NUMBER 2, FEBRUARY 2010

HISTORIA CLÍNICA Historia clínica detallada es esencial como primer paso en el diagnóstico. Consumo de múltiples drogas.( Listado de todas) Identificar los agentes más sospechosos. Detallar la secuencia de síntomas, duración, tratamiento y resultado. Tiempo entre el inicio de toma del medicamento y la reacción. Historia previa: alergias, enfermedades, consumo del medicamento. Enfermedades concomitantes en el momento de la reacción. Dirigir la evaluación para el abordaje más apropiado. Clasificar el tipo de reacción. Investigaciones inmediatas o tardías con laboratorios y pruebas. Evaluar el riesgo de reacción cruzada con otros medicamentos. Tratamiento: Severidad de la Reacción : leves , moderadas o severas ( anafilácticas). Medidas terapéuticas disponibles: preventivas, profilácticas, medicamentos, recomendaciones al paciente. J ALLERGY CLIN IMMUNOL VOLUME 125, NUMBER 2, FEBRUARY 2010 W.J. Pichler. Drug Hypersensitivity. Karger 2007.

ALGORITMO DE REACCIONES ADVERSAS A DROGAS

“Inducción de la Tolerancia” DESENSIBILIZACIÓN Procedimiento que modifica la respuesta inmune del paciente a una droga, permitiendo su uso temporalmente de manera segura. Reacciones mediadas por IgE y algunas no mediadas por IgE. “Inducción de la Tolerancia” Estado en que un individuo alérgico a una droga puede tolerarla sin presentar ninguna reacción adversa. No indica un estado permanente de tolerancia. No indica que le mecanismo involucrado es una tolerancia inmunológica.

UN EJEMPLO CLÍNICO COMÚN EN EL DIAGNÓSTICO DE ALERGIAS A DROGAS. ALERGIA A PENICILINA UN EJEMPLO CLÍNICO COMÚN EN EL DIAGNÓSTICO DE ALERGIAS A DROGAS.

HETEROGENICIDAD DE LOS DETERMINANTES ANTIGÉNICOS Y SU RELEVANCIA EN LAS REACCIONES A BETALACTÁMICOS Drogas con bajo peso molecular (penicilinas) pueden generar respuestas inmunes heterogéneas. Múltiples determinantes antigénicos disponibles permiten la producción de IgE específicas para cada uno de ellos. Presentaciones clínicas distintas. IgE contra Penicilloyl: Urticaria. IgE contra determinantes menores: Anafilaxis.

Reacciones de Hipersensibilidad de todos los tipos HETEROGENICIDAD DE LOS DETERMINANTES ANTIGÉNICOS Y SU RELEVANCIA EN LAS REACCIONES A BETALACTÁMICOS Reacciones de Hipersensibilidad de todos los tipos Urticarial rash as a consequence of a serum sickness reaction N Engl J Med 2006;354:601-9

PRUEBAS CUTÁNEAS EN ALERGIA A LA PENICILINA 10% de los pacientes reportan alergia a la penicilina 90% de los pacientes son capaces de tolerarlas luego de una evaluación completa. Anticuerpos IgE específicos a penicilina se pierden con el tiempo y la mayoría superaran su alergia. A los 10 años se pierde la sensibilización. Tratamiento de pacientes asumiendo que son alérgicos a penicilina: Antibióticos de amplio espectro Aumenta el costo, la resistencia bacteriana y los efectos tóxicos.

GRACIAS !!!