COINFECCION VIH Y HEPATITIS B Luz Martín-Carbonero 15-Octubre-2009

HISTORIA DEL VHB En esta momia de un niño coreano que vivió hace 500 años se ha logrado aislar el VHB. En concreto un genotipo C Clinicaloptions.com/hep

VIRUS HEPATITIS B 42nm Partícula Dane Hepadnavirus (DNA) Virus perteneciente a la familia de los hepadnavirus. Virus con DNA circular y cadena parcialmente doble. Rodeada por una nucleocápside u luego una doble envuelta lipidica Hepadnavirus (DNA)

7b. cccDNA amplification CICLO DEL VHB 1. interaction Virion Receptor ? RC DNA 2. entry polymerase Nucleus cccDNA 3. Formation of cccDNA mRNA 4. Transcription pgRNA AAA 7b. cccDNA amplification DNA (+) 6. (+) strand synthesis 7a. secretion RE HBeAg HBsAg 5. Reverse Transcription 4. Translation Encapsidation HBV infecta st hepatocitos, pero tb celulas mononucleares, pancreas, riñon,mo Al entrar en el núcleo el DNA viral se convierte en cccDNA (DNA circular cerrado covalentemente) Transcripción del DNA a RNA se hace por enzimas celulares. Se mete en la cápside primero como RNA y dentro actúa la RT para pasar a DNA DNA POL tiene actividad, polimerasa, RT, primasa´…. DNA (-) Nucleoside analogs pgRNA Hepatocyte

EPIDEMIOLOGÍA DEL VHB

PREVALENCIA DEL VHB 350-400*106 de personas están infectadas por el VHB en todo el mundo 15-25% morirán de cirrosis o hepatocarcinoma 2% >8% - Alta 2-7% - Intermedia <2% - Baja 36

INCIDENCIA DEL VHB EN EEUU

GENOTIPOS (Variabilidad genética entre 5-10%) LOCALIZACIÓN CARACTERÍSTICAS EVOLUCION A NAmérica Europa (homosex) Mejor respuesta IFN Más lenta B Asia C Peor respuesta a IFN Más rápida D IDU mediterraneo India HBeAg neg E Africa F Sudamérica EEUU G H

HISTORIA NATURAL

HISTORIA NATURAL HEPATITIS AGUDA HBsAg+ HEPATITIS CRÓNICA CURACIÓN DNA- DNA+ PORTADOR ASINTOMÁTICO HEPATITIS CRÓNICA REPLICATIVA HBeAg+ HBeAg-

MARCADORES DEL VHB HBsAg Antigeno Australia El paciente está infectado HBcAc Anticuerpos frente al VHB El paciente ha estado o está en contacto con VHB HBeAg Antígeno e Implica replicación, pero no es necesario que exista si hay replicación DNA-VHB Carga viral VHB Hay virus en sangre, está replicando

Es muy contagioso (30% en accidentes laborales) TRANSMISIÓN DEL VHB Es muy contagioso (30% en accidentes laborales) VERTICAL Mujeres HBsAg+ entre 70-90% Mujeres HBsAg- entre 10-40% SEXUAL Más en homosexuales PERSONA-PERSONA Contactos familiares no sexuales Niños de zonas endémicas no infectados en el parto gran riesgo hasta los 5 años DROGAS IV NOSOCOMIAL Sangre contaminada Material quirúrgico (el virus vive 7 días) TATUAJES, PIERCING

HISTORIA NATURAL NIÑOS ADULTOS AGUDA SUELE SER ASINTOMÁTICA 5% FULMINANTE 30% SINTOMÁTICA <1% FULMINANTE CRÓNICA 90% CRONIFICA 5% CRONIFICA

FACTORES ASOCIADOS CON HEPATITIS FULMINANTE HCV+ Coinfección Delta Alcohol Drogas Si tras 6 meses persiste HBsAg, HBeAg y niveles elevados de DNA la hepatitis se ha CRONIFICADO 1/6 died

HEPATITIS B CRÓNICA HISTORIA NATURAL NO TODOS LOS PACIENTES PASAN POR TODAS LAS FASES. LA EVOLUCIÓN VA A DEPENDER DEL VIRUS Y EL HUESPED (INMUNIDAD, EDAD,ETC) FASE 1: Tolerancia inmune al VHB HBeAg, DNA alto, transas normales sin inflamación en la bx. Típico de niños y adolescentes que se infectaron pronto. RAro en infecciones en adultos. Progresión a cirrosis es poco frecuente. FASE 2:Aclaramiento del virus. HBeAg, DNA alto, ALT alto por lisis de hepatocitos, inflamación hepática. Hay “flares” de transaminasas relacionados con seroconversión del Age, ↓Dna sin llegar a seroconvertir . Puede haber descompensaciones clínicas durante estos “flares”. Evolución a cirrosis o hepatocarcinoma. Relacionado con transas altas y duración de esta etapa. FASE 3: Portador. HBeAg neg. DNA bajo o indetectable. ALT normal. Puede persistir siempre así en cuyo caso el pronóstico es bueno. No suele haber cirrosis excepto si la fase anterior ha durado mucho tiempo. Pueden reactivarse aHBeAg+ o neg expontaneamente o en periodos de ID FASE 4: Reactivación HbEaG NEG, con HBeAc pos. HBV DNA alto y ALT alto. Puede venir directo desde la fase 2 o desde la 3. Yim et al. Hepatology 2006; 43:S173-181

Evolución del portador inactivo asintomático 1965 HBsAg+; HBeAg-; normal ALT; Taiwan; seguimiento medio 11 años Paso de la fase 3 a la 4 o de la 3 a la curación con seroconversión espontánea del antígeno S. Es una población especial, asiática, casi todos infectados en la infancia o vertical. No muy reproducible a la epidemia española. Progresión: Paso HBeAg, aumento*2 de ALT+DNA detectable Chu et al. Hepatology 2007; 45:1187-1192

Diferencias entre HBeAg+ y HBeAg- HBeAg pos HBeAg neg Virus “salvaje” Mutantes del promotor del pre-core o core Edad media 30 40 Histología al diagnóstico -Hepatitis crónica leve -Hepatitis crónica moderada -Hepatitis crónica severa 20-40 40-60 10-20 10 50-60 30-40 Remisión expontánea (neg DNA) 70-80% Poco probable Serocoversión HBsAg 1% 0.5%

RIESGO DE PROGRESIÓN ANUAL ESTIMADO HBV aguda 5-10% HBsAg Hepatitis crónica con replicación Portador inactivo < 0.2% < 1% 2-6% anual HBeAg+ 8-10% anual HBeAg- Hepatocarcinoma 2-3% Cirrosis compensada 24-50% 3-5% anual 7-8% 30-50% Muerte Cirrosis descompensada

Factores relacionados con progresión a cirrosis VIRALES Replicación viral HBeAg +/- Coinfección VHC, Delta Genotipo VIH SI Más estudios se necesitan HUESPED Edad Sexo Transaminasas EXTERNOS Alcohol Externos (aflatoxina)

Cirrosis y carga viral VHB Seguimiento de 3582 pacientes durante una media de 11 años en Taiwan CV indetectable: 3.3 por 1000 ptes y año 300-9900: 4.3 por 1000 ptes y año CV 104- 105: 7.7 por 1000 ptes y año CV 105- 106 : 18.7 por 1000 ptes y año CV > 106: 24.9 por 1000 ptes y año Iloeje el al;Gastroenterology 2006; 130:678-686.

Importancia de la replicación viral Mayor probabilidad de cirrosis Dentro de los cirróticos mayor rapidez de evolución a descompensación hepática y muerte

HEPATOCARCINOMA Tumor claramente relacionado con la cirrosis y las hepatitis víricas. Suele aparecer de forma silente, en pacientes con cirrosis pero que todavía no se han descompensado. El HBV es el segundo carcinógeno mundial en importancia tras el tabaco (CDC). Causa entre el 60-80% de todos los cánceres primarios.

Incidencia de hepatocarcinoma casos/1000 pacientes-año

Hepatocarcinoma y carga viral VHB Seguimiento de 3653 pacientes durante una media de 11 años en Taiwan CV indetectable: por 1.08 por 1000 ptes y año 300-9900: 1.1 por 1000 ptes y año CV 104- 105: 2.9 por 1000 ptes y año CV 105- 106 : 9.6 por 1000 ptes y año CV > 106: 11.5 por 1000 ptes y año Chien el al;JAMA 2006; 295:65-73.

INCIDENCIA DE HEPATOCARCINOMA TRAS VACUNACIÓN FRENTE VHB

REACTIVACIÓN DE HEPATITIS B EN IMNUNODEPRESIÓN Pacientes con HBsAg+ pero HBeAg neg y DNA indetectable, pueden reactivar su hepatitis en momentos de inmunodepresión. También se ha descrito en hepatitis B oculta. Está indicado profilaxis con 3TC en pacientes HBsAg+ que van a someterse a quimioterapia

IMPLICACIONES HISTORIA NATURAL: INDICACIÓN DE TRATAMIENTO ALT 30 UI hombres 19 UI mujeres DNA 20000 UI/ml (AgE+) 2000 UI/ml (AgE neg) Edad > 35-40 años (poco probable que sea fase inmunotolerante) Fibrosis Biopsia; APRI; FS

IMPLICACIONES HISTORIA NATURAL: SCREENING HEPATOCARCINOMA Varones asiáticos mayores de 40 años. Mujeres asiáticas mayores de 50 años. Cirróticos. Historia familiar de hepatocarcinoma. Africanos mayores de 20 años. Bruix J, et al. Hepatology 2005,42:1208-36.

COINFECCIÓN VHB-VIH

COINFECCION VIH Y VHB Hepatitis B VIH (400 M) (40 M) VIH/VHB (4 M) VIH y VHB comparten vías de transmisión y areas geográficas, por eso existe un solapamiento entre estas infecciones Por eso hay unos 4 M de coinfectados Las diferencias en las cifras de infectados pueden deberse a que el virus B es más infectivo que el VIH 6-10% más frecuente en Asia, Africa y en Europa entre homosexuales

Prevalencia coinfección B-C en pacientes VIH+ en España González-García el al; Enferm Infecc Microbiol Clin 2005;23:340-48.

HISTORIA NATURAL DEL VHB Y EFECTO DEL VIH Decompensación hepatica Hepatitis B aguda HIV Anti-HBs Anti-HBc Chronica HBsAg Anti-HBe HBeAg Highlight: how HIV affects HBV. Cirrosis Decompensación hepatica Hepatocarcinoma HBV-DNA neg HBV-DNA pos Respuesta inmune Progresion

CARACTERÍSTICAS DE LA INFECCIÓN POR EL VHB EN LA POBLACIÓN VIH+ Mayor probabilidad de cronificación Cargas virales más altas ALT más bajo Menor grado de inflamación en la biopsia Más fibrosis en la biopsia Peor pronóstico clínico Peor respuesta al tratamiento Más frecuencia de patrones serológicos anómalos (HBcAc alone)

CAUSAS DE MUERTE SEGÚN HBsAg EN COHORTE EUROSIDA p<0.001 (rate/100 per-yr) (rate/100 per-yr) (multivariate) p<0.001 Este estudio demuestra que la hepatitis B incrementa el riesgo de mortalidad en VIH positivos, como lo hace la hepatitis C, algo mejor demostrado Corregido por CD4, carga viral, HAART, grupo de riesgo, sexo, raza, edad y coinfección por VHC Konopnicki D, et al. AIDS 2005,19:593

MORTALIDAD HEPÁTICA EN PACIENTES VIH+ Y COINFECCIÓN VHB O VHC El HAART podría tener un efecto beneficioso sobre la HX de la hepatitis B Bonacini M, et al. AIDS 2004,18:2039

REDUCCIÓN DE MORTALIDAD HEPÁTICA EN PACIENTES VIH-VHB TRATADOS CON 3TC 2041 pacientes HBsAg se siguen de media48 meses Muerte hepática 7.5 per 1000p y año Puoti. Antivir therapy 2006; 11:567-74

DIAGNOSTICO SEROLOGICO

DIAGNÓSTICO SEROLÓGICO DEL VHB HbSAg HbCAc IgM HBcAc IgG HbSAc No hepatitis - Hepatitis pasada + Vacunado + > 10 Hepatitis B Aguda Hepatitis B Crónica

DIAGNÓSTICO SEROLÓGICO DE LA HEPATITIS CRONICA B HBSAg HBeAg HBeAc DNA Hepatitis B replicativa + - Hepatitis B no replicativa

HEPATITIS B OCULTA

HEPATITIS B OCULTA Pacientes HBsAg neg pero con hepatitis crónica DNA se detecta en sangre (normalmente a niveles bajos (2000). Casi siempre tienen un patrón HBcAC+ único “HBc alone”, aunque se ha descrito con todo también con todos los AC negativos

IMPORTANCIA DE HEPATITIS B OCULTA Riesgo de reactivación (inmunodepresión) Riesgo de hepatocarcinoma Elevación transitoria de transaminasas? En pacientes HCV ALT más alto (Hofer 1998) Knodell score más alto (Piroth 2002) Los pacientes con anticor aislado presentan mayor riesgo de: -reactivación de la hepatitis B -aparición transitoria de AgHBs (25%) -dección de DNA VHB (10-60%). El patrón anticore alone puede ser un marcador de hepatitis oculta en un porcentaje de casos Hofer M, et al. Eur J Clin Microb Infect Dis 1998

% PACIENTES HBsAg neg CON DNA + Author (yr) Primers Detection limit cp/mL Design of the study Prevalence Hofer (98) C + S region 200 Prospective 30% Fukuda (99) C region ? Cross sectional 52% Piroth (02) 1000 35% Nuñez (02) 200* 0/85 Rodriguez-Torres (03) 0/868 Sherman (03) 0/92 Occult hepatitis B is defined as the presence of hep B DNA in the liver (or serum) in pts with negative surface antigen. The frequency of this situation is clearly known in HIV infected patients. The differences in prevalence across studies seems to be explain by technical differences, the regions use for DNA amplification. Torbenson 2002

OPCIONES DE TRATAMIENTO

CUÁNDO TRATAR EL VHB Soriano et al. AIDS 2009; 22׃ 1399-410

FÁRMACOS FRENTE AL VHB Registrados En desarrollo Interferon-alpha PEG-Interferon Lamivudina Adefovir Entecavir Telbivudine (L-dT) (Emtricitabine) † (Tenofovir) En desarrollo Clevudine (L-FMAU)

FÁRMACOS Anti-HBV Potency Genetic Barrier Nucleoside analogue Nucleotide analogue TDF ADV ETV LAM FTC Genetic Barrier Potency IFN LdT Garcia-Gasco et al. J HIV Ther 2007; 12: 1-5.

CON QUE TRATAR Soriano et al. AIDS 2009; 22׃ 1399-410

TELBIVUDINA Y ENTECAVIR Entecavir tiene poco efecto, pero suficiente para generar resistencias en el VIH. No darlo en monoterapia. Telbivudina tiene resistencias cruzadas con el 3TC para el VHB, y una barrera genetica intermedia. Telbivudina tambien podria tener algo de potencia frente al VIH.

¿CUANDO USAMOS ENTECAVIR? Cuando no podemos usar tenofovir Mejor no combinarlo con analogos Siempre combinado con tto eficaz frente al VIH

ENTECAVIR TIENE EFECTO FRENTE AL VIH

¿CON QUÉ COMBINAR ETV? Pyrimidine analogs Purine analogs Cytidine   Pyrimidine analogs Purine analogs Cytidine Thymidine Adenosine Guanosine HIV 3TC FTC ddC AZT d4T ddI TDF Abacavir HBV Clevudine Telbivudine Adefovir Entecavir HCV Ribavirin CMV Cidofovir Gancyclovir Herpes Trifluridine Vidarabine Famcyclovir Acyclovir Valacyclovir Barreiro et al. AIDS Rev 2004; 6: 204-43.

¿Con qué combinar Entecavir? Tenney et al., Antimicrob Agents Chemother. 2004;48:3498-507

Mean change in serum HBV-DNA Tenofovir vs Adefovir Mean change in serum HBV-DNA ADV (n=25) TDF (n=27) 20 40 60 80 Weeks 2 4 6 8 10 Log10 (HBV DNA) -3.24 -4.49 ACTG A5127: TDF vs Adefovir for HBV in HIV Double-blind, placebo-controlled study of ADF vs TDF Patients on stable HAART; n=52 HBV-DNA >100,000 c/mL HIV-RNA <10,000 c/mL Early termination (Non-inferiority trial) ITT: DAVG48 for all 52 subjects Modified ITT: all subjects with 2 post baseline tests As treated: as above with at least 36 week follow up DAVG: time-weighted average change from baseline Peters et al. Hepatology 2006; 44: 1110-6.

OBJETIVOS DEL TTO DEL VHB week 24 Undetectable serum HBV-DNA Baseline Drug A Add Drug B Adapted from Zoulim

FIBROSIS HEPÁTICA (FS) EN PACIENTES VIH/VHB EN TTO 42 años 52% HBeAg+ 468 CD4 40 meses en tto con análogos activos frente al VIH y VHB Maida et al; HIV Clin Trials 2006; 7:246-50

DIFERENCIAS EN FIBROSIS HEPÁTICA EN PACIENTES VIH SEGÚN ESTÉN INFECTADOS POR VHB O VHC N=44 N=159 N=28 92% de los pacientes HBsAg estaban en tto HAART con fármacos anti VHB

VACUNACIÓN

VACUNACIÓN DEL VHB Está claramente indicada en todos los pacientes VIH+ sin ningún marcador para el VHB. Tres dosis de vacunación 0-1-6 meses.

RESPUESTA A LA VACUNACIÓN DEL VHB 626 PACIENTES VIH+ RESPUESTA 35%

DURACIÓN DE LA INMUNIDAD 65 PACIENTES VIH QUE SE LES DA DOBLE DOSIS DE VACUNA 0-1-2 MESES 60% DE RESPUESTA AL RESTO SE DAN DOSIS EXTRAS (1-3) Y SE LLEGA AL 89% DE RESPUESTA

GRACIAS