Constipació Induïda per Opioids

Constipació Induïda per Opioids Plexe submucós Làmina pròpia Plexe mioentèric Extrínsec aferents Intrínsec aferents (S.N.Entèric) De esòfag a anus Neurones musculomotores: plexe mioestèric. Neurones secretor motores: plexe submucós Cèl.lules intersticials Cajal: marcapasos serosa muscle submucosa mucosa Brock C, et al Drugs 2012;72:1847-65.

Constipació Induïda per Opioids Reflex Peristàltic contracció relaxació AcCH VIP NO ATP MOR

Constipació Induïda per Opioids Efecte del opioid en el tub digestiu Motilitat intestinal Secreció intestinal Increment to esfínters Xerostomia Anorèxia Reflux gastro-esofàgic Retard buidament gàstric Desconfort epigàstric Nàusees - vòmits Còlic biliar Constipació Dolor abdominal Defecació incomplerta Femta dura Brock C, et al Drugs 2012;72:1847-65.

Constipació Induïda per Opioids Avaluació Anamnesi – Roma IV http://www.romecriteria.org/assets/pdf/19_RomeIII_apA_885-898.pdf Presència ≥ 2 criteris a. Esforç defecatori ≥ 25% de les deposicions. b. Femta dura o caprines ≥ 25% de les deposicions. c. Sensació evacuació incomplerta ≥ 25% de les deposicions. d. Sensació obstrucció/bloqueix anorectal ≥ 25% de les deposicions. e. Maniobres manuals ≥ 25% de les deposicions. f. < 3 defecacions per setmana Rarament deposions toves/liquides sense laxants Inici, canvi o increment en el tractament opioid. Simren M, et al. Curr Gatrenterol Rep 2017;19:15-22 Lewis SJ, et al. Scand J Gastrentorol 1997;32:920-4.

Constipació Induïda per Opioids Avaluació En els darrers 7 dies: 1.- Facilitat en la defecació 2.- Defecació completa 3.- Percepció personal Cronbach’s alpha > 0.7 (0.87-0.91) Canvis clínicament sig. <7.5 -≥12 punts Rentz AM et al. J Med Econ 2009; 12: 371-83

Constipació Induïda per Opioids Avaluació C. ascendent b. C. transvers C. descent Recte-sigma 0 = no femta 1 = femta <50% 2= femta >50% 3 = femta 100% Starreveld JS, et al. Z Gastroenterol 1990;28: 335-8

Antagonistes Receptors Opioids Constipació Induïda per Opioids

Antagonistes Receptors Opioids 1.- Antagonistes dels receptos opioids amb absorció sistèmica limitada Naloxona Naltrexona Nalfemefene 2.- Antagonistes perifèrics dels receptors opioids Metilnaltrexona Alvimopan Naloxegol TD-1211 ADL-7445 ADL-5945 Fenòmen subjectiu Expressió (dolor) modulada per l’aprenentatge medi subjecte En ocasiones no dany tisular---- causes psicològiques Experiencia somato-psíquica dolor “és el que el pacient diu que li fa mal” Diego L, et al. Expert Opin Investig Drugs. 2011; 20:1047-1056,.

Antagonistes Receptors Opioids 1.- Antagonistes dels receptos opioids amb absorció sistèmica limitada Oxicodona:Naloxona Naloxona oral: biodisponibilidad 2% Oxicodona : naloxona (2:1) Fase III – Dolor no oncologic x 4 set. Bowel Fuction Index: - 27 vs. 9 punts (P<0,0001) - 27 vs. 11 punts (P<0,0001) Menys ús de laxants Manté analgèsia Eas: constipació N/V diarrea dolor abdominal constipació dolor Fenòmen subjectiu Expressió (dolor) modulada per l’aprenentatge medi subjecte En ocasiones no dany tisular---- causes psicològiques Experiencia somato-psíquica dolor “és el que el pacient diu que li fa mal” Löwenstein O, et al. Expert Opin Investig. 2009; 10:531-43. Simpson K, et al. Curr Med Reseach Opin. 2008;24:3503-12.

Antagonistes Receptors Opioids 2.- Antagonistes perifèrics dels receptors opioids Metilnaltrexona Amoni quaternari naltrexona (SC) Fase III – Dolor oncològic/no oncològic. vs. placebo (laxants permesos) MEDD  170 mg. % Pts Deposicions Espontànies (DE) a les 4h. % Pts DE a les 4h. després 4 primeres dosis - 48% vs. 15% (P<0,0001) - 52% vs. 8% (P<0,0001) Manté analgèsia Eas: dolor abdominal flatulència nàusea diarrea mareig Fenòmen subjectiu Expressió (dolor) modulada per l’aprenentatge medi subjecte En ocasiones no dany tisular---- causes psicològiques Experiencia somato-psíquica dolor “és el que el pacient diu que li fa mal” Thomas J, et al. N Engl J Med 2008; 358:2332-43. Slatkin N, et al. J Support Oncol 2009;7:39-46

2.- Antagonistes perifèrics dels receptors opioids Alvimopan Trans-3,4-dimetill-4-(3-hidroxyfhenil) piperidina. BHC: PM 424.541g/mol ,zwitterió, alta polarització Fase III – Recuperació transit GI.(VO) (T’ tolerància ingesta – DE o flatulència) vs. placebo (≤ 15 d.) T’ recuperació transit GI: 7,5 vs. 22 h. (P=0,059) Escurçament estada mitja (24h) Reducció il.li postop.: 15,8 vs. 6,5% (P<0,05) Manté analgèsia Eas: anèmia dispèpsia hipoK dolor lumbar RAO constipació flatulència. risc IAM No evidència en CIO Fenòmen subjectiu Expressió (dolor) modulada per l’aprenentatge medi subjecte En ocasiones no dany tisular---- causes psicològiques Experiencia somato-psíquica dolor “és el que el pacient diu que li fa mal” Irving G, et al. J Pain. 2011; 12:175-84. Delaney CP, et al. Dis Colon Rectum 2005;48:1114-25 Delaney CP,,et al. Ann Surg 2007;245:355-63

Antagonistes Receptors Opioids Metilnaltrexona Alvimopan Indicació CIO malalties avançades (càncer) Accelerar transit GI Post-resecció budell prim amb anastomosi primària Posologia 38-62 Kg. 8 mg 62-114 Kg. 12 mg 12 mg ½-5 h abans cirurgia + 12 mg/12h ≤ 7 d. Ús hospitalari Administració SC; c/ 48h. o quan es necessiti VO Precaucions FG: < 30ml/min: 0,075mg/Kg No ajust de dosi en inf. Hepàtica, ni gent gran No ajust de dosi en inf. Renal lleu Contraindicacions Obstrucció GI Perforació Lesions GI Inf. Renal o Hepàtica severa Opioids > 7d. prèvis administració > 3 dosis opioid > 7d. previs administració Cirurgia per oclusió intestinal EAs Dolor abdominal, flatulència, nàusea, diarrea, mareig. Anèmia, dispèpsia, hipoK, dolor lumbar, RAO, constipació, flatulència. Interaccions No clínicament rellevants Fenòmen subjectiu Expressió (dolor) modulada per l’aprenentatge medi subjecte En ocasiones no dany tisular---- causes psicològiques Experiencia somato-psíquica dolor “és el que el pacient diu que li fa mal” Diego L, et al. Expert Opin Investig Drugs. 2011; 20:1047-1056,.

Naloxegol

Naloxegol es un conjugat polienglicol (PEGilat) del naloxol (naloxona) Farmacodinàmica Naloxegol es un conjugat polienglicol (PEGilat) del naloxol (naloxona) Antagonista neutre des receptors opioids. Vs. Naloxona < 33 potencia en antagonisme morfina en TGI. < 49 potencia en antagonisme analgèsia de la morfina < 15 recaptació cerebral. Vs. metilnaltrexona: PM: 637,7 gr/mol Fenòmen subjectiu Expressió (dolor) modulada per l’aprenentatge medi subjecte En ocasiones no dany tisular---- causes psicològiques Experiencia somato-psíquica dolor “és el que el pacient diu que li fa mal” Floettmann E, et al. J Pharmacol Exp Ther 2017;361:280–91.

Farmacodinàmica Naloxegol 1.- Antagonisme Opioide 2.- Disminució permeabilitat passiva BHE 3.- Recaptació Fenòmen subjectiu Expressió (dolor) modulada per l’aprenentatge medi subjecte En ocasiones no dany tisular---- causes psicològiques Experiencia somato-psíquica dolor “és el que el pacient diu que li fa mal” Transportador PGP

Ràpida absorció oral  15’  Cmax 51ng/mL: 1,74h.  2on pic  4h. Naloxegol Farmacocinètica Naloxegol 25 mg. Ràpida absorció oral  15’  Cmax 51ng/mL: 1,74h.  2on pic  4h. Biodisponibilitat  62% Unió Proteïnes Plasmàtiques 4,2% Metabolisme: P450 (CYP3A4/5) via desmetilació, oxidació, dealquilació i escurçament cadena polienglicol. Fenòmen subjectiu Expressió (dolor) modulada per l’aprenentatge medi subjecte En ocasiones no dany tisular---- causes psicològiques Experiencia somato-psíquica dolor “és el que el pacient diu que li fa mal” Bui K, et al. Int J Clin Pharmacol Ther. 2015;53:838–46.

Farmacocinètica Naloxegol T1/2 7,88 h Eliminació inalterada: Femta 16%  Orina 5,9% Biodisponibilitat  45% amb el menjar Biodisponibilitat = comprimits triturats Fàrmacs que inhibeixen CYP3A4/5  AUC Fàrmacs amb inducció enzimàtica  AUC Inhibidors P-glicoproteina ≠ BHE Morfina + Naloxegol ≠ farmacocinètica Bui K, et al. Int J Clin Pharmacol Ther. 2015;53:838–46. Bui K, et al. Clin Pharmacol Drug Dev.2017; Jan 27. doi: 10.1002/cpdd.335.. Floettmann E, et al. J Pharmacol Exp Ther 2017;361:280–91 . Bui K, J Clin Pharmacol. 2016;56:1019–27. Bui K, et al. J Clin Pharmacol. 2016;56:497–505. Eldon MA, et al. Clin Pharmacol Drug Dev. 2015;4:434–41. Fenòmen subjectiu Expressió (dolor) modulada per l’aprenentatge medi subjecte En ocasiones no dany tisular---- causes psicològiques Experiencia somato-psíquica dolor “és el que el pacient diu que li fa mal”

Farmacocinètica Naloxegol Insuficiència renal (FG < 60mL/min/1,73m2): Reduir dosi 50% Insuficiència hepàtica (Child-Pugh A/B): No cal ajust Edat (> 65 a): Precaució/acumulació Sexe Raza Pes / BMI Bui K, J Clin Pharmacol. 2014;54:1375–82 Bui K,. J Clin Pharmacol. 2014;54:1368–74 Bui K, et al. Clin Pharmacokinet 2016;56:573–82. Fenòmen subjectiu Expressió (dolor) modulada per l’aprenentatge medi subjecte En ocasiones no dany tisular---- causes psicològiques Experiencia somato-psíquica dolor “és el que el pacient diu que li fa mal”

Estudis Clínics Naloxegol Fase IIb (12) multicèntric, aleatoritzat, doble cec, placebo controlat amb escalada de dosis. (naloxegol 5mg, 25 mg y 50 mg), Pacients ≥ 18 a. (dolor no /oncològic) [207 pts] MEDD 30- 1000 mg. estable prèvies 2 set. screening. Constipació Induïda Opioids: Ø depos 72 h : bisacodilo de rescat. Baixa (30-100 mg.) Alta (>100-1000 mg.). < 3 depos espontànies/set. (DE) +> 1 símptoma: Femtes dures Esforç defecatori Sensació evacuació incomplerta Sensació ocupació rectal Stop laxants Fenòmen subjectiu Expressió (dolor) modulada per l’aprenentatge medi subjecte En ocasiones no dany tisular---- causes psicològiques Experiencia somato-psíquica dolor “és el que el pacient diu que li fa mal” Objetiu principal d’eficacia: Núm. DE /setmana a la 1ª. Setmana vs. DE basal Webster LR, et al. Pain. 2013;154:1542-50.

Naloxegol – Fase IIb Eficàcia Seguretat Naloxegol 25 mg /24h/VO 1a. setmana Acumulat 1a.-4a. setmanes Seguretat Fenòmen subjectiu Expressió (dolor) modulada per l’aprenentatge medi subjecte En ocasiones no dany tisular---- causes psicològiques Experiencia somato-psíquica dolor “és el que el pacient diu que li fa mal” Naloxegol 25 mg /24h/VO dosificació i posologia adient per fase III.

Tractament aleatoritzat Naloxegol Estudis Clínics Dos estudis fase III paral·lels, multicèntrics, aleatoritzats, doble cec, placebo controlat. Pacients ≥ 18 a. (dolor no oncològic) [1352 pts] MEDD 30- 1000 mg. estable prèvies 2 set Constipació Induïda Opioids: Ø depos 72 h : bisacodilo 10-15 mg ± enema. 1:1:1 : naloxegol 12,5 mg/d. nagoxegol 25 mg/d. placebo < 3 depos espontànies/set. (DE) +> 1 símptoma en 25% DE en 4 set. prèvies screening Femtes dures Esforç defecatori Sensació evacuació incomplerta Sensació ocupació rectal Stop laxants Període Selecció 5-14d. confirmació CIO (14 d.) Tractament aleatoritzat (12 set.) Post-tractament (2 set.) Placebo Naloxegol 12,5 Naloxegol 25 Fenòmen subjectiu Expressió (dolor) modulada per l’aprenentatge medi subjecte En ocasiones no dany tisular---- causes psicològiques Experiencia somato-psíquica dolor “és el que el pacient diu que li fa mal” Chey WD, et al. N Engl J Med. 2014;370:2387–96.

Naloxegol – Fase III Objectiu principal d'eficàcia: Taxa de respostes durant 12 setmanes post-aleatorització Resposta = ≥ 3 DE/set. & ≥ 1 DE en ≥ 9/12 set. & en ≥ 3/4´darreres set vs. Inclusió. Objectius secundaris d'eficàcia: Taxa de respostes en la subpoblació de pts. amb mala resposta als laxants abans aleatorització T’ 1a. DE post-tractament Mitja de dies a la set. amb ≥ 1DE. Núm. DE/set. Intensitat de l’esforç defecatori (1-5) Bristol Ús de laxants de rescat Fenòmen subjectiu Expressió (dolor) modulada per l’aprenentatge medi subjecte En ocasiones no dany tisular---- causes psicològiques Experiencia somato-psíquica dolor “és el que el pacient diu que li fa mal”

Naloxegol – Fase III Eficàcia Objectiu principal d'eficàcia: TR 11,5% TR 15% TR 10,3% Objectiu principal d'eficàcia: Taxa de respostes (TR) durant 12 setmanes post-aleatorització TR 5,6% TR 19,9% Taxa de respostes en la subpoblació de pts. amb mala resposta als laxants abans aleatorització TR 15,4% TR 13,8% TR 11% Fenòmen subjectiu Expressió (dolor) modulada per l’aprenentatge medi subjecte En ocasiones no dany tisular---- causes psicològiques Experiencia somato-psíquica dolor “és el que el pacient diu que li fa mal”

Naloxegol – Fase III T’ 1a. DE post-tractament Dif. Vs. Placebo (IC 95%) Estudi 04 Estudi 05 Placebo Nalx 12,5 Nalx 25 Nalx12,5 Mitja de dies a la set. amb ≥ 1DE. 3,87 (-0,6:8,39) 8,59 (4,04: 13,14) P<0,001 6,72 (2,37:11,06) P<0,01 10,43 (6,03:14,84) Núm. DE/set. 0,54 (0,12:0,96) P<0,05 0,99 (0,57:1,41) 0,52 (0,06:0,98) 1,04 (0,58:1,51) Intensitat de l’esforç defecatori (1-5) -0,09 (-0,23:0,04) -0,18 (-0,32:-0,05) -0,19 (-0,32:-0,06) -0,32 (-0,45:-0,18) Bristol (1-7) 0,05 (-0,12: 0.04) 0,18 (0,01: 0,36) 0,28 (0,12: 0,45) 0,45 (0,29: 0,62) Ús de laxants de rescat (%) 72 63,4 54,7 70,7 57,3 T’ 1a. DE post-tractament Fenòmen subjectiu Expressió (dolor) modulada per l’aprenentatge medi subjecte En ocasiones no dany tisular---- causes psicològiques Experiencia somato-psíquica dolor “és el que el pacient diu que li fa mal”

Naloxegol – Fase III Seguretat * *  90% dies estudi. Fenòmen subjectiu Expressió (dolor) modulada per l’aprenentatge medi subjecte En ocasiones no dany tisular---- causes psicològiques Experiencia somato-psíquica dolor “és el que el pacient diu que li fa mal” * No relacionat amb medicació a estudi

tractament aleatoritzat Naloxegol Estudis Clínics Fase III paral·lel, multicèntric, obert, aleatoritzat de 52 setmanes de duració. Seguretat: incidència, tipus i intensitat EAs. MEDD 30- 1000 mg. estable prèvies 2 set CIO: < 3 depos espontànies/set. (DE) +> 1 símptoma en 25% DE en 4 set. prèvies screening Femtes dures Esforç defecatori Sensació evacuació incomplerta Sensació ocupació rectal Stop laxants Període Selecció 5-14d. confirmació CIO (14 d.) tractament aleatoritzat (52 set.) PlaceboTractament habitual amb laxants Naloxegol 25 Fase III: 84 pts + Nous: 760 pts 2:1 Fenòmen subjectiu Expressió (dolor) modulada per l’aprenentatge medi subjecte En ocasiones no dany tisular---- causes psicològiques Experiencia somato-psíquica dolor “és el que el pacient diu que li fa mal” Webster L, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2014;40(7):771–9.

Naloxegol Seguretat a llarg plaç Dolor muscul-esqueletic:87,4%. T’ promig tractament opioids: 4 a. hidrocodona + paracetamol (32,3%) morfina (27,9%) oxicodona (25%) oxicodona+paracetamol (18,9%) tramadol (13,6%). Fenòmen subjectiu Expressió (dolor) modulada per l’aprenentatge medi subjecte En ocasiones no dany tisular---- causes psicològiques Experiencia somato-psíquica dolor “és el que el pacient diu que li fa mal”

Antagonista opioid d’acció perifèrica. Naloxegol Conclusions Antagonista opioid d’acció perifèrica. PEGilació minimitza possible acció central. P450 (CYP3A4/5) Tenir en compte en prescripció Posologia habitual 25 mg/24h/ VO en dejú Disminuir dosis en insuficiència renal i pacient ancià. Naloxegol ha mostrat eficàcia en CIO en pacients amb dolor no oncològic. Fàrmac segur a curt i llarg plaç: EAs més freqüents dolor abdominal, diarrea i nàusees. No reversió analgèsia. Fenòmen subjectiu Expressió (dolor) modulada per l’aprenentatge medi subjecte En ocasiones no dany tisular---- causes psicològiques Experiencia somato-psíquica dolor “és el que el pacient diu que li fa mal”

(altres símptomes relacionats amb CIO) Estratègia CIO Pacient amb Opioids Constipació (altres símptomes relacionats amb CIO) Si No Descartar Oclusió intest. Resolta ? Laxants Osmòtic ± Estimulant Laxants rescat Mesures Rectals POMORA* Prevenció No farmacològiques Monitoritzar Informar & Consells Pacient & Família Fenòmen subjectiu Expressió (dolor) modulada per l’aprenentatge medi subjecte En ocasiones no dany tisular---- causes psicològiques Experiencia somato-psíquica dolor “és el que el pacient diu que li fa mal” Mod. Librach L, et al JPSM 2010;40:761-73.

http://ico.gencat.cat @ICOnoticies www.facebook.com/ICOnoticies Institut Català d’Oncologia ICO l’Hospitalet Hospital Duran i Reynals Av. Granvia de L’Hospitalet, 199-203 08908 L’Hospitalet de Llobregat ICO Camp de Tarragona i Terres de l’Ebre Hospital Joan XXIII C. Dr. Mallafrè Guasch, 4 43005 Tarragona Hospital Verge de la Cinta C. de les Esplanetes, 14 43500 Tortosa ICO Badalona Hospital Germans Trias i Pujol Ctra. del Canyet s/n 08916 Badalona ICO Girona Hospital Doctor Trueta Av. França s/n 17007 Girona