Dr. Roberto Carrillo Briceño Médico internista hematólogo Leucemias Agudas Dr. Roberto Carrillo Briceño Médico internista hematólogo

Introducción Las leucemias agudas forman un heterogéneo grupo de enfermedades que difieren en etiología, historia natural, pronóstico y respuesta al tratamiento. El objetivo es proporcionar los conocimientos básicos ante el paciente con sospecha de leucemia.

Herramientas Hematológicas Médula Ósea Ganglios bazo Hígado Sangre Periférica Balanza hemostática

Etiología y Epidemiología En la población general, la incidencia de LA es de 1 a 10 casos/100.000 habitantes y año. La LLA 75% de los casos afectan a los niños menores de 6 años., con un leve incremento a los 35 años y un segundo pico de incidencia a partir de los 80 años. La LMA cuya incidencia ha permanecido estable desde los 60 años y aumenta con la edad de manera que constitu-ye el 90% de las leucemias agudas en adultos.

Clasificación La mejor clasificación que puede efectuarse de un LA es la : - Morfológica - Inmunológica - Citogenética

Clasificación Morfológica de las Leucemias

Clasificación Inmunológica Simplificada de las Leucemias Agudas Propósito LAL B LAL T LAM Definición de CD79a/CD19 CD3c/CD7 MPOc/CD13,C33 Maduración CD34/TdT CD34/TdT CD34/CD15/HLA DR

LLA 1 LLA 2 LLA 3

LMA 1 LMA 2 LMA 3

LMA 5 LMA 6 LMA 7

Planteamiento clínico con sospecha de Leucemia Aguda Es un proceso integrador de: - una historia clínica detallada - exploración física completa - examen morfológico y laboratorio de : M.O S.P. balanza hemostática – bioquímica sérica - PL Dx.

Evaluación Clínica Historia detallada y Exploración Física Es preciso interrogar sobre antecedentes de exposición a: - Tóxicos ( radiación, agentes químicos, etc ) e - Historia familiar de neoplasias, presentación de los síntomas actuales y duración de los mismos con es- pecial atención a síntomas relacionados con - la infiltración de la M.O. : anemia, trombocitopenia y neutropenia.

Evaluación Hematológica El hemograma muestra grados variables de leucocitosis o leucopenia, anemia y trombocitopenia, que se detectan también en el frotis de sangre periférica que en la mayo-ría de los pacientes muestra ya la presencia de células leucémicas. El aspirado de médula ósea es la principal herramienta diagnóstica.

Otras medidas En todos los pacientes la realización de una punción lumbar es imprescindible ( 6% ) de los pacientes afectados en LLA donde el SNC y testículo constituyen los llamados “ santuarios ” asegurándonos previamente de que el paciente dispone de un número de plaquetas adecuado.

Leucemia Linfocítica Aguda

Definición LLA es el resultado de proliferación clonal de células precursoras linfoides que nacen en la médula ósea. Se desconece su origen

INCIDENCIA Niños menores de 10 años de vida Antes de los 15 años de vida ocupa el según-do lugar entre las neoplasias más comunes.

CLASIFICACIÓN Morfología por FAB: 1. L1 : más frecuente en niños 2. L2 : más común en adultos 3. L3 : más indiferenciada Características de las células: Tamaño – Citoplasma – Núcleo – Nucleólos – Vacuolas – Basofilia -

CUADRO CLÍNICO El cuadro clínico suele ser consecuencia de falta de producción de células normales al ser sustituída la población medular por blastos. Anemia – trombocitopenia – neutropenia – Dolor óseo – linfadenopatía moderada 75% - esplenomegalia 75% - hepatomegalia 50% - fiebre 50% -

LABORATORIO Leucopenia en un 30% - los blastos son difíciles de observarlos en pacientes leucopénicos. Anemia – Trombocitopenia casis todos. Hipereosinofília puede acompañar a la LLA Solamente en Rx de Tórax se advierte una masa mediastínica en casos de LLA con T.

Diagnóstico Diferencial Leucemia Mieloide Anemia Aplásica Enfermedades Infecciosas, como: Mononucleosis Infecciosa Tosferina

TRATAMIENTO Inducción de la remisión Profilaxis del SNC. Consolidación Mantenimiento

Leucemia Mielógena Aguda Es una neoplasia clonal, se caracteriza por proliferación de blastos anormales en la médula y menor producción de células hemáticas normales por lo cual surge anemia y trombocitopenia

Epidemiología La LMA comprende 80% de las leucemias agudas en adultos, y 15-20% en niños. Es la leucemia más frecuente en neonatos

Etiología Sigue siendo desconocida. Existen factores asociados con su desarrollo: - predisposición genética ( incidencia 10 veces superior en Síndrome de Down ) - irradiación - agentes químicos y - víricos Pero ninguno por sí solo es causa suficiente.

Planteamiento clínico con sospecha de Leucemia Aguda Es un proceso integrador de: - una historia clínica detallada - exploración física completa - examen morfológico y laboratorio de : M.O S.P. balanza hemostática – bioquímica sérica - PL Dx.

Evaluación Clínica Historia detallada y Exploración Física Es preciso interrogar sobre antecedentes de exposición a: - Tóxicos ( radiación, agentes químicos, etc ) e - Historia familiar de neoplasias, presentación de los síntomas actuales y duración de los mismos con es- pecial atención a síntomas relacionados con - la infiltración de la M.O. : anemia, trombocitopenia y neutropenia.

Exploración Física Énfasis en el examen de la mucosa oral y la presencia de hipertrofia gingival, y el Examen del Fondo de Ojo para descartar hemorragias o infiltración retiniana,la Existencia de sangrado ( púrpura o petequias ), palidez o infección activa. La existencia de linfadenopatías y hepatoesplenomegalia proporcionan una valiosa información adicional.

Cuadro Clínico Los síntomas y signos inciales frecuentes son: Anemia: fatiga – debilidad – palpitaciones – disnea con el ejercicio o de la trombocitopenia: equimosis – petequias – epistaxis - gingivorragia hemorragia en conjuntiva y pérdida persistente de sangre después de cortadas pequeñas. Puede haber anorexia y pérdida de peso.

Cuadro Clínico Es frecuente infecciones piógenas en piel. Desde el comienzo puede haber fiebre. En el 33% de los enfermos existe espleno-megalia o hepatomegalia. Pocas veces hay linfadenopatías, excepto en la monocítica.

Datos de Laboratorio Casi siempre se observa anemia y trombocitopenia. Leucocitos < 5000 cels/ul en el 50% de los pacientes, y el recuento absoluto de neutrófilos es < de 1000 cels/ul. Los mieloblastos comprenden 3 a 95% de los leucos en sangre, y 1 a 10 % de los blastos contienen cilin-dros de Auer, en 33% de los pacientes. A menudo hay incremento de los niveles séricos de ácido úrico y deshidrogenasa láctica ( DHL ).

Datos de Laboratorio La presencia de blastos en el LCR se observa en menos del 5% de los pacientes. La elevación de la LDH y la Hiperuricemia, Leucocitosis elevadas, grandes visceromegalias o adenomegalias puede producirse, al inicio del tx, un Síndrome de Lisis Tumoral con Insufi-ciencia Renal, alteraciones en los iones y coagu-lopatía

Hiperleucocitosis En 5% de los pacientes pueden rebasar las 100.000 células/ul. Hay posibilidad de que se advierta leucoci-tosis en la circulación del SNC, con la cual puede haber hemorragia intracerebral; en los pulmones puede ocasionar insuficiencia o en el pene, priapismo.

Subtipos de Leucemias FAB M0 LMA S / Maduración 2 - 4% M1 LMA C/ Escasa Maduración 10 -12% M2 LMA C/ Maduración 20 % M3 LMA Promielocítica Hiperg. 10 % M4 LMA Promielocítica Microg. 10 % M5 LMA Monocítica 23 % M6 Eritroleucemia 3 % M7 LMA Megacariocítica 4 %

Exploraciones previas al Tx. 1. Historia Clínica – Exploración Física – F.O. - 2. Exámenes: Hb – Hto – Plaquetas – Leucograma Creat – Bun – HDL – Ac. Urico – TP – TTP - Función Hepática – Na – K – Ca – MO – Bióps. Estudio Citogenético - LCR – Rx – Eco – TAC Cultivos bacterianos – serología por: Hepatitis – Epstein-Barr, CMV, Herper Simple – Varicela

Leucemias Crónicas Las Leucemias crónicas de importancia son tres: - Granulocítica - Linfocítica - Células peludas o Tricoleucemia Su curso indolente, larga evolución y ausencia de célu-las muy indiferenciadas las distinguen de las leucemias agudas.

Leucemia Granulocítica Crónica Consiste en una proliferación neoplásica predominantemente de la se-rie granulocítica; sin embargo, se observan alteraciones en la serie roja y en las plaquetas, lo cual indica que el origen de la entidad parte de la célula madre o pluripotencial ( stem cell ). Esta enfermedad se ha relacionado con una anormalidad cromosómica ( translocación del cromosoma 22 al 9; t:9q+; 22q- ) que se deno-mina cromosoma Filadelfia ( CrPh 1 ), la cual se observa en más de 90% de los pacientes.

Clasificación de la LMC Se puede clasificar en forma clínica en: - Típica ( CrPh 1 presente ) - Atípica ( CrPh 1 ausente ) - Variedad juvenil ( atípica del niño ) También ocasionalmente se pueden observar leucemias en las que predominan alguna célula madura y existen al me-nos cuatro subtipos: - Leucemia eosinofílica crónica. - Leucemia basofílica crónica. - Leucemia monocítica crónica. - Leucemia neutrofílica crónica.

Síntomas más frecuentes Debilidad 50-55% Pérdida de 35-40% peso Hiporexia 35-40% Molestias 30-35% abdominales

Leucemia granulocítica crónica

Leucemia Linfocítica Crónica Se caracteriza por proliferación y acumulación de linfoci-tos de aspecto relativamente maduro o normal. Esta leucemia se origina, en 90% de los casos, en linfocitos de tipo “ B ”. LLCr. es la más común, aparece en individuos mayores de 50 años.

Anatomía patológica Proliferan linfocitos morfológicamente indistinguibles de los normales en la mayoría de los pacientes. Los órganos afectados, casi en forma exclusiva, son aque-llos en que normalmente se encuentra tejido linfoide, como sangre, médula ósea, ganglios linfáticos y bazo. Muy pocas veces se hallan infiltraciones a otros órganos.

Fisiopatología y Cuadro Clínico Enfermedad poco agresiva e indolente. Fatiga, hiporexia y ocasionalmente fiebre moderada y ade-nomegalias ( por lo que acuden al médico ) . Esplenomegalia Hallazgo de laboratorio.

Clasificación Clínica de la LLCr. Estadios de Binet Estadio Criterios Supervivencia media ( años ) A Ausencia de anemia y trombocitopenia, > 10 menos de tres áreas “ linfoides ” invadidas B Ausencia de anemia y trombocitopenia, 5 tres o más áreas “ linfoides ” invadidas C Anemia ( Hb < 10 gr/dl y/o 2 trombocitopenia) ( plaquetas < 100 x 10 / L

Leucemia Linfocítica Crónica Linfocitos B y T

Diagnóstico Requiere confirmación absoluta de linfocitosis ( como mí-nimo 6.000 o más por mm³ ) en la citometría hemática. Médula Ósea se encuentra infiltrada por linfocitos de as-pecto maduro ( más de 30% ). La mayoría de las LLCr. es de tipo B. Implica buen pronóstico y supervivencia promedio cerca-na a los cinco años.

Diagnóstico Finalmente, cabe mencionar que muchos de estos enfermos presentan alteraciones inmunológicas de dos tipos: 1- Disminución de las inmunoglobulinas y tendencia a desarrollar complicaciones infecciosas. 2- Enfermedades autoinmunes, en especial anemia hemolítica autoinmune.

Leucemia de Células Peludas Es una enfermedad linfoproliferativa que se origina en los linfocitos B. Las células leucémicas se caracterizan por tener prolonga-ciones en el citoplasma ( “ pelos ” ). Es la que menos se presenta de las leucemias crónicas.

Anatomía Patológica La médula ósea suele mostrar infiltración por parte de las células peludas y fibrosis en grado variable. Con frecuencia se requiere de biópsia de hueso y médula para obtener suficiente tejido demostrativo. Casi invariablemente el bazo está infiltrado difusamente por las células peludas. En ocasiones se encuentra crecimiento ganglionar e infiltración de los ganglios por las mismas células.

Etiopatogenia Al igual que la leucemia linfocítica crónica, la causa exacta no se conoce. Sin embargo, es posible que los virus, y en particular los retrovirus, desempeñan un papel importante en la génesis de esta enfermedad.

Fisiopatología La infiltración de la M.O. produce pancitopenia moderada en la mayoría de los pacientes. Casi todos los casos muestran esplenomegalia moderada en el momento del diagnóstico. La enfermedad es indolente y predomina en varones. Los enfermos se presentan con debilidad por anemia. Sufrir sangrado por trombocitopenia Infecciones repetidas.

Diagnóstico Se basa en la demostración de linfocitos característicos de la enfermedad en sangre periférica, médula ósea o bazo.

Diagnóstico Generalmente se sospecha el padecimiento en un varón adulto ( entre 35 – 50 años ) con pancitopenia y esplenome-galia, si bien 20% de los pacientes presentan leucocitosis con presencia de numerosas células peludas. El diagnóstico también se puede confirmar mediante citometría de flujo.