Dr. Fernando Arias M. Facultad de Medicina Universidad del Azuay ANALGÉSICOS OPIOIDES Dr. Fernando Arias M. Facultad de Medicina Universidad del Azuay

DOLOR Es una experiencia desagradable sensorial y emocional producida por un daño potencial o real de los tejidos

El dolor agudo mal tratado genera hostilidad, insatisfacción y altera la calidad de vida personal y familiar.

Lo que a un adulto le duele, con seguridad le duele a un niño.

Escalas de Medición del Dolor 10 10 No dolor Moderado Intenso Leve Severo Escala Verbal Análoga Escala de Expresión INCAN (RPS)

Control Oportuno del Dolor Acto Quirúrgico Dolor Inflamación

DEFINICIONES Nocicepción: estímulo nocivo excesivo que provoca una sensación intensa y desagradable. Hiperalgesia: aumento de la cantidad de dolor asociada a un estímulo nocivo leve: Dolor crónico, dura + tiempo que la lesión causante. Alodinia: dolor causado por estímulo no nocivo. Dolor espontáneo: sin estímulo desencadenante alguno.

NOCICEPCIÓN Mecanismo por el cual los estímulos periféricos nocivos se transmiten al SNC. Los nociceptores son en su mayoría fibras C amielínicas con terminaciones que responden a estímulos térmicos, mecánicos y químicos. Fibras nociceptivas terminan en capas superficiales del asta posterior, donde forman sinapsis con neuronas transmisoras que se proyectan al tálamo.

Mecanismos moduladores de la nocicepción NGF: Neuronal growth factor. PRGC: péptido relacionado con el gen de la calcitonina

ANALGÉSICO OPIOIDE Son todos los derivados alcaloides naturales y semisintéticos del opio, así como otros que tienen acciones parecidas al opio. La morfina es el agonista prototipo. La fuente del opio es la amapola del opio: Papaver somniferum, que está compuesto por 20 alcaloides, y entre ellos, 10% de morfina, 0.5 % de codeína.

Flor y fruto de la amapola: el opio

El opio: Papaver somniferum

Sitios putativos de acción de los analgésicos opioides Sitios putativos de acción de los analgésicos opioides. A la izquierda, se muestran los sitios de acción de la vía de transmisión del dolor desde la periferia hacia los centros superiores. (A) La acción directa de los opioides en los tejidos periféricos inflamados o dañados. (B) La inhibición también se produce en la médula espinal. (C) Los posibles sitios de acción en el tálamo. Las diferentes regiones talámicas proyectan a la corteza somatosensorial (SS) o límbica (L). Los núcleos parabraquiales (médula / pons) proyectan a la amígdala. A la derecha, las acciones de los opioides en neuronas de modulación del dolor en el mesencéfalo (D), bulbo raquídeo ventral rostral (E), y el locus ceruleous indirectamente controlan las vías de transmisión del dolor incrementando la inhibición descendente al asta dorsal.

FARMACOCINÉTICA Absorción parenteral, nasal, transdérmica y oral. La dosis oral debe ser mayor por el efecto de 1er paso. Distribución muy rápida a todos los tejidos: cerebro, pulmón, hígado, riñones y bazo. Metabolismo: 90% de la morfina se conjuga al metabolito activo M3G neuro-excitador y 10% al M6G que es 4-6 veces más analgésico que el compuesto original. M3G: glucorónido 3 de morfina

FARMACOCINÉTICA Los metabolitos activos no cruza la barrera hematoencefálica, pero su acumulación causa convulsiones (M3G) o aumenta la acción analgésica (M6G). Metabolismo es hepático y la excreción es renal. En los neonatos los opioides alcanzan altas concentraciones en el cerebro. La heroína (diacetilmorfina) y la codeína atraviesan con facilidad la barrera hematoencefálica. M3G: glucorónido 3 de morfina

Eficacia, adicción y duración de acción

MECANISMO DE ACCIÓN Los opioides causan analgesia al unirse a receptores específicos ubicados en regiones del cerebro y médula espinal, implicados en la transmisión y modulación del dolor. Hay tres tipos de receptores, unidos a proteína G:  (mu) morfina: 1 y 2.  (delta): 1, 2.  (kappa): 1, 2, 3.

Mecanismo de acción Apertura Cierre Apertura Potencial mecanismo de los receptores de los fármacos analgésicos. La neurona aferente primaria (cuerpo de la célula no se muestra) se origina en la periferia y lleva las señales de dolor al asta dorsal de la médula espinal, donde se realizan las sinapsis vía los transmisores de glutamato y neuropéptidos con la neurona secundaria. Los estímulos de dolor pueden atenuarse en la periferia (en condiciones inflamatorias) por los opioides que actúan en los receptores opioides μ-(MOR) o bloqueo en el axón aferente por los anestésicos locales (no mostrado). Los potenciales de acción que alcanzan el asta dorsal pueden ser atenuados en la terminación presináptica por opioides y por los bloqueadores de calcio (ziconotida), agonistas de alfa 2, y posiblemente, por medicamentos que aumentan las concentraciones sinápticas de noradrenalina mediante el bloqueo de la recaptación (tapentadol). Los opioides también inhiben la neurona postsináptica, al igual que ciertos antagonistas del neuropéptido que actúan en la taquiquinina (NK1) y otros receptores de neuropéptidos Apertura

Acciones espinales de receptores opioides IPSP: inhibitory postsynaptic potential. Pre-sinapsis: Cerrando canales de Ca2+ dependiente de voltaje. Pos-sinapsis: Hiperpolarizando al abrir los canales de K+.

Acción de agonistas y antagonistas en receptores opioides

Subtipos de receptores opioides, afinidad y algunas funciones Subtipo de receptor Funciones Afinidad por POE  (mu) Sedación, analgesia espinal, supraespinal, ↓ respiración, tránsito GI lento, modulación de liberación y neurotransmisión hormonal End > enc > din  (delta) Analgesia espinal y supraespinal. Modulación de liberación, efectos psicomiméticos y neurotransmisión hormonal. Enc >> end y din  (kappa) Tránsito GI lento, analgesia espinal y supraespinal. Din >> end y enc POE: péptidos opioides endógenos

Fármaco    Morfina +++ + Hidromorfona Metadona Fentanilo Sufentanilo Meperidina Remifentanilo Codeína ± Hidrocodona Oxicodona Propoxifeno + (muy débil) Pentazocina Nalbufina – ++ Buprenorfina Naloxona/Naltrexona Agonista: fuerte +++, moderado ++, débil:+. Agonista parcial ±, antagonista –. Rojo es opioide potente, azul es moderado y verde es dêbil

Resumen

CANALES IÓNICOS Y MANEJO DEL DOLOR El dolor agudo puede ser controlado con analgésicos opioides. El dolor crónico no es controlado del todo porque los receptores presinápticos en las terminaciones nerviosas periféricas aumentan la excitabilidad (sensibilización periférica) lo que aumenta la excitabilidad en las astas posteriores (sensibilización central).

EFECTOS EN EL SNC Se produce a través de los receptores  y con producción de un alto grado de tolerancia. Analgesia (componente emotivo y sensitivo). Euforia y con menor frecuencia disforia. Sedación, más acentuado en ancianos. Depresión respiratoria central la cual es dosis dependiente e influida por el grado de aferencias sensitivas. Hay respuesta deficiente al CO2.

EFECTOS EN EL SNC Supresión de la tos: codeína. Miosis mediada por vía parasimpática. Rigidez del tronco por aumento del tono muscular a nivel supramedular → disminución de la expansibilidad pulmonar. Se requiere bloqueadores neuromusculares en anestesia. Náusea y vómito: acción vestibular y excitabilidad de los quimiorreceptores en el tallo cerebral.

EFECTOS PERIFÉRICOS Bradicardia, hipotensión solo si hay ICC o disminución de la perfusión debido a vasodilatación. ↑ presión intracraneal si hay ↑ PCO2. Constipación por acción en SNE. Contracción del músculo liso biliar y esfínter de Oddi (menos la meperidina) → cólicos, reflujo biliar y pancreático y ↑ de concentraciones de amilasa y lipasa. Prolongación de la labor de parto. La meperidina no contrae el músculo liso biliar ni al esfínter de Oddi.

EFECTOS PERIFÉRICOS Depresión de la función renal por ↓ de la velocidad de filtración glomerular y ↑ de la reabsorción tubular de Na+. ↑ del tono vesical y ureteral → retención urinaria y agravamiento de un cólico renal. ↑ liberación de ADH, prolactina y somatotropina. ↓ liberación de LH.

EFECTOS PERIFÉRICOS Rubor y calentamiento de la piel con diaforesis y prurito, causado por efectos centrales y por liberación de histamina. Modulación del funcionamiento del sistema inmunológico: Proliferación de linfocitos. Producción de anticuerpos y quimiotaxis. Inhibición de NK y respuesta a mitógenos.

EFECTOS DE LOS AGONISTAS – ANTAGONISTAS MIXTOS Pentazocina, nalbufina y buprenorfina. Sedación y analgesia en dosis terapéuticas. En dosis altas: Diaforesis. Lipotimias y náuseas. Menor depresión respiratoria. Estado psicomimético con alucinaciones, pesadillas y ansiedad.

Grados de tolerancia Alto Moderado Mínimo/ninguno Analgesia Bradicardia Miosis Euforia, disforia Constipación Confusión mental Convulsiones Sedación Depresión respiratoria Antidiuresis Náusea y vómito Supresión de la tos

CONSIDERACIONES DEL USO DE OPIOIDES Escala análoga del dolor. ¿Es necesaria la analgesia? ¿Podrían los analgésicos opioides alterar los síntomas y signos de la enfermedad de base? ¿Habrá empeoramiento de la enfermedad de base? ¿Pueden los efectos adversos causar peligro? ¿Cuáles podrían ser las interacciones farmacológicas? ¿Podría aparecer tolerancia y dependencia física?

EFECTOS TÓXICOS Inquietud, temblor, hiperactividad. Depresión respiratoria. Náuseas y vómitos. Aumento de presión intracraneal. Hipotensión postural acentuada en hipovolemia. Estreñimiento y retención urinaria. Prurito nasal, urticaria (↑ en el uso IV).

EFECTOS ADVERSOS

Interacciones farmacológicas Grupo de fármacos Interacciones con opioides Hipnóticos sedantes, etanol Aumento de la depresión del SNC, sobretodo la respiratoria Antidepresivos tricíclicos (ATC), antipsicóticos Aumento de la sedación, efectos variables sobre la depresión respiratoria, aumento de efectos cardiovasculares (acciones antimuscarínicas y bloqueadores ) Inhibidores de la MAO Coma hiperpiréxico e hipertensión

USOS CLÍNICOS EN ANALGESIA Dolor constante e intenso: trauma, cáncer, etc. El dolor de cáncer y enfermedades terminales. Administración a intervalos fijos (no PRN), sobretodo con los opioides de liberación prolongada. Las anfetaminas potencian la analgesia opioide. Meperidina causa menor depresión respiratoria del neonato y puede usarse en el parto. El dolor biliar o renal puede empeorar: mayor espasmo.

OTROS USOS CLÍNICOS Edema agudo de pulmón: morfina IV: Reducción de la percepción de la disnea: ↓ ansiedad. Reducción de precarga y poscarga. Supresión de la tos con dosis bajas. Diarrea: difenoxilato. Desintoxicación de heroína: metadona por VO.

USOS CLÍNICOS EN ANESTESIA Pre-medicación anestésica. En el transoperatorio: fentanil en dosis altas, sobretodo en cirugías CV y otras de alto riesgo. Analgesia regional en espacio subaracnoideo o epidural por catéter: anestésico local + fentanil, o morfina. Implantación por cirugía de una bomba de infusión programable en dolor crónico severo.

VÍAS ALTERNATIVAS DE ADMINISTRACIÓN Supositorios rectales de morfina e hidromorfina. Parches transdérmicos de fentanilo y buprenorfina. Vía intranasal: butorfanol. Vía oral transmucosa: fentanilo. Analgesia controlada por el paciente, sobretodo en el dolor postoperatorio, con una bomba de infusión que inyecta pulsos del opioide por vía IV.

TOLERANCIA Y DEPENDENCIA FISICA Uso frecuente produce tolerancia y posteriormente dependencia física (fisiológica) y síndrome de abstinencia. La activación persistente de receptores  causa inducción y mantenimiento de la tolerancia. El receptor  mantiene la tolerancia en forma independiente. Desacoplamiento o disfunción entre el receptor  y proteína G. Los antagonistas del receptor NMDA (ketamina) bloquean el desarrollo de tolerancia.

TOLERANCIA Y DEPENDENCIA La tolerancia se desarrolla con gran rapidez y se acompaña de un síndrome de abstinencia o de privación. La dependencia se elimina con los agonistas de receptores , mientras que los antagonistas de éstos, desencadenan el síndrome de abstinencia. El síndrome de abstinencia es más severo si el analgésico opioide es un agonista fuerte.

TOLERANCIA Y DEPENDENCIA La dependencia física asociada al síndrome de privación dura algunos días. La dependencia psicológica asociada al “ansia” dura meses a años y se presenta solo en adictos. Los agonistas débiles del receptor , de acción prolongada (metadona) tratan la abstinencia. La codeína, pentazocina y buprenorfina producen menos dependencia.

TOLERANCIA Se presenta 2 a 3 semanas luego del uso crónico. Más frecuente en dosis altas e intervalos cortos. La tolerancia a los efectos respiratorios y sedantes luego de suspender el fármaco ceden en pocos días y los eméticos en varios meses. Hay tolerancia cruzada parcial entre opioides similares, se realiza una “rotación del opioide” o por el bloqueo de la tolerancia se usa antagonistas del receptor NMDA.

TOLERANCIA: rotación opioide Si la rotación se realiza debido a efectos adversos, se administra el 50 a 75% de la dosis diaria equivalente del nuevo analgésico opioide. Si la rotación se realiza debido a efecto analgésico insuficiente, se administra la dosis diaria equivalente del nuevo analgésico opioide.

DEPENDENCIA FÍSICA Es más intensa en analgésicos opioides del tipo . El síndrome de privación se caracteriza por rinorrea, lagrimeo, escalofríos, movimientos involuntarios, pilo erección, vómito, diarrea, midriasis, hostilidad, hiperventilación, hipertermia. Con la morfina y heroína se inicia 6 a 10 horas después de última dosis, alcanza su máxima intensidad en 36 a 48 horas y cede en 5 días.

DEPENDENCIA FÍSICA Etapa I: hasta 8 horas. Etapa II: 8 – 24 horas. Ansiedad y compulsión por el fármaco. Etapa II: 8 – 24 horas. Ansiedad, insomnio, trastornos GI, rinorrea, midriasis, diaforesis. Etapa III: hasta 3 días. Taquicardia, nausea, vomito y diarrea, hipertensión, fiebre, escalofrío, temblor, convulsiones, espasmos musculares.

DEPENDENCIA FÍSICA Con meperidina la abstinencia desaparece en 24 horas. La metadona requiere varias días para alcanzar el máximo pico, dura 2 semanas y desaparece poco a poco, por eso se la usa en la desintoxicación por heroína. Luego de desaparecer el síndrome de supresión, lo hace la tolerancia, pero el ansia persiste. El uso de antagonistas como la naloxona puede precipitar un síndrome de abstinencia.

DEPENDENCIA PSICOLÓGICA El “ansia” dura de varios meses a varios años. La euforia, indiferencia y la sedación son las causas que llevan a la compulsión en los adictos. Se producen efectos abdominales semejantes a orgasmos intensos que contribuyen a la adicción. No debe negarse el uso de un analgésico opioide a un paciente que lo necesite para aliviar su dolor, a pesar de sus efectos potencialmente adictivos.

SOBREDOSIS La miosis (pupilas puntiformes) en un adicto establece el diagnóstico, pero el diagnóstico es incierto si el paciente llega en coma y se desconocen sus antecedentes. Aplicar naloxona 4 mg IM, IM o SC y se puede repetir al cabo de 4 minutos. En neonatos se da 5 a 10 g/Kg, y luego una segunda dosis hasta alcanzar 25 g/Kg si no hay respuesta. La administración de naloxona es parte del SVB. Naloxona escasea en el Ecuador. SVB = Soporte Vital Básico

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES Uso de agonistas puros con agonistas parciales. Uso en pacientes con lesiones encefálicas. Uso durante el embarazo y lactancia. La abstinencia en el neonato se trata con paregórico 0,12 a 0,24 mL/Kg o metadona a 0,1 a 0,5 mg/Kg. Problemas pulmonares, renales y hepáticos. Insuficiencia suprarrenal e hipotiroidismo porque suelen darse respuestas exageradas y prolongadas de los opioides.

AGONISTAS POTENTES Morfina y heroína. Morfina: en adultos 5 a 10 mg hasta 6 veces/d. En niños 100 a 200 µg hasta 4 veces/d., IM o VSC Meperidina y fentanil son opioides sintéticos. La acumulación de normeperidina causa convulsiones. El sufentanilo, alfentanilo y remifentanilo se usan en anestesia ambulatoria por su vida media corta. Levorfanol que es un opioide sintético.

EL AGONISTA POTENTE METADONA Analgésico potente por su acción en el receptor  y como antagonista del receptor NMDA. Uso en desintoxicación aguda y como tratamiento de sostén por VO (tolerancia cruzada con heroína): 20 a 30 mg/d QD o 40 mg/d BID por 2 a 3 días, luego se reduce 20% de dosis por día. Acetato de levometadil se lo usa en clínicas de desintoxicación QD cada 2 a 3 días.

AGONISTAS PARCIALES Codeína, oxicodona y dihidrocodeína, habitualmente vienen combinados con AINES. Oxicodona (Oxycontin) VO: 5 a 10 mg c/12h sin uso previo de opioides, y 10 a 30 mg c/12h en uso previo de opioides. Propoxifeno que tiene limitadas acciones analgésicas pero con riesgo de toxicidad y muertes. Difenoxilato (con atropina) y loperamida: tratamiento de la diarrea del viajero.

OPIOIDES MIXTOS Pentazocina: agonista  y antagonista débil . Dezocina: > afinidad por  y < por . Nalbufina: agonista potente de receptores  y antagonista de receptores . Buprenorfina: agonista parcial de receptores  y antagonista de los : desintoxicación.

DOSIS DE BUPRENORFINA Vía sublingual (Temgesic): 0,6 mg TID o QID. Vía parenteral (Temgesic): 0,3 a 0,6 mg IM o IV (en infusión lenta en 2 a 3 minutos) TID o QID. Vía transdérmica (Transtec): respuesta es individual y el parche se cambia cada 3 a 4 días.

TRAMADOL Analgésico sintético agonista débil  e inhibidor de recaptura de 5-HT y NA en SNC. Utilidad en dolor neuropático. Toxicidad: dependencia y síntomas de supresión. Dosis habitual: 150 a 400 mg/d VO, IM o IV lento TID o QID; tabletas de liberación prolongada: QD o BID. Dolor posoperatorio: 100 mg IV lento, luego 50 mg c/10-20 min hasta 250 mg, luego como dosis habitual.

ANTITUSÍGENOS Dextrometorfano: Codeína: No tiene propiedades adictivas ni analgésicas, causa menos constipación que la codeína. Dosis: 15 a 30 mg QUID. Venta sin receta. Codeína: Dosis: 15 mg QD.

COMBINACIONES Combinación Nombre comercial Observaciones Codeína + paracetamol 30 / 500 mg Winadeine Pueden inducir uso crónico y abuso Tramadol + paracetamol 37,5 / 325 mg Dolantag, Metagesic, Analgan Tram, Zaldiar No se justifica porque el tramadol es difícil de dosificar y tienen vidas medias diferentes Codeína + diclofenaco 50 / 50 mg Lertus Forte Se prefiere las presentaciones con un solo principio activo. Suelen causar constipación y sedación sobretodo en ancianos.

ANTAGONISTAS OPIOIDES Naloxona, naltrexona y nalmefeno tienen alta afinidad por los receptores, sobretodo . Naloxona vía IV y tiene acción breve (1 a 2 horas). Naltrexona VO, vida media 10 horas, dosis 100 mg. Nalmefeno IV, vida media 8 a 10 horas. El antagonismo por vía IV se produce en 1 a 3 minutos y puede precipitar un síndrome de abstinencia.

Antagonistas opioides

USOS CLÍNICOS Tratamiento de la sobredosis aguda de opioides: Naloxona en dosis de 0,4 mg IM, IV o SC y se puede repetir en 4 minutos. Como control de adicción a heroína: naltrexona 100 mg VO cada tercer día. Naltrexona: Causa ↓ de la “elevación” subjetiva del etanol por mecanismos de acción desconocidos y se usa a 50 mg VO QD junto con terapia psicológica.

Dolor Neuropático

Dolor Neuropático: amitriptilina Aumenta la disponibilidad de la norepinefrina y serotonina en sinapsis de sistema inhibitorio del dolor. Bloqueo de receptores α adrenérgicos, nicotínicos, muscarínicos, NMDA, e histamínicos. Potente bloqueador de los canales de sodio, voltaje-dependientes. Presentación: Tabletas 10 y 25 mg HS. Dosis: 10 mg VO HS hasta 75 mg/d.

Amitriptilina (Anapsique) Usos: neuropatía diabética, postherpética, fibromialgia. Efectos adversos: Anticolinérgicos: alteración de la esfera cognitiva, constipación, retención urinaria, sequedad de la boca, efectos cardiovasculares, hipotensión ortostática. Antihistamínicos: mareo, incremento del apetito. Incremento de la serotonina: náusea, anorexia y disfunción sexual. La dosis es 10 mg en las noches.

Carbamazepina Bloquea canales de Na+ en el sitio de descarga ectópica del nervio dañado o disfuncional. Se usa en neuralgia del V par y neuropatía diabética. Produce sedación, mareo, incremento de las enzimas hepáticas, discrasia sanguínea e hiponatremia. Presentación: comprimidos de 200 mg, de liberación prolongada: 200 y 400 mg y suspensión de 100 mg. Dosis: 100 a 200 mg/d BID y aumentar hasta lograr alivio. Dosis de mantenimiento: 600 a 1600 mg/d TID.

Gabapentina y pregabalina Se unen a la subunidad α2 de los canales de calcio voltaje-dependientes del cerebro y médula espinal. Son inhibidores presinápticos de la liberación de neurotransmisores excitatorios y análogos del GABA. Se excretan por el riñón, no tienen interacciones farmacológicas con otros fármacos y son bien toleradas. Usos: neuropatía diabética y neuralgia postherpética. Producen: somnolencia, mareo, edema periférico.

Gabapentina y Pregabalina La gabapentina es efectiva en dolor por injuria de la médula espinal, dolor de miembro fantasma y dolor neuropático de origen oncológico. La dosis es 300 mg/d y se aumenta hasta 1,8 a 3,6 gr/d en 3 tomas. Pregabalina: fibromialgia (150 mg/d c/8 a c/12h), neuralgia posherpética (150 a 300 mg/d c/8 a c/12h) y neuropatía diabética (50 mg c/8h hasta 300 mg/d).

Analgésicos Tópicos Parche de Lidocaína al 5%: Acción sobre los nociceptores hiperactivos aferentes a nivel local con absorción sistémica muy baja. Efecto analgésico local en neuritis postherpética. Hay que remover el parche dura 12 horas y se remueve. Se puede aplicar hasta 3 parches al mismo tiempo.

Analgésicos Tópicos Capsaicina en crema al 0,075%: Se obtiene del ácido cápsico del ají y se ha usado como gas lacrimógeno. Produce liberación de la sustancia P hasta que se agota en sus lugares de almacenamiento alterando la transmisión del dolor. Alivia dolor neuropático en un 50% (TID o QID) y es menos eficaz en el dolor musculo-esquelético.