FARMACOLOGÍA DEL TUBO DIGESTIVO Dr. Fernando Arias M. Facultad de Medicina Universidad del Azuay

FARMACOLOGIA DIGESTIVA Fármacos para la úlcera péptica. Fármacos promotores de la motilidad del tubo digestivo o procinéticos. Laxantes y antidiarreicos. Fármacos para el síndrome de intestino irritable. Fármacos antieméticos. Fármacos para la enteropatía inflamatoria. Otros fármacos.

ENFERMEDAD ACIDOPÉPTICA Incluye la úlcera péptica (UP), el RGE y el síndrome de Zollinger-Ellison. El 90% de pacientes con úlcera péptica tienen Helicobacter pylori +, toman AINE o ambos. El RGE se caracteriza por pirosis, regurgitación y la aparición posterior de esófago de Barret. Helicobacter pylori es factor causal de 50% de UG, 80% de UD, 90% de linfomas y de cáncer. RGE: reflujo gastroesofágico. UG y UD: úlcera gástrica y duodenal

Helicobacter pylori y mucosa gástrica

SECRECIÓN GÁSTRICA Secreciones exocrinas: 2,5 L/d de jugo gástrico Células principales o pépticas: pepsinógeno. Células parietales: HCl y factor intrínseco. Células secretoras: moco y bicarbonato. Secreciones endocrinas de célula parietal Antro: gastrina → receptor de gastrina: G/CCk-B. Nervio vago: acetilcolina → receptores M3. Hormonas locales: histamina → receptores H2. Las células parietales liberan ACh e histamina.

Modelo esquemático del control fisiológico de la secreción de iones de hidrógeno (ácido) por las células parietales gástricas, estimuladas por la gastrina (que actúa sobre los receptores de la gastrina/CCK-B), acetilcolina (ACh, el receptor M3) y la histamina (receptor H2). El ácido se secreta a través de la membrana canalicular de la célula parietal por la bomba de protones H+/K+ ATPasa en la luz gástrica. La gastrina que es secretada por las células G antrales en respuesta a los péptidos dietéticos intraluminales actúa directamente sobre las células parietales y también estimula la liberación de histamina a partir de células de tipo enterocromafínico (ECL). El nervio vago estimula las neuronas posganglionares del sistema nervioso entérico para liberar acetilcolina (Ach), que actúa sobre células parietales y ECL. En el antro, la liberación de péptido liberador de gastrina (GRP) de neuronas posganglionares aumenta directamente la liberación de gastrina, mientras que la liberación de ACh indirectamente aumenta la secreción de gastrina al inhibir la liberación de somatostatina a partir de células D antrales. El aumento de la concentración intraluminal de H+ hace que las células D liberen somatostatina y por lo tanto inhiban la liberación de gastrina de las células G. CCK, colecistoquinina; R, receptor.

Acción de secretagogos sobre célula parietal CTM: célula de tipo mastocítico secretora de histamina, H2R: receptor de histamina, RPG: receptor de prostaglandina, RM: receptor muscarínico, RG: receptor de gastrina.

Efectos de secreciones endocrinas y PGE2

Bomba de protones

ANTIÁCIDOS Dispepsia: dolor epigástrico, sensación de llenura, saciedad temprana, distensión abdominal y nausea. Es de etiología incierta (dispepsia funcional) o causada por úlcera péptica, cáncer gástrico, pancreatitis crónica o litiasis biliar. Son bases débiles que reaccionan con HCl para formar sal y agua causando: Disminución de la actividad gástrica al aumentar el pH. Inactivación de la pepsina a un pH mayor a 4. Estimulación de la producción de prostaglandinas. Usos: dispepsia, alivio sintomático de la úlcera péptica y RGE (alginatos).

ANTIÁCIDOS Dosis: 30 a 70 mL 1 hora después y 3 horas después de cada comida y al acostarse (HS). Total 7 dosis. El antiácido con alginato (Milpax) disminuye la esofagitis del RGE al aumentar la adherencia del moco a la mucosa.

Antiácidos: constituyentes y efectos adversos Nivel de neutralización Efectos adversos NaHCO3 (Alka Seltzer) Alta Alcalosis metabólica, eructos y retención de líquidos (sodio). CaCO3 (Ditopax, Tums) Moderada Hipercalcemia, síndrome de leche-álcali, nefrolitiasis. Al(OH)3 (Mylanta, Maloox) o magaldrato Constipación, la adsorción reduce la disponibilidad, hipofosfatemia. Mg(OH)2 (Leche de magnesia, Mylanta, Maalox) o magaldrato Diarrea osmótica, hipermagnesemia en IRC. El CaCO3 también puede causar alcalosis metabólica que es el síndrome de leche-álcali.

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES H2 La cimetidina, ranitidina y famotidina tienen metabolismo hepático. La nizatidina tiene eliminación renal y su biodisponibilidad es casi del 100%. Producen bloqueo competitivo total de los receptores H2 de la célula parietal. Reducen completamente la secreción de ácido gástrico estimulado por histamina y gastrina.

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES H2 Reducen parcialmente la secreción de ácido gástrico estimulado por ACh con los alimentos. Nizatidina estimula las contracciones del estómago: acción procinética. Inhiben el metabolismo de primer paso del etanol, con excepción de la famotidina. La eficacia es similar de todos.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA Úlcera péptica duodenal y gástrica. Para curación por 8 semanas QD o BID. Las dosis se reducen a la mitad en prevención. Esofagitis erosiva y RGE: Dosis BID. Dispepsia no ulcerosa: uso cuestionado. Úlceras por estrés y iatrogénicas: IV. Inhibidores de bomba de protones son los fármacos de elección en todos los casos.

Comparación entre bloqueadores H2 y dosis en miligramos Fármaco Potencia Úlcera péptica 4 – 8 sem. RGE 8 – 12 sem. Prevención de UE Ranitidina (Zantac) 4 – 10x 300 HS o 150 BID 50 mg IV en 20 mL c/8h Nizatidina 150 BID No disponible Famotidina (Famotax) 20 – 50x 40 HS o 20 BID 20 BID 20 mg IV c/12h UE: úlcera de estrés. Se compara con la potencia de la cimetidina que es 1.

TOXICIDAD La mayoría de los efectos adversos son causados por la cimetidina. Nizatidina tiene los menores efectos. SNC: confusión, alucinaciones y agitación en uso IV. Endocrinos solo con cimetidina: uso prolongado. Inhibe la unión de la dihidrotestosterona a su receptor androgénico y aumenta la prolactina. Ginecomastia (varones), galactorrea (mujeres), ↓ recuento de espermatozoides e impotencia reversible en varones.

TOXICIDAD Cruzan barrera placentaria, secreción en mamas. Efectos ocasionales (2%): Diarrea, vértigo, exantema, vómito, artralgias, nefritis intersticial y constipación. Anemia aplásica o formas más leves. Toxicidad hepática colestásica reversible. Bradicardia e hipotensión en raras ocasiones, uso IV. Riesgo de infecciones: neumonía, por C. Difficile.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Cimetidina inhibe al citocromo P450 y prolonga la vida media de warfarina, teofilina, fenitoína, lidocaína, quinidina, algunos β bloqueadores, ATC, varias benzodiazepinas, BCC, sulfas, metronidazol y etanol. Cimetidina y ranitidina pueden inhibir depuración renal de ciertos fármacos.

Farmacocinética e interacciones de la cimetidina

INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES (IBP) Omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, dexlanzoprazol y esomeprazol. Inhiben la bomba de protones irreversiblemente y su acción se da en el ayuno y ante el estímulo de la comida, lo que no hacen los bloqueadores H2. Son profármacos que se activan en el ambiente ácido de los canalículos de la célula parietal. Deben administrarse una hora antes del desayuno.

USOS CLINICOS RGE con o sin erosión y con una efectividad del 85 al 95% similar a la fundoplicatura quirúrgica. La dosis es QD o BID hasta 3 meses seguidos. En 80% de casos hay recurrencia luego de 6 meses de suspender el fármaco. Úlcera péptica: curación del 90% en 4 a 8 semanas. Úlcera asociada a H. Pylori: esquema triple por 14 días. Úlcera asociada con AINE. Prevención de re-sangrado en la úlcera péptica.

OTROS USOS CLINICOS Sangrado de tubo digestivo: Esomeprazol, pantoprazol y omeprazol: 80 mg IV en dosis de carga, luego 8 mg/h por 72 h. Lanzoprazol: 60 mg IV, luego 6 mg/h por 72 h. Dispepsia no ulcerosa, eficaz del 10 a 20%. Prevención de gastritis por estrés. Gastrinoma y otros trastornos hipersecretorios. Ampollas de 40 mg de omeprazol

Dosis diarias en miligramos Fármaco Dosis en UP o RGE Dosis de Mantenimiento Esomeprazol (Nexium) 20 a 40 20 Lansoprazol (Ogastro, Lanzopral) 30 15 Deslansoprazol (Dexopral) 60 Omeprazol (Losec, Omezzol, Criogel, etc.) Pantoprazol (Zurcal, Tecta, Zoltum) 40 Rabeprazol (Pariet, Rabec)

TOXICIDAD Diarrea, cefalea, dolor abdominal: 1 a 5% de casos. Reducción de la liberación de vitamina B12 durante el tratamiento prolongado. Infecciones entéricas y respiratorias por  de HCl. Aumento de gastrina sérica al desaparecer el efecto inhibitorio causado por el ácido clorhídrico.  absorción de calcio: podría haber riesgo de fractura con el uso crónico. La disminución de la absorción de calcio podría contribuir a la osteoporosis y riesgo de fractura de cadera.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Los inhibidores de la bomba de protones se metabolizan por el citocromo P450 y en raras ocasiones interfieren con el metabolismo de cumarina, diazepam, clopidogrel y fenitoína. Lansoprazol acelera la depuración de teofilina.

SUCRALFATO (Dip) Citoprotector que se polimeriza y se fija en tejido necrótico de la úlcera actuando como barrera. Puede estimular la síntesis de prostaglandinas. Repara las úlceras duodenales, mínima absorción. Se activa en medio ácido luego debe usarse solo. La dosis es 1 g QUID con estómago vacío. Se usa en el sangrado activo por úlcera péptica.

BISMUTO El subsalicilato de bismuto (Pepto-Bismol) se fija selectivamente a una úlcera recubriéndola. Inhibe a la pepsina y estimula la síntesis de las prostaglandinas y de moco. Es parte del tratamiento de infección por H. pylori. Tratamiento inespecífico de la dispepsia y diarrea aguda secretora. No causa efectos adversos.

PROSTAGLANDINAS Misoprostol (Cytotec), un análogo de PGE1 está aprobado para la prevención de úlceras inducidas por AINES, en pacientes que los requieran. Inhibe secreción gástrica al inhibir la producción de cAMP estimulada por histamina. Causa diarrea, dolor abdominal y contracciones uterinas dependiente de la dosis. Es abortivo. Dosis: 200 µg cada 6 a 8 horas.

Abordaje del H. Pylori Terapia triple por 14 días: IBP + claritromicina + amoxacilina. IBP + claritromicina + metronidazol. Terapia cuádruple de bismuto por 14 días: IBP + subsalicilato de bismuto + metronidazol + tetraciclina. Terapia secuencial por 10 días: IBP + amoxacilina. IBP + claritromicina + metronidazol o tinidazol Terapia secuencial: 1) días 1 a 5; 2) días 6 a 10.

Abordaje del H. Pylori Terapia dual o híbrida de alta dosis por 14 días: IBP + amoxacilina por 7 días. IBP, claritromicina y amoxacilina + metronidazol o tinidazol por 7 días. Terapia secuencial de levofloxacina por 10-14 días: IBP + amoxacilina por 5 a 7 días. IBP, levofloxacina y amoxacilina + metronidazol o tinidazol por 5 a 7 días Terapia secuencial: 1) días 1 a 5; 2) días 6 a 10.

Terapia triple para H. pylori Régimen Dosis Duración Terapia de elección: IBP✦ Claritromicina➤ Amoxacilina 500 mg BID 1.000 mg BID 10 o 14 días Alergia a la penicilina: Metronidazol IBP: Inhibidor de bomba de protones. ✦Omeprazol o rabeprazol 20 mg BID. ✦Lanzoprazol 30 mg BID. ✦Pantoprazol 40 mg BID. Esomeprazol 20 mg BID o 40 mg QD. ➤En caso de resistencia a claritromicina: levofloxacina 500 mg QD.

Terapia cuádruple de bismuto y secuencial Régimen Dosis Duración Fracaso de terapia triple: IBP✦ Bismuto subsalicilato Metronidazol Tetraciclina 525 mg QUID 250 mg QUID 500 mg QUID 14 días IBP✦ + amoxacilina IBP✦ + claritromicina➤ + tinidazol o metronidazol 1.000 mg BID del día 1 al 5, seguido de: 500 mg BID c/u del día 6 al 10. 10 días ✦Omeprazol o rabeprazol 20 mg BID. ✦Lanzoprazol 30 mg BID. ✦Pantoprazol 40 mg BID. Esomeprazol 20 mg BID o 40 mg QD. ➤En caso de resistencia a claritromicina o alergia a la penicilina: levofloxacina 250 mg BID.

Terapia dual o híbrida de alta dosis Régimen Dosis Duración IBP✦ + Amoxacilina (1.000 mg) BID 7 días IBP✦, amoxacilina (1.000 mg) y claritromicina (500 mg) + metronidazol o tinidazol (500 mg) Régimen con levofloxacina Dosis Duración IBP✦ + Amoxacilina (1.000 mg) BID 5 a 7 días IBP✦, amoxacilina (1.000 mg) y levofloxacina (500 mg QD) + metronidazol o tinidazol (500 mg) ✦Omeprazol o rabeprazol 20 mg BID. ✦Lanzoprazol 30 mg BID. ✦Pantoprazol 40 mg BID. Esomeprazol 20 mg BID o 40 mg QD.

Tratamiento inicial del H. Pylori

Infección persistente por H. Pylori

FÁRMACOS PROCINÉTICOS Metoclopramida (Clopan), cisaprida y domperidona. Liberan ACh de neuronas colinérgicas del SNE estimulando la motilidad, sin aumentar las secreciones. La dosis de metoclopramida y domperidona es de 5 a 10 mg TID (máximo 30 mg/d) y por 5 días.

La liberación de serotonina (5-HT) por las células enterocromafines (EC) por la distensión intestinal estimula las neuronas aferentes primarias intrínsecas submucosas a través de receptores 5-HT1P y neuronas aferentes primarias extrínsecas a través de receptores 5-HT3 (5-HT1PR, 5-HT3R) . Los IPAN ( Intrinsic primary afferent nerves) submucosos activan las neuronas entéricas responsables de la actividad refleja peristáltica y secretora. La estimulación de los receptores 5-HT4 (5-HT4R) en los terminales presinápticos de los IPAN mejora la liberación de acetilcolina (ACh) y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), promoviendo la actividad refleja. SNC, sistema nervioso central; ENS, sistema nervioso entérico.

Características de los procinéticos Metoclopra-mida Cisaprida Domperidona ACh Liberan ACh del SNE estimulando el peristaltismo: son colinomiméticos Dopamina del SNC Antagoniza al receptor D2 ------ Receptor de 5-HT4 Agonista ----- 5-HT3 Antagonista parcial El ondasetrón es un antagonista parcial del 5-HT3.

FÁRMACOS PROCINÉTICOS Metoclopramida y domperidona son antieméticos de acción central en la zona quimiorreceptora del bulbo raquídeo (área postrema). Usos en RGE sin erosiones. Alteraciones del vaciamiento gástrico. Facilitar el avance de la SNG para alimentación. Dispepsias no ulcerosas y prevención del vómito. Domperidona para estimular la lactancia posparto.

EFECTOS ADVERSOS Metoclopramida: distonías, insomnio, parkinsonismo, aumento de prolactina, galactorrea y amenorreas, sobretodo en ancianos y con el uso prolongado. Cisaprida: aumento de incidencia de arritmias ventriculares debido al aumento del segmento QT. Domperidona (Motilium) efectos adversos cardiacos graves en dosis altas. Salió del mercado por el incremento de arritmias ventriculares. Su uso se restringió en 2014 y se han retirado las tabletas de 20 mg por riesgo de arritmias ventriculares.