FIEBRE DE ORIGEN DESCONOCIDO UNA APROXIMACIÓN AL MANEJO DIAGNÓSTICO 25 DE MARZO 2010 IVAN GARMENDIA RESIDENTE DE MEDICINA FAMILIAR Y COMUNITARIA. HOSPITAL COMARCAL DEL BIDASOA.

Introducción: temperatura corporal normal, fiebre e hipertermia Oral/Rectal 37, 5 +/- 0,5 ºC Cutánea 36, 5 +/- 0,5 ºC variable, oscilante, ritmo circadiano

Introducción: temperatura corporal normal, fiebre e hipertermia Temperatura corporal > 38 º C Reajuste al alza del equilibrio térmico en el centro termorregulador (hipotálamo anterior) Mediada por pirógenos Exógenos: bacterias, virus, hongos, protozoos, tumores, fármacos… Endógenos: IL-1, TNF, INF…

Introducción: temperatura corporal normal, fiebre e hipertermia Elevación de la temperatura corporal por encima de sus valores normales Responde a una superación de la capacidad de pérdida de calor del organismo sin cambios en el equilibrio del centro termorregulador Por aumento en la produccion: hipertermia por ejercicio, tirotoxicosis, drogas, estatus epiléptico… Por disminución de la perdida: golpe de calor clásico, dificultad a la sudoración por enfermedades sistémicas…

FOD: Definición y clasificación Petersdorf & Beeson (1961) Temperatura rectal >38’3 ºC Medida en varias ocasiones Duración > 3 semanas Permanece sin diagnóstico tras 1 semana de investigación

FOD: Definición y clasificación FOD CLÁSICA FIEBRE > 38’3ºC EN DIVERSAS OCASIONES EVOLUCIÓN > 3 SEMANAS SIN DIAGNÓSTICO TRAS ESTUDIO DE 3 DIAS HOSPITALIZADO O 3 VISITAS EXTRAHOSPITALARIAS O UNA SEMANA DE ESTUDIO INTELIGENTE Y CRUENTO FOD EN VIH EVOLUCIÓN > 4 SEMANAS EN ESTUDIO AMBULATORIO O > 3 DIAS HOSPITALIZADO INFECCION COMPROBADA POR VIH SIN DIAGNÓSTICO DESPUES DE 3 DIAS DE HOSPITALIZACION QUE INCLUYEN 2 DIAS DE INCUBACIÓN DE CULTIVOS MICROBIOLOGICOS

FOD: Definición y clasificación FOD NOSOCOMIAL FIEBRE > 38,3 ºC EN PACIENTES HOSPITALIZADOS EN UNIDAD DE AGUDOS AUSENCIA DE INFECCION O INCUBACIÓN AL INGRESO HOSPITALARIO SIN DIAGNÓSTICO DESPUES DE 3 DIAS DE HOSPITALIZACIÓN QUE INCLUYEN 2 DIAS DE INCUBACIÓN DE CULTIVOS MICROBIOLÓGICOS FOD EN NEUTROPÉNICOS FIEBRE > 38,3 ºC EN VARIAS OCASIONES < 500 NEUTROFILOS/ MM3 O RIESGO DE DISMINUCIÓN EN 24-48 HORAS SIN DIAGNÓSTICO DESPUES DE 3 DIAS DE HOSPITALIZACIÓN QUE INCLUYEN 2 DIAS DE INCUBACIÓN DE CULTIVOS MICROBIOLOGICOS

FOD: Definición y clasificación FOD CLASICA… FIEBRE > 38’3ºC EN DIVERSAS OCASIONES DURACIÓN DE AL MENOS 3 SEMANAS NO PRODUCIDA POR ENFERMEDADES AUTOLIMITADOS NI LETALES AUSENCIA DE FOCO FEBRIL CLARAMENTE DEFINIDO NORMALIDAD DE TEST DIAGNÓSTICOS RUTINARIOS

ETIOLOGÍA DE LA FOD INFECCIOSA ( 30 – 40 %) NEOPLASICA ( 20 – 30 %) INFLAMATORIA ( 10 – 20 %) (VASCULITIS-CONECTIVOPATÍAS) MISCELÁNEA ( 15 – 20 %)

Etiología de la FOD: Infecciones bacterianas Infecciones piógenas circunscritas Infecciones intravasculares Infecciones bacterianas generalizadas Infecciones por micobacterias Infecciones por rickettsias Infecciones por mycoplasma Infecciones por chlamydia

Etiología de la FOD: Infecciones víricas Epstein Barr Virus (EBV) Citomegalovirus (CMV) Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) Virus Coxsackie del grupo B Virus Dengue Virus Hepatitis A,B,C,D y E Parvovirus B19 Virus del Herpes Humano 6

Etiología de la FOD: Infecciones micóticas Candida Criptococo Aspergillus Pneumocystis Otros: mucor, histoplasma,esporotrix…

Etiología de la FOD: Infecciones parasitarias Amebiasis/Absceso amebiano Paludismo Leishmaniasis Toxoplasmosis Otros: estrongiloides,triquinosis…

Etiología de FOD: Neoplasias Neoplasias hematológicas Linfomas Hodgkin y No Hodgkin Leucemias Sindromes MieloDisplásicos (SMD) Mieloma Múltiple Histiocitosis maligna

Etiología de FOD: Neoplasias Neoplasias de órgano sólido Carcinoma de células renales Adenocarcinoma de pulmón Adenocarcinoma de mama Carcinoma de colon Carcinoma de páncreas Hepatocarcinoma Carcinoma de vesícula biliar Otros

Etiología de FOD: Neoplasias Neoplasias metastásicas Neoplasias benignas Mixoma auricular Angiomiolipoma

Etiología de FOD: Inflamatorias Vasculitis Panarteritis Nodosa (PAN) Arteritis de la temporal Granulomatosis de Wegener Crioglobulinemia mixta Arteritis de Takayasu

Etiología de FOD: Inflamatorias Enfermedades del Tejido Conectivo Lupus Eritematoso Sistémico Artritis Reumatoide Fiebre Reumática Enfermedad de Still del adulto Artritis reactiva Polimialgia reumática Enfermedad de Behcet Eritema Nodoso Vasculitis por hipersensibilidad Eritema multiforme Enfermedad mixta del tejido conjuntivo

Etiología de la FOD: Miscelánea Fiebre medicamentosa Fiebre Facticia TVP, Tromboflebitis,TEP Enfermedad Inflamatoria Intestinal y Enfermedad de Whipple Endocrinopatías Tiroiditis subaguda de De Quervain Insuficiencia suprarrenal Hipertiroidismo Feocromocitoma Enfermedades Granulomatosas Hepatitis granulomatosa Sarcoidosis Enfermedades hereditarias Fiebre mediterránea familiar Hiper Ig D Fiebre periódica

CAUSAS INFRECUENTES DE FOD INFECCIOSAS Enfermedad de Whipple Hepatitis crónica activa Infección por fasciola Artritis gonocócica Encefalitis herpética Kala Azar Enfermedad de Kikuchi Localizaciones atípicas: prostatitis, piometra, pielonefritis, absceso dentario, discitis, epididimitis…

Causas infrecuentes de FOD HEMATOLÓGICAS Mielofibrosis Anemia hemolítica Agammaglobulinemia Linfomatosis intravascular Leucemias aleucémicas o preleucémicas CUTÁNEAS Eritema nodoso Eritema exudativo multiforme Paniculitis HEPATOPATÍAS Y APARATO DIGESTIVO Hepatitis alcoholica Cirrosis hepática Divertículos de colon Colelitiasis

Causas infrecuentes de FOD NEOPLÁSICAS Sarcomas Melanoma MISCELANEA Enfermedad de Behcet Sindrome de fatiga crónica Fiebre por tóxicos inhalados ( metales y polimeros) Sindrome neuroléptico maligno Hematomas retroperitoneales INFLAMATORIAS Vasculitis por hipersensibilidad Sindrome antifosfolípido Angeitis alérgicas granulomatosas Panaortitis Sindrome de Reiter Espondiloartropatías

Pese al amplio espectro de posibilidades etiológicas, lo más habitual en la FOD es encontrar presentaciones atípicas de enfermedades comunes.

FIEBRE MEDICAMENTOSA Ocurre como consecuencia de la administración de un medicamento. Periodo de latencia 1 a 3 semanas Desaparece con la retirada del fármaco implicado. Respuesta a las 72-96 horas, a veces hasta semanas. No existe otra causa evidente tras examen exhaustivo

Mecanismos de produccion de la fiebre Fiebre Medicamentosa Mecanismos de produccion de la fiebre Reacciones de hipersensibilidad Alteración de la termorregulación Relación con la administración Relacion con el efecto Reacciones idiosincráticas Diagnóstico de exclusión Se confirma con ensayo terapéutico, suspendiendo la medicación o sustituyendola por otra

AGENTES FRECUENTEMENTE IMPLICADOS EN LA FIEBRE MEDICAMENTOSA Antiarrítmicos Antibióticos (sulfonamidas, penicilinas, nitrofurantoína, antipalúdicos) Antiepilépticos (barbitúricos y fenitoína) Antihipertensivos (hidralazina y metildopa) Antihistamínicos (antiH1 y antiH2) Anti Inflamatorios No Esteroideos - AINE Antitiroideos Yodo

¿ESTAMOS ANTE UNA FOD? Historia clínica Exploración fisica. Es fundamental verificar la existencia de la fiebre por personal cualificado. Pruebas complementarias hemograma completo con examen al MO de frotis. bioquimica con pruebas de función hepática y bilirrubina 3 hemocultivos sistemático de orina urocultivos serología de hepatitis Pruebas de imagen: Rx torax

APROXIMACIÓN AL DIAGNÓSTICO DE FIEBRE DE ORIGEN DESCONOCIDO HISTORIA CLÍNICA EXPLORACIÓN FÍSICA PRUEBAS COMPLEMENTARIAS Imprescindibles o de primera línea. De segunda o tercera linea. Estas se irán orientando en base a los hallazgos obtenidos de la primera bateria de pruebas.

HISTORIA CLÍNICA Historia actual Anamnesis por aparatos Duración y patrón de la fiebre Síntomas acompañantes (foco) Anamnesis por aparatos Sintomas inespecíficos: A,A,A Sintomas osteoarticulares y musculares Sintomas cutáneos Habito deposicional y productos patológicos

Historia clínica Enfermedades previas Susceptibles de reactivarse: neoplasias, TBC, Cirrosis, Enfermedad Inflamatoria Intestinal… Que predisponen a padecer una infección: VIH, DM, neoplasias, dispositivos/procedimientos invasivos, cardiopatía estructural, anomalías de vías urinarias

Componente hereditario Historia clínica Factores de riesgo Infeccioso: ADVP, practicas sexuales, viajes, animales, alimentos… Neoplásico: alcohol, tabaco, drogas, exposiciones ocupacionales… Componente hereditario

nos marcará un camino a seguir individual para cada paciente Historia clínica Una historia clínica detallada, cuidadosa, y frecuentemente repetida y reconsiderada nos marcará un camino a seguir individual para cada paciente evitará la realización pruebas complementarias de forma innecesaria. Suele ser un error asumir que la información adquirida en anteriores entrevistas es suficiente.

EXPLORACIÓN FÍSICA Palpación Auscultacion Inspección Areas ganglionares Celda tiroidea Arteria temporal Abdomen Auscultacion Ruidos, soplos, roces Inspección Lesiones cutáneas Importante: verificar la existencia de la fiebre por personal cualificado

Otras exploraciones Tacto rectal Exploración ginecológica Fondo de ojo EXPLORACIÓN FÍSICA Otras exploraciones Tacto rectal Exploración ginecológica Fondo de ojo

La exploración física debe ser exhaustiva, repetida y diaria. Atención a : - soplos y roces cardíacos - artritis - exantemas - fluctuación o defensa abdominal - adenopatías - datos de focalidad o deficits neurológicos Incluirá toda la superficie corporal sin obviar cavidades mucosas, conjuntivas, uñas, región perineal y escroto.

PRUEBAS COMPLEMENTARIAS DE PRIMERA LINEA Laboratorio Hemograma, extensión de sangre periférica Sistemático de orina Bioquímica, incluyendo perfil hepático, LDH PCR, VSG Proteinograma Estudio de coagulación Anticuerpos antinucleares (ANA), Factor Reumatoide (FR) Metabolismo de Fe: ferritina, transferrina, IST Vit B12 CPK y enzimas musculares

PRUEBAS COMPLEMENTARIAS DE PRIMERA LINEA Hemograma, extensión de sangre periférica - Anemia - Leucocitosis con neutrofilia - Linfopenia - Eosinofilia - Frotis sanguineo Sistemático de orina - Leucocituria - Sedimento patológico

PRUEBAS COMPLEMENTARIAS DE PRIMERA LINEA Bioquímica, incluyendo… Perfil hepático (transaminasas, FA, GGT, Bilirrubina) LDH VSG PCR

PRUEBAS COMPLEMENTARIAS DE PRIMERA LINEA Estudio de coagulación - TTPA Proteinograma - alfa 2 globulinas - gamma globulinas

PRUEBAS COMPLEMENTARIAS DE PRIMERA LINEA Microbiología Hemocultivos Urocultivos Coprocultivos y parásitos en heces Micobacterias: mantoux, baciloscopia y cultivo de micobacterias en esputo y orina. Serología: Bacterias: Brucella, Salmonella, Lues, Coxiella burnetti (fiebre Q) y otras Rickettsiosis, Chlamidia, Legionella, Virus: CMV, EBV (Ac. Heterófilos), Virus de Hepatitis, VIH (anticuerpos, RNA, PCR), Protozoos: Leishmania ,Toxoplasma, Amebiasis. Otros: gota gruesa, colecciones líquidas

PRUEBAS COMPLEMENTARIAS DE PRIMERA LINEA Pruebas de imagen Rx torax Ecografía abdominal / TAC abdominal

PRUEBAS COMPLEMENTARIAS DE SEGUNDA LINEA Microbiología Cultivos con periodo de incubación prolongado Laboratorio ECA Ac anti DNA, Ac anti ENA, ANCA, Criolobulinas, Complemento Determinación de hormonas tiroideas y TSH Exploraciones por aparatos Ginecológica ORL

PRUEBAS COMPLEMENTARIAS DE SEGUNDA LINEA Pruebas de imagen Eco doppler de miembros inferiores Ecografía pélvica Ecocardiografía Rx de senos paranasales, Rx de articulaciones sacroilíacas, Ortopantomografía dental Gammagrafía pulmonar de ventilación/perfusión

PRUEBAS COMPLEMENTARIAS DE TERCERA LINEA Punción lumbar Estudios por aparatos Respiratorio Broncoscopia con lavado broncoalveolar Digestivo Enema baritado del colon Tránsito intestinal Endoscopia digestiva alta y colonoscopia

PRUEBAS COMPLEMENTARIAS DE TERCERA LINEA Estudios anatomo patológicos Biopsia hepática Biopsia de cresta ilíaca Biopsia bilateral de arterias temporales Biopsia de ganglios linfáticos Biopsia muscular Biopsia cutánea Pruebas de imagen TAC craneal RMN craneal/torácica/abdominal Imágenes por radioisótopos Arteriografía renal y mesentérica

Recomendaciones basadas en la evidencia TAC abdominal Imágenes de medicina nuclear obtenidas con Tc 99 Criterios de Duke Biopsia hepática Biopsia de arteria temporal ECO doppler de miembros inferiores

Recomendaciones basadas en la evidencia No se recomienda el cultivo de biopsias de MO No hay evidencia de la utilidad de las siguientes pruebas ( ni a favor ni en contra) VSG, PCR Ecocardiograma RMN Dímero D Radiografía: serie ósea

ALGORITMO DIAGNÓSTICO DE LA FOD Evaluación inicial Suspender medicamentos Persiste la fiebre > 72 h Fiebre medicamentosa Pruebas de imagen Gammagrafia Tc 99 TAC abdominal Biopsia confirmación Foco

Ausencia de foco tras pruebas de imagen ¿sospecha de encodarditis? Criterios de Duke Iniciar HBPM Doppler MMII Biopsia de arteria temporal Edad > 50 años Persistencia de fiebre Deterioro clínico biopsias FOD sin diagnostico laparoscopias Seguimiento

TRATAMIENTO EMPÍRICO Y SEGUIMIENTO En general, el tratamiento empírico tiene escasa o nula utilidad ante un caso de FOD Existen excepciones muy concretas a esta norma general. Valorar edad, estado general…

Tratamiento empírico y seguimiento Efectos deletereos del tratamiento empírico Corticoides Enmascaramiento de la fiebre, con la consecuente diseminación del proceso infeccioso. Evitar su uso antes de descartar toda causa infecciosa. Emplear en caso de enfermedad inflamatoria debilitante y peligrosa Antibióticos Disminución del rendimiento diagnóstico de hemocultivos y cultivos de biopsias Atenuación ( no curación ) de la gravedad de un posible proceso infeccioso

Tratamiento empírico y seguimiento Indicaciones de tratamiento empírico Con corticoides Sospecha de arteritis de la temporal con pérdida de visión Con antibióticos Inestabilidad de signos vitales Neutropenia Cirrosis Asplenia Fármacos inmunosupresores Factor de riesgo infeccioso Mantoux +, sospecha de TBC miliar o diseminada Criterios de endocarditis por gérmenes de cultivo negativo

Tratamiento empírico y seguimiento Las FOD que se prolongan durante largo tiempo ( > 6 meses ) son de buen pronóstico, sobre todo en ausencia de pérdida de peso u otros signos de patología grave subyacente No hay evidencia que recomiende prolongar la hospitalización de pacientes que se encuentran clínicamente estables y cuyo proceso diagnóstico haya finalizado sin llegar a conclusiones

Conclusiones La FOD responde a 3 categorías etiológicas fundamentales: infecciones, neoplasias, enfermedades inflamatorias. La incidencia de cada una de ellas varía en función del tipo de población a estudio Se han producido cambios importantes en la distribución de las etiologías debido en gran medida a los avances en estudios diagnósticos

Conclusiones Los aspectos más importantes del proceso diagnóstico siguen siendo la historia clínica y la exploración física, cuidadosas y seriadas. El proceso diagnóstico puede ser infructuoso en un amplio porcentaje ( 30-50 %) La mayoría de los adultos que permanecen sin diagnóstico tiene buen pronóstico

Conclusiones Paciencia, compasión, ecuanimidad y flexibilidad intelectual son atributos indispensables para que el médico se enfrente con éxito a la FOD

Bibliografía Fiebre de Origen Incierto. Medicine 2002; 8(72): 3881-3886 Hospital 12 de Octubre.Manual de Diagnóstico y Terapéutica Médica.Fiebre de Origen Desconocido.Transtornos de la regulación de la temperatura. Fisterra.Guias Clínicas.Fiebre. Harrison Medicine on line. Mc Graw Hill. Fiebre de Origen Desconocido. e-medicine. Fever of Unknown Origin Up to Date. Approach to the adult with Fever of Unknown Origin.Etiologies of Fever of Unknown origin in adults. Merck’s Manual on line. Biology of infectious diseases. Fever of Unknown Origin. A prospective multicenter study on Fever of Unknown Origin: the yield of a structured diagnostic protocol. Medicine. (Baltimore) 2007; 86:26 A comprehensive evidence-based approach to Fever of Unfnown Origin. Mourad O, Palda V, Detsky AS. Arch Intern Med. 2003; 163: 545-551