CISNE: score de riesgo de complicaciones en paciente con neutropenia febril aparentemente estable al diagnóstico

Índice Introducción Resultados Conclusiones Hipótesis de partida, serie retrospectiva Unicentro: Br J Ca 2011 Validación prospectiva multicéntrica Score CISNE: JCO 2015 Validación externa y construcción de nomograma CISNE: Br J Ca 2016 Validación para cualquier infección y cáncer: CTO 2016 Web y app calculadora CISNE: http://www.iricom.es/prognostictools/Cisne/instructions.aspx Conclusiones  

Introducción Neutropenia febril: frecuente (5-50%) en pacientes con quimioterapia Complicación potencialmente grave: Infecciones graves: 25-30% Mortalidad elevada: 5-11% en ciertos grupos Posibilidad de sobretratamiento de episodios de bajo riesgo: Evento estresante para los pacientes Impacto en calidad de vida Coste para sistemas de salud Por tanto, se necesita: Desarrollar herramientas pronósticas precisas Optimización tratamiento   Freifeld. IDSA guidelines. Clin Infect Dis 2011 Clarke RT, et al. Br J Haematol. 2011;153(6) Teuffel et al. Ann Oncol 2011 Ahn. Curr Opin Oncol 2012

Introducción: modelo MASCC Característica Puntos  1. Carga de enfermedad: síntomas leves  5  2. No shock (TAS > 90 mm Hg)  3. No EPOC  4  4. Tumor sólido 5. No deshidratación  3  6. Carga de enfermedad: síntomas moderados  7. Pacientes ambulatorios  8. Edad <60  2 Escala genérica Validación: sí, tumores hematológicos Útil sólo para clasificar al paciente claramente inestable al inicio No tan útil en pacientes aparentemente estables, con riesgo potencial, aunque bajo, de complicaciones No mejor que Talcott en pacientes ambulatorios Variable de salida del modelo: complicaciones graves ≥ 21 bajo riesgo: S=80%, E=71%, VP+=94%, VP-= 39%. Más específica y precisa que Talcott Klastersky. J Clin Oncol 2000 Klastersky, J Clin Oncol 2006 Paesmans. ASCO 2003 Uys, Supp Care Cancer 2004

Introducción: modelo Talcott Grupo Característica Tasa complicaciones Mortalidad I Hospitalizado 34% 13% II Comorbilidad aguda 55% 12% III Neoplasia sin control 31% 18% IV Ninguna 2% 0% Escala genérica Clasificación sencilla Validación: sí Poco útil para la evaluación del paciente ambulatorio sin criterios de gravedad obvios Con frecuencia no conocimiento de la progresión (variable nec) Validación prospectiva: 5% complicaciones en el grupo IV Talcott J. Arch Intern Med 1988 Talcott J. J Clin Oncol 1992

Introducción: tto adaptado al riesgo Alternativa segura y factible- Evidencia 1A La mayoría de estudios no usaron escalas validadas sino criterios de exclusión empíricos de inestabilidad y gravedad: Shock, complicaciones o infecciones graves, intolerancia oral, profilaxis previa con antibióticos, leucemia aguda, etc Los criterios de exclusión empíricos fallan en algunos pacientes: Inmunosupresión Fuentes infrecuentes de riesgo Pacientes reclutados son un subconjunto de los elegibles El método óptimo para seleccionar pacientes para terapias individualizadas (criterios exclusión vs escala) aún no se conoce Teuffel et al. Ann Oncol 2011; 22(11): 2358-65 Vidal et al. Cochrane Database Syst Rev. 2004 18(4) :CD003992

Introducción: hipótesis de partida Modelo CISNE del paciente con neutropenia febril estable: variables predictoras de complicaciones obtenidas de una serie retrospectiva unicentro Los criterios de exclusión se pueden combinar con escalas pronósticas MASCC tiene sensibilidad baja en pacientes estables (36%) Validación prospectiva necesaria Carmona-Bayonas A, et al. British Journal Cancer 2011; 105(5)

Método: diseño, objetivo & variable Objetivos secundarios ESTUDIO FINITE Diseño Observacional, multicéntrico (25 Sº Oncología Médica) Prospectivo (2012-2014) Validación cruzada K-iteraciones Objetivo principal Desarrollo y validación de una escala pronóstica en pacientes con tumores sólidos y neutropenia febril aparentemente estable Objetivos secundarios Patrones clínicos y microbiológicos Validación de la escala CISNE Variable principal Complicaciones graves (disfunción orgánica aguda, shock, delirium, arritmia, abdomen agudo, angor, muerte)

Método: Criterios de inclusión & Recogida datos ESTUDIO FINITE Criterios de selección ≥18 años, ambulatorio Fiebre ≥38°C, neutropenia ≤ 500/mm3 (ó ≤1,000/mm3 con descenso esperado a ≤500/mm3). Tumor sólido tratado con QT intensidad leve-moderada Estabilidad clínica: 1) no disfunción orgánica aguda, 2) no shock séptico, 3) no foco grave (neumonía, celulitis > 5cm, tiflitis, enteritis grado 3-4, apendicitis, meningitis, pielonefritis...), y 4) ausencia de otras complicaciones Recogida de datos Datos clínicos, laboratorio, microbiológicos en un CRD electrónico: www.finite.es Monitorización telefónica o presencial Periodo de observáción Mínimo 7 días tras el diagnóstico o hasta la resolución del episodio

Resultados: 1400 pacientes reclutados en 25 centros

Publicación 1

Resultados: diagrama de flujo

Resultados: características basales Characteristics FINITE training subset n= 710, % FINITE validation subset n= 351, % p-value Age, years, ≥65 258 (36%) 125 (36%) ns Male gender 348 (49%) 145 (41%) 0.01 COPD 100 (14%) 45 (13%) Chronic cardiovascular disease 58 (8%) 22 (6%) ECOG PS ≥2 134 (19%) 62 (18%) Prophylactic G-CSF 195 (27%) 90 (26%) Previous antibiotics, <1 month 59 (17%) Objective of chemotherapy Adjuvant Neoadjuvant Palliative   219 (31%) 125 (18%) 343 (49%) 103 (29%) 61 (17%) 171 (49%) Malignant disease Breast cancer Lung cancer Esophagus-gastric cancer Colorectal cancer Sarcoma Germ-cell cancer 231 (32%) 163 (23%) 48 (6.8%) 38 (5%) 27 (4%) 21 (3%) 130 (37%) 57 (16%) 28 (8%) 18 (5%) 17 (5%) 4 (1%) Tumor stage II-III IV 217 (31%) 315 (44%) 99 (28%) 165 (47%)

Resultados: características basales Characteristics FINITE training subset n= 710, % FINITE validation subset n= 351, % p-value MASCC ≥21 (low risk) 291 (83%) 594 (84%) ns Talcott group IV (low risk) 610 (86%) 290 (82%) Foci of infection Enteritis Upper respiratory tract Urinary tract Bronchitis Mucositis No infectious focus   84 (12%) 118 (17%) 38 (5%) 80 (11%) 88 (12%) 231 (32%) 47 (13%) 24 (7%) 36 (10%) 37 (11%) 125 (35%) Patient management Outpatient Early discharge Inpatient 82 (12%) 147 (21%) 481 (68%) 39 (11%) 63 (18%) 249 (71%) Route of antibiotics Oral Intravenous Sequential 73 (10%) 528 (74%) 107 (15%) 37 (10%) 274 (78%) 38 (11%) Serious complications 96 (13%) 57 (16%) Death 14 (2%) 6 (2%) Bacteremia 75 (11%) 42 (12%)

Resultados: validación score CISNE Variables del score CISNE Risk Score ECOG PS ≥2 2 Hiperglucemia de estrés (HIS) EPOC 1 Enf cardiovascular crónica Mucositis NCI grado ≥2 Monocitos <200 mm3 Nuevo score CISNE Grupo Cuidados Continuos SEOM. Validado en Estudio FINITE Predictores de complicaciones en el análisis de regresión logística Patient characteristics Β-coefficient OR 95% CI p-value ECOG PS ≥2 1.93 6.9 4.4- 10.7 <0.0001 COPD 0.69 2.0 1.2- 3.3 0.007 Cardiovascular disease 0.97 2.6 1.4- 4.9 0.002 Mucositis NCI grade ≥2 1.05 2.8 1.8- 4-5 Monocytes <200 mm3 0.96 1.7- 4.0 SIH 1.57 4.8 3.1- 7.2

Resultados: score CISNE %, 95% confidence interval Comparación de complicaciones, mortalidad y bacteriemia según la categoría CISNE %, 95% confidence interval   FINITE training subset n= 710, % validation subset n=351, % p-value Risk-category distribution Class I, LOW RISK (0 points) Class II, MODERATE (1-2 points) Class III, HIGH (≥3 points) 24.8 (21.8- 28.1) 43.1 (39.5- 46.7) 32.1 (28.8- 35.6) 28.5 (24.0- 33.4) 40.7 (35.7- 45.9) 30.8 (26.1- 35.7) ns Complications by risk category Class I (0 points) Class II (1-2 points) Class III (≥3 points) 1.7 (0.5- 4.8) 5.2 (3.2- 8.3) 33.3 (27.9- 40.3) 1.0 (0.2-5.4) 9.7 (5.9- 15.7) 38.8 (30.2- 48.3) Mortality by risk category 0 (0- 2.1) 1.3 (0.5- 3.3) 4.3 (2.4- 7.8) 0 (0- 3.7) 1.4 (0.4- 4-9) 3.7 (1.4- 9.1) Bacteremia by risk category 6.2 (3.5- 10.8) 8.5 (5.9- 12.2) 16.7 (12.4- 22.1) 5.0 (2.1- 11.0) 10.5 (6.4- 16.5) 20.3 (13.8- 28.9)

Resultados: score CISNE Curvas ROC de los modelos CISNE, MASCC yTalcott en el subconjunto de validación (n=332). Las áreas bajo la curva ROC fueron: 0.627 (IC 95% 0.574 a 0.677) para Talcott 0.682 (IC 95% 0.631 a 0.731) para MASCC 0.837 (IC 95% 0.794 a 0.874) para CISNE p=0.0003 para la comparación entre CISNE y MASCC p=0.25 para la comparación entre MASCC y Talcott.

Publicación 2

Resultados: validación externa score CISNE Characteristics FINITE series n= 1133, % HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA registry n= 296, % P-value Age, years, ≥65 411 (36%) 105 (35%) ns Male gender 520 (45%) 127 (43%) COPD 151 (13%) 27 (9%) Chronic cardiovascular disease 86 (8%) 28 (9%) ECOG PS ≥2 198 (17%) 44 (15%) Mucositis NCI grade ≥2 207 (18%) 29 (10%) 0.0005 Monocytes <200/mm3 537 (47%) 126 (43%) Stress-induced hyperglycemia 351 (31%) 87 (29%) Prophylactic G-CSF 302 (27%) 38 (13%) <.0002 Previous antibiotics, <1 month 202 (18%) 16 (5%) Malignant disease Breast cancer Lung cancer Esophagus-gastric cancer Colorectal cancer Sarcoma Germ-cell cancer Other   391 (35%) 234 (21%) 80 (7%) 59 (5%) 50 (4%) 26 (2%) 293 (26%) 114 (39%) 61 (21%) 15 (5%) 17 (6%) 9 (3%) 64 (22%) 0.0003 Tumor stage IV 517 (46%) 140 (47%)

Resultados: validación externa score CISNE Characteristics FINITE series n= 1133, % HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA registry n= 296, % P-value Foci of infection Enteritis Respiratory tract Urinary tract Mucositis No infectious focus Other   143 (13%) 293 (26%) 67 (6%) 132 (12%) 384 (34%) 114 (10%) 27 (9%) 76 (26%) 32 (11%) 124 (42%) 10 (3%) ns 0.003 0.01 0.0003 Patient management Outpatient Early discharge Inpatient 122 (11%) 215 (19%) 796 (70%) 90 (30%) 21 (7%) 185 (63%) <.0002 Initial route of antibiotics, oral 111 (10%) 106 (36%) Neutrophils <100/mm3 500 (44%) 68 (23%)

Resultados: NOMOGRAMA CISNE

Resultados: NOMOGRAMA CISNE Distribución clases de riesgo y outcomes para la serie FINITE y la del H. Salamanca %, (95% confidence interval)     FINITE series n=1133, % USH registry n= 296, % Distribution of nomogram points 0-57 58-115 116-175 176-231 ≥ 232 49.6 (46.7- 52.6) 19.2 (17.0- 21.6) 17.3 (15.2- 19.6) 9.7 (8.1- 11.5) 4.1 (3.1- 5.3) 55.1 (49.3- 60.6) 18.5 (14.5. 23.4) 15.5 (11.8- 20.1) 8.1 (5.5- 11.7) 2.7 (1.3- 5.2) Complications by nomogram points 0-57 2.3 (1.3- 3.9) 9.6 (6.3- 14.2) 17 (13.1- 23.8) 47.2 (38.1- 56.5) 67.3 (52.9- 79.1) 4.2 (2.0- 8.5) 20 (11.5- 32.3) 37.8 (26.3- 53.5) 50 (31.4- 68.5) 100 (67- 100) Mortality by nomogram points 1 (0.03- 1.0) 2.2 (0.9- 5-2) 2.5 (1.1- 5.8) 4.5 (1.9- 10.2) 8.7 (3.4- 20.3) 0.6 (0.1- 3.3) 1.8 (0.3- 9.6) 2.2 (3.9- 11.5) 8.3 (2.3- 25.8) 5 (13.6- 69.4)

Resultados: NOMOGRAMA CISNE Calibration plot showing predicted probability versus actual (observed) frequencies of serious complications in clinically stable patients from the FINITE study (n=1133)*   *Bootstrap procedure with 2000 repetitions; mean absolute error=0.008; mean squared error=0.00021; 0.9 Quantile of absolute error=0.014. Calibration plot showing predicted probability versus actual (observed) proportions of serious complications in clinically stable patients from the USH registry (n=296)* *Bootstrap procedure with 2000 repetitions; mean absolute error=0.036; mean squared error=0.00291; 0.9 Quantile of absolute error=0.111.

Resultados: validación externa score CISNE Characteristics FINITE series n= 1133, % HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA registry n= 296, % P-value Age, years, ≥65 411 (36%) 105 (35%) ns Male gender 520 (45%) 127 (43%) COPD 151 (13%) 27 (9%) Chronic cardiovascular disease 86 (8%) 28 (9%) ECOG PS ≥2 198 (17%) 44 (15%) Mucositis NCI grade ≥2 207 (18%) 29 (10%) 0.0005 Monocytes <200/mm3 537 (47%) 126 (43%) Stress-induced hyperglycemia 351 (31%) 87 (29%) Prophylactic G-CSF 302 (27%) 38 (13%) <.0002 Previous antibiotics, <1 month 202 (18%) 16 (5%) Malignant disease Breast cancer Lung cancer Esophagus-gastric cancer Colorectal cancer Sarcoma Germ-cell cancer Other   391 (35%) 234 (21%) 80 (7%) 59 (5%) 50 (4%) 26 (2%) 293 (26%) 114 (39%) 61 (21%) 15 (5%) 17 (6%) 9 (3%) 64 (22%) 0.0003 Tumor stage IV 517 (46%) 140 (47%)

Publicación 3

Resultados: validación score CISNE, cualquier tumor e infección Infection N (%) Complications Mortality Bacteremia No infectious focus 477 (34.5%) 49 (10.3%) 10 (2.1%) 40 (8.4%) Urinary 79 (5.7%) 10 (12.7%) 1 (1.3%) 6 (7.5%) Odontogenic 25 (1.8%) 1 (4%) Mucositis 163 (11.8%) 20 (12.3%) 1 13 (8%) Upper respiratory 206 (14.9%) 12 (5.8%)** 2 (1%) 4 (1.9%) Acute bronchitis 148 (10.7%) 36 (24.3%)* 6 (4.1%)* 15 (10.1%)** Cellulitis 35 (2.5%) 7 (20%) 5 (14.3%) Enteritis 176 (12.7%) 27 (15.3%) 1 (0.6%) 15 (8.5%) Catheter-related 12 (0.9%) 2 (16.7%) 1 (8.3%) 7 (58.3%)* Perianal 14 (1%) 1 (7.1%) Others 45 (3.3%) 6 (12.5%) 7 (15.2%) Total 1383 171 (12%) 22 (1.6%) 113 (8.2%)

Resultados: validación score CISNE, cualquier tumor e infección Complications Mortality Bacteremia Breast 494 (35.7%) 29 (5.9%)** 3 (0.6%)** 20 (4%)** Lung 278 (20.1%) 51 (18.3%)* 6 (2.2%) 18 (6.5%) Colorectal 75 (5.4%) 17 (22.7%)* 4 (5.3%)* Esophagogastric 94 (6.8%) 13 (13.8%) 2 (2.1%) 10 (10.6%) Head and neck 56 (4%) 9 (16.1%) 1 (1.8%) 8 (14.3%) Ovarian 45 (3.3%) 5 (11.1%) 4 (8.9%) Lymphoma 22 (1.6%) 4 (18.2%) 1 (4.5%) 3 (13.6%) Sarcoma 86 (6.2%) 8 (9.3%) 1 (1.2%) 6 (7%) Prostate 19 (1.4%) 3 (15.8%) 1 (5.3%) Others 11 (12.8%) 2 (2.3%) 9 (10.5%) Biliopancreatic 23 (1.7%) 5 (21.7%) 5 (22.7%)* Germinal 29 (2.1%) 3 (10.3%) 5 (17.2%) Gynecological cancer 4 (13.8%) 1 (3.4%) CNS 13 (0.9%) 3 (23.1%) 1 (7.7%) 2 (15.4%) Urologic 34 (2.5%) 6 (17.6%) 2 (5.9%) All 1383 (100%) 171 (12%) 113 (8.2%)

Resultados: validación score CISNE, Forest plot por infección y tumor

Culminación proyecto: Web/app CISNE libre http://www.iricom.es/prognostictools/cisne/inicio.aspx

Culminación proyecto: Web/app CISNE libre

Culminación proyecto: Web/app CISNE libre

Culminación proyecto: Web/app CISNE libre EJEMPLO: alto riesgo de complicaciones, 56.94% (>13%), evitar alta precoz

Culminación proyecto: Web/app CISNE libre

Conclusiones La calculadora CISNE es una herramienta útil para predecir el riesgo de complicaciones en pacientes oncológicos con neutropenia febril aparentemente estable al diagnóstico evitando el ALTA precoz de aquellos clasificados como de alto riesgo (≥ 13%). Las variables CISNE son accesibles por lo que no dificultan ni enlentecen el abordaje y toma de decisiones. La investigación independiente y sin financiación es factibles con un equipo de investigadores motivados y comprometidos como el del studio FINITE.